幽门螺旋杆菌以及根除适应症

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1、幽门螺旋杆菌以及根除适应症第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报第一部分：幽门螺杆菌根除治疗适应证一、背景（一）根除Hp的益处1消化性溃疡:是根除Hp最重要的适应证，根除Hp可促进溃疡愈合，显著降低溃疡复发率 和并发症发生率。根除Hp使绝大多数消化性溃 疡不再是一种慢性、复发性疾病，而是可彻底治 愈。2胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤: 是一种少见的胃恶性肿瘤，约80%以上Hp阳性 的早期（病变局限于黏膜和黏膜下层）、低级别 胃MALT淋巴瘤根除Hp后可获得完全应答, 但病灶深度超过黏膜下层者疗效降低。根除Hp 已成力Hp阳性低级别胃MALT淋巴瘤的一线 治疗。3Hp阳性慢性胃炎伴消化不良：可

2、等同于 Hp阳性的非溃疡性消化不良（non-ulcer dyspepsia, NUD）或功能性消化不良（functional dyspepsia，FD），这是因为Hp感染者几乎均有 慢性胃炎。NUD和FD在诊断标准上存在差异（症状、病程）但在临床实践巾常将NUD作为 广义FD,未严格区分。一些国际性共识多将NUD作为Hp根除指证。根除Hp可使1/12 1/5 的Hp阳性FD患者的症状得到长期缓解，这一 疗效优于其他任何治疗。此外，根除Hp还可预 防消化性溃疡和胃癌。4慢性胃炎伴胃黏膜萎缩或糜烂5早期胃肿瘤已行内镜下忉除或手术胃次 全切除：早期胃癌手术或内镜下切除后5年乃至 10年生存率均很高，

3、因此仍存在再次发生胃癌的 风险，根除Hp可显著降低这一风险。不仅胃癌, 高级别上皮内瘤变（异型增生）内镜下切除者根 除Hp预防胃癌也是有益的。6长期服用质子泵抑制剂（PPI）： Hp感染 者长期服用PPI可使胃炎类型发生改变,从胃窦 为主胃炎发展为胃体为主胃炎。这是因为服用PPI后胃内pH上升，有利于Hp从胃窦向胃体 位移，胃体炎症和萎缩进一步降低胃酸分泌。胃 体萎缩为主的低胃酸或无酸型胃炎发生胃癌的 危险性显著升高。Hp感染的蒙古沙鼠模型研究 显示，PPI可加速或增加胃癌发生率。7胃癌家 族史：除少数（约1% -3% ）遗传性弥漫性胃癌外，绝大多数胃癌的发生是Hp感染、环境因素 和遗传因素共

4、同作用的结果。胃癌患者一级亲属 的遗传易感性较高，虽遗传易感性难以改变，但 根除Hp可以消除胃癌发病的重要因素，从而提 高预防效果。8计划长期服用非甾体消炎药（NSAIDs） （包括低剂量阿司匹林）：Hp感染和服用 NSAIDs包括阿司匹林是消化性溃疡发病的两个 独立危险因素。Hp感染、服用NSAIDs和（或） 低剂星阿司匹林者发生胃十二指肠溃疡的风险 增加；在长期服用NSAIDs和（或）低剂量阿司 匹林前根除Hp可降低服用这些药物者发生胃十 二指肠溃疡的风险。然而，仅根除Hp不能降低 已在接受长期NSAIDs治疗患者胃十二指肠溃 疡的发生率，此类患者除根除Hp外，还需要持 续PPI维持。hi

5、hi9其他：许多证据表明，Hp感染与成人和 儿童不明原因的缺铁性贫血相关，根除Hp可增 加血红蛋白水平；根除Hp可使50%以上特发性 血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopemc purpura，ITP）患者血小板 计数上升。随机对照研究证实，根除Hp对淋巴细胞性胃炎、胃增生性息肉有效。多项病例报道 称根除Hp对Menetrier病治疗有效。这些疾病 临床上少见或缺乏其他有效治疗方法，根除Hp 显示有效，值得推荐。其他一些胃外疾病与Hp 感染的相关性尚待更多研究证实。10个人要求治疗：情况和获益各异，治疗前应经过医生严格评估。年龄45岁且无报警症 状者，支持根除Hp；

6、但年龄艺45岁或有报警症状 者则不予支持根除Hp,需先行内镜检查。在治 疗前需向受治者解释清楚这一处理策略潜在的 风险，包括漏检上消化道癌、掩盖病情和药物不 良反应等。（二）尚存在争议的问题1Hp“检测和治疗”策略：不少Hp感染处理 的共识推荐对新发生或未调查的消化不良患者 实施“检测和治疗”策略口。具体方法为：年龄小 于45岁（年龄应根据当地上消化道肿瘤发病率调 整），而且无报警症状（包括消化道出血、持续 呕吐、消瘦、吞咽困难、吞咽疼痛或腹部肿块等） 的患者可先用非侵入性方法（尿素呼气试验或粪 便抗原试验）检洌Hp，如阳性即行根除治疗。 这一策略的益处是可以减少消化不良处理巾的内镜检查，适用

7、于内镜检查费用高而上消化道肿 瘤发病率低的国家和地区。但我国的现实是内镜 检查费用低、普及率高，上消化道肿瘤发病率高, 实施这一策略漏检肿瘤的风险大，因此不予推 荐。2.胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）：根除 Hp 是否增加 C。ERD 发生危险性的问题尚有争议，东、西方国家的研 究结果存在差异。在西方国家，根除Hp不增加 GERD发生危险性，也不加重已存在的GERD”； 但在东方国家（中国、日本和韩国等），根除Hp 可能会增加GERD发生危险性。推测其原因可 能是：这些东方国家胃癌发病率高，因此胃体为 主胃炎的发病率也比西方国家人群高，

