早产儿视网膜病变药物治疗新进展

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1、早产JL视网膜病变药物治疗新进展李鹏;任兵 【摘要】早产儿视网膜病变(ROP)是指早产儿和低体质量儿发生的视网膜血管异 常增殖性疾病.目前ROP的主要治疗方法是激光治疗，虽然可以取得良好的治疗效 果但激光治疗可破坏视网膜组织,导致视野缺损.且手术治疗要求条件高，虽是ROP 后期治疗的主要方法，但不易于普及，致ROP不能得到及时治疗.因此，寻找一种安全、 有效、易于操作的治疗方法迫在眉睫.而针对ROP发病机制的药物具有很好的疗效, 且部分药物已进入临床治疗阶段.Retinopathy of prematurity(ROP) refers to abnormal proliferative ret

2、inal blood vessels in preterm children and low birth weight children.Currently,the main treatment of ROP is laser treatment,although it can achieve good therapeutic effect,it can also destroy retinal tissue,resulting in visual field defect.Surgical treatment requires demanding conditions,although is

3、 the main method of later treatment of ROP,it is not easy to popularize,that ROP cannot be treated in time.Looking for a safe and effective treatment method easy to operate,is imminent.The drugs for the pathogenesis of ROP has a very good effect,and some drugs have entered the stage of clinical trea

4、tment.【期刊名称】医学综述 【年(卷)，期】2017(023)007 【总页数】5页(P1355-1358,1363) 【关键词】早产儿视网膜病变;药物治疗;血管内皮生长因子【作者】李鹏;任兵 【作者单位】石河子大学医学院，新疆石河子832002；解放军第四七四医院全军眼 科中心，乌鲁木齐830013;解放军第四七四医院全军眼科中心，乌鲁木齐830013【正文语种】中文【中图分类】R779.7早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)的发病率呈上升趋势，特 别是随着医疗水平和围生医学的不断进步，早产儿存活率，特别是低体质量儿、极 低体质量儿甚至是超低

5、出生体质量儿的存活率明显增加，ROP已成为世界儿童致 盲的主要原因，在发展中国家尤为明显1-2。激光光凝术是临床ROP最主要的治 疗方法3，相比冷冻治疗具有其优越性，但会造成患儿视野缺损、视力下降等并 发症4。而手术治疗条件要求高，仅局限于发达城市，不宜推广5。但ROP的 治疗窗短至2孕周，该病治疗的关键在于早期发现和及时治疗6。亟待一种简单、 安全、有效、微创及易于推广的治疗方法，使ROP患儿得到及时治疗。药物治疗 安全有效、操作简单且易于推广，为ROP患者带来了期望。现就ROP药物治疗 的新进展进行综述。内皮抑素(endostatin，ES)不仅能够与血管内皮生长因子(vascular e

6、ndothelial growth factor，VEGF)竞争信号转导通路中的受体，抑制VEGF的作用，进而抑 制新生血管的生成，还可促使内皮细胞的凋亡，阻碍内皮细胞的迁移，是一种较为 理想的新生血管抑制药物7-9。在激光诱导的脉络膜新生血管动物实验模型中， 玻璃体腔注射重组人ES可抑制模型中脉络膜新生血管的生长，其免疫组织化学结 果显示VEGF的表达降低及色素上皮衍生因子的表达增高，且VEGF/色素上皮衍 生因子的比值低于模型组10-11。李彩云等12在高氧诱导视网膜病变模型中，通过腹腔注射重组人血管ES，结果发现，重组人血管ES治疗后突破内界膜血管 内皮细胞核数目减少，视网膜新生血管的生

7、长及VEGF的表达均降低，表明重组 人血管ES可通过抑制VEGF的表达，抑制视网膜新生血管增生，但其是否可运用 于人眼的治疗，还需要大量的实验研究进一步验证。有研究认为，玻璃体腔注射 M-ES和聚乙二醇丙醛-M-ES能够抑制氧诱导视网膜病变模型和脉络新生血管模 型中视网膜新生血管的生长，这为眼部新生血管疾病带来了新的希望13。有研究 发现，Tat PDT(the trans-acting activator of transcription protein transduction domain)-ES可作为一种新型的眼部药物，具有良好的眼球穿透作 用和抗新生血管作用14，是一种潜在的治疗眼底

8、新生血管的药物。ES在抗眼部 新生血管的作用得到了初步的肯定，但其具体的临床治疗还需大量的实验进一步证 实。ROP以视网膜缺血、新生血管形成病变为主。目前研究认为，VEGF是刺激新生 血管生长的最强细胞因子，VEGF在ROP的发病机制中发挥重要作用15-16。通 过观察新生血管中VEGF的表达可发现抑制VEGF进而抑制视网膜新生血管生长 的机制，利用这一机制，可研制出抗VEGF的药物。目前玻璃体内注射抗VEGF 药物成为治疗ROP的热点。贝伐单抗是一种单克隆VEGF抗体，可结合并阻断 VEGF信号转导通路中的结合因子，并可通过抑制VEGF的表达，抑制新生血管的 生长17。因其独特的抗新生血管作

9、用，在眼科领域应用广泛。Mintz-Hittner等 18首次用贝伐单抗治疗ROP，结果发现，贝伐单抗可抑制视网膜新生血管的生 长，使视网膜病变消退，与激光治疗相比，具有对无新生血管视网膜区域无破坏、 针对性强及特异性好的优点，可避免激光治疗带来的视野缺损、视力下降等并发症 的发生。目前，贝伐单抗已被证实是治疗ROP的一种有效的方法，且治疗后随访 发现，贝伐单抗对ROPI区病变有较好的疗效，但对H区病变疗效不显著19-21。 Menke等22观察用雷珠单抗玻璃体腔注射治疗4个早产儿中的6只ROP患眼， 且病变为H区、3期以及之前未进行任何治疗，随访6个月发现，患儿视网膜病变 消退，视网膜血管发

10、育正常，且无其他药物相关并发症发生，表明雷珠单抗治疗 ROP是有效的，可以填补贝伐单抗治疗范围的空缺，但该研究数据较少，其安全 性、有效性还需大量的随访样本数据来证实。李松峰等23通过回顾分析发现，玻 璃体腔注射雷珠单抗治疗17例（31 眼）ROP患儿，其中3眼进行2次眼内注射药 物治疗，其治疗有效，视网膜病变消退，视网膜血管向周边正常发育，随访期间也 未见复发，且该治疗对于全身病情严重、不能耐受全身麻醉的患儿具有优势。治疗 方法的联合应用是一种发展趋势，既可取得良好的效果，又可避免一些并发症的发 生。目前研究发现，激光光凝联合抗VEGF药物（如贝伐单抗或雷珠单抗）治疗ROP 在临床上取得了良

11、好的效果，且两者可以相互补充、及时治疗，不仅安全有效，且 术后未见药物不良反应、眼内炎及白内障等并发症发生24-25。目前抗VEGF药 物在临床上广泛应用于糖尿病视网膜病变、脉络膜新生血管及ROP等眼部新生血 管疾病的治疗，具有良好的安全性和耐受性，但时有并发症的发生，还需要长期的 研究进行避免；同时抗VEGF药物多属于单克隆抗体，疗效单一，且药物价格昂 贵、作用有效期短，并且需要反复注射，给患者带来了很大的经济压力。生长抑素大部分来自视网膜组织，主要来自视网膜色素上皮层，是一种天然的神经 保护和抗血管因子。奥曲肽是一种体外合成的生长抑素类药物，郭乾乾等26 研究 发现，在高氧诱导视网膜病变鼠

12、模型中，玻璃体腔注射生长抑素类药物奥曲肽，模 型中视网膜新生血管的生长受到抑制，同时还能抑制视网膜组织中VEGF和胰岛 素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）的表达，说明奥曲肽可同 时降低VEGF和IGF-1两种因子的表达，其机制可能通过下调VEGF和IGF-1的 表达水平达到抑制视网膜新生血管生长的作用。研究发现，给糖尿视网膜病变模型 玻璃体腔注射生长抑素，能够抑制模型中视网膜新生血管的生长，模型中视网膜病 变消退，视网膜发育趋于正常27。生长抑素为眼部新生血管的患者提供了新的靶 向治疗方法，但其是否可用于ROP的治疗还在探讨阶段，需要大量的临

13、床试验证 实其安全性和有效性，以避免治疗中并发症的发生。曲安奈德是一种人工合成的皮质类固醇药物，具有抗炎、免疫抑制等作用。吕杰等 28研究发现，玻璃体腔注射曲安奈德治疗年龄相关性黄斑变性可使新生血管膜面 积缩小，脉络膜新生血管生长受到抑制，病变消退，且术后3个月时疗效最佳， 此后疗效逐渐减弱，若需重复注射治疗，可以选择3个月后再次施行，且安全有 效，未见相关并发症发生。李兰等29 研究认为，结膜囊下注射曲安奈德联合贝伐 单抗，可抑制角膜移植术后新生血管的生长，同时对移植物免疫排斥也有抑制作用， 可防止移植物新生血管化，有助于保持眼睛屈光间质的透明性。在激光诱导的脉络 膜新生血管大鼠模型中，给予

14、玻璃体腔注射曲安奈德，脉络膜新生血管的生长受到 抑制，同时脉络膜新生血管面积减少、病变消退，且未出现其他并发症的发生，安 全有效，为临床脉络膜新生血管生成提供了理论基础30-31。陈向武等32研究 认为，曲安奈德能够抑制氧诱导视网膜病变模型中视网膜新生血管的生长，阻碍 CD14+细胞的聚集，使VEGF的表达受到抑制，其作用机制为通过下调VEGF进 而抑制新生血管的生长。随着研究的深入，曲安奈德在眼科抗新生血管生成方面的 应用越来越广泛，在临床中用于治疗部分眼部新生血管性疾病，在抗新生血管生成 的同时又能避免排斥反应的发生，但其能否应用于ROP的治疗以及其具体的剂量、 给药途径、安全性、有效性及

15、作用机制等还需大量的研究证实。塞来昔布是一种特异性环加氧酶(cyclooxygenase，COX)2抑制剂，与COX-1的 亲和力较弱，对COX-1有关的前列腺素类物质的合成影响较小，具有胃肠道、血 小板及肾功能等不良反应小的优点，因此临床上用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎 及家族性腺瘤息肉等疾病。近年来，塞来昔布在眼科动物模型中抑制新生血管疾病 方面也有研究报道。董媛和张明昌33 通过碱烧伤角膜制备角膜新生血管鼠模型， 并检测出模型角膜组织中COX-2和VEGF高度表达，而给予结膜囊下注射不同浓 度塞来昔布治疗后发现，塞来昔布可抑制大鼠角膜新生血管生长，同时组织中 COX-2和VEGF的表达下

16、降，表明COX-2在角膜新生血管的发病机制中起重要 作用，可调节VEGF的表达。Nassiri等34给予糖尿病视网膜病变小鼠模型塞来 昔布治疗后发现，塞来昔布可抑制模型中视网膜新生血管的生长，且玻璃体腔内 VEGF表达下降。郝玉华等35通过实验发现，给予激光诱导的脉络膜新生血管鼠 模型口服塞来昔布(50 mg/kg，每日2次)，可抑制模型中脉络膜新生血管的生长， 且通过抑制COX-2的表达进而减少VEGF和基质金属蛋白酶2的表达。以上结果 表明，塞来昔布能够抑制眼部新生血管的生成，其作用机制为通过调控VEGF表 达，抑制新生血管的生长。艾明等36 研究发现，在高氧诱导视网膜病变模型中， 腹腔注

17、射COX-2抑制剂-398(10 mg/kg)，结果模型中视网膜新生血管受到抑制， COX-2、VEGF及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B的表达下降，进一步阐明COX- 2抑制剂抑制视网膜新生血管的生长是通过下调VEGF的表达实现的，且其机制中 涉及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路。Kim等37研究表明，在兔眼玻璃 体腔内注射塞来昔布(3 mg)是安全无毒的，无明显的药物不良反应，且药物作用 持续时间可达8周，减少了眼内注射的次数，但其具体的药物有效剂量及安全剂 量还需进一步研究探讨。COX-2抑制剂可抑制新生血管生长，具有良好的安全性 及有效性，但目前尚处于ROP临床试验阶段，具体的给药

18、方式、剂量及作用机制 等还未完全阐明，需要大量的实验进一步验证。IGF-1能够促进血管内皮细胞的生长，是眼内促进血管生长的内源性因子。 Hellstrom等38的研究表明，IGF-1在视网膜血管生长中是必需的，剔除IGF-1 基因，视网膜血管正常发育将受到抑制，且IGF-1水平可预测ROP的发生，高浓 度的IGF-1会导致ROP视网膜新生血管的生长，如果早产儿的IGF-1浓度正常， 视网膜血管就会正常发展，可避免ROP的发生，为早期诊断、及时诊治ROP提 供了方法。孙涛等39研究发现，IGF结合蛋白相关蛋白1是一种内源性因子，与IGF-1结合后可促进细胞的凋亡，在眼内可抑制VEGF的表达，且可

19、通过调控 VEGF蛋白的表达，进而抑制视网膜新生血管的生长，抑制VEGF诱导的视网膜血 管的增生，但IGF结合蛋白相关蛋白1的作用及其具体机制还需进一步研究。多 聚嘧啶序列结合蛋白相关剪接因子是一种转录抑制因子，在IGF-1信号转导的过 程中发挥转录抑制的作用。田芳等40的研究表明，多聚嘧啶序列结合蛋白相关剪 接因子可抑制视网膜血管内皮细胞的生长，同时能够抑制IGF-1诱导的信号通路 的转导和IGF-1的表达，进而下调VEGF的表达，使新生血管的生长受到抑制； 且多聚嘧啶序列结合蛋白相关剪接因子可通过感知眼部微环境中IGF-1水平的改 变，准确地识别VEGF的病理性表达升高，从而对其进行有效的

20、抑制，同时并不 影响VEGF生理水平的维持，有望成为特异性抑制VEGF表达及视网膜新生血管 性疾病基因治疗的新药物。目前抗VEGF药物与VEGF结合不具有选择性，对正 常的血管生长所需的VEGF具有抑制作用，正常血管生长也会受到抑制，引起相 关的并发症。Ley等41 研究发现，给予早产儿连续静脉输注IGF-1及IGF结合蛋 白3，能够有效增加IGF-1水平，且无低血糖及其他不良反应，且耐受性良好，为 ROP的治疗提供了一种安全、有效的给药途径，可降低ROP的患病率。Stahl等 42研究发现，IGF-1的补充和抗VEGF治疗是两种新颖的最有潜力的治疗ROP 的药物治疗方法，早期IGF-1正常水

21、平可预防ROP的发生，后期消除VEGF的积 累，可抑制视网膜新生血管的生长，使视网膜病变消退。随着研究的深入，人们对ROP发病机制的了解日益加深，抗新生血管药物治疗越 来越受关注，特别是抗VEGF药物已成为目前研究的热点。局部应用药物治疗 ROP可以减少药物的血液浓度，减少其全身并发症，且玻璃体腔注射操作简单、 易于推广，但可能会引起眼内炎及眼压增高等并发症。虽然药物治疗存在一定的不 足，但随着分子生物学研究的深入，其优越性越来越明显，为眼部新生血管患者的治疗带来了希望。【相关文献】1 Kong L,Fry M,Al-Samarraie M,et al.An update on progres

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