8、胃体胃炎 者根除Hp后，胃酸分泌从低酸恢复至正常（增 加），从而增加GERD危险性。胃体为主胃炎者 根除Hp可能会增加GERD发生危险性，不根 除Hp长期PPI治疗会增加胃癌发生危险性。“两 害相权取其轻”，长期服用PPI者还是应该根除=1=1=1=1=1=1Hp。二、根除Hp治疗适应证表1为推荐的根除Hp适应证。 1推荐的根除幽门摞抨菌（H小适应证和拆7乍强度Hp阳性疾病悭烈推荐推菇涓化性溃杨（不论是否活动和有无并发症史）v1冑制膜相关淋巴组织淋巴瘤V慢性丹炎惮躺化不良症状V搜性胃炎伴胃糊膜萎端、糜烂V早期W肿瘤已行内碱下切除或手术W獸全切除V氏期服用质子泵抑制剂V囲施家験史V计划氏期服用非

9、脊体消炭轉（也括低剂t阿司匹林）车明原園的缺峡性贫血V特愛性血丿IMfilS事性紫超V其他Hp柑关件疾病（如淋巴细胞性習炎、罐生V龜冑息肉囱曲也病）个人要求治疗j/J y V三、实施中需注意的问题“治疗所有Hp阳性者。但如无意治疗，就不要 进行检测”这是世界胃肠病组织制定的“发展中 国家Hp感染临床指南”中提出的良好实践要点（good practice point）。因此应该根据根除适 应证进行Hp检测，不应任意地扩大检测对象。第二部分：幽门螺杆菌感染的检测 一、背景（一）Hp感染的检测方法包括侵入性和非侵入性两类。侵入性方法依赖胃镜活检，包括快速尿素酶试验（RUT）、胃 黏膜直接涂片染色镜检

10、、胃黏膜组织切片染色（如 HE、Warthin-Starry 银染、改良 Giemsa 染色、甲苯胺蓝染色、吖啶橙染色、免疫组化染 色等）镜检、细菌培养、基因方法检测（如PCR、 寡核苷酸探针杂交、基因芯片检测等）。非侵入 性检测方法不依赖胃镜检査，包括13C或14C尿 素呼气试验（UBT）、粪便Hp抗原检测（HpSA）（依检测抗体分为单克隆和多克隆抗 体检测两类）和血清Hp抗体检测等。（二）各种检测方法的特点1.RUT：检测结果受试剂pH值、取材部位、组织大小、细菌量、观察时间、环境温度等因素 影响。同时取2块组织进行检测（胃窦和胃体各1 块），可以提高检测敏感性。本方法检测快速、 方便；应

11、用良好试剂检测，准确性高。患者接受 胃镜检査时，建议常规行RUT。2组织学检测：检测Hp的同时，可对胃黏 膜病变进行诊断（HE染色）。不同染色方法的 检测结果存在一定差异。免疫组化染色特异性 高,但费用亦较高；HE染色可同时作病理诊断;荧光原位杂交（FISH）检测Hp感染具有较高敏感性，也被用于Hp对克拉霉素耐药的检测。 3细菌培养：复杂、耗时，需一定实验室条 件，标本转送培养需专门的转送液并保持低温。 培养检测特异性高，可进行药敏试验和细菌学研 究。4.UBT:检测准确性高，易于操作；可反映 全胃Hp感染状况，克服因细菌呈“灶性”分布而 造成的RUT假阴性。但UBT检测值处于临界值 附近时，

12、结果不可靠，可间隔一段时间后再次检 测或用其他方法检测。5粪便抗原检测：经过验证的单克隆抗体法 检测具有较好的敏感性和特异性；可用于Hp治 疗前诊断和治疗后复查；操作安全、简便；不需 要口服任何试剂，适用于所有年龄和类型的患 者。国际共识认为该方法的准确性可与呼气试验 媲美，但国内目前尚缺乏相应的试剂。III6.血清抗体检测：检测的抗体是IgG，反映 一段时间内Hp感染情况，部分试剂盒可同时检 测CagA和VacA抗体。不同试剂盒检测的准确 性差异较大；与其他细菌抗原有一定交叉反应。 Hp根除后血清抗体，尤其是CagA抗体可以维 持很久（数月至数年），因此不能用于治疗后复查。本方法主要适用于流

13、行病学调查，在消化性 溃疡出血或胃MALT淋巴瘤等可作为现症感染 的诊断手段。7分子生物学检测：可用于检测粪便或胃黏 膜组织等标本。适用于标本中Hp含量过少或因 含大量其他细菌干扰Hp检测的情况，还可用于 Hp分型和耐药基因突变的检测。目前国际上已 有用于检测Hp对克拉霉素和喹诺酮类耐药基因 突变的商品化试剂盒，国内研究和开发了可检测 耐药基因突变的基因芯片，已开始在临床试用。（三）Hp耐药性检测的主要方法1通过细菌培养进行检测：包括耐药纸片 法、琼脂稀释法和E-test法等。2分子生物学检测：对耐药基因突变进行分 析，包括商品化的试剂盒和基因芯片检测等。二、Hp感染的检测III1.Hp感染的

14、诊断：符合下述三项之一者可 判断为Hp现症感染：（1）胃黏膜组织RUT、组 织切片染色或培养三项中任一项阳性；（2）13C 或14C UBT阳性；（3） HpSA检测（经过临床 验证的单克隆抗体法）阳性。血浦Hp抗体检测 （经临床验证、准确性高的试剂）阳性提示曾经感染，从未治疗者可视为现症感染。2Hp感染根除治疗后的判断：应在根除治 疗结束至少4周后进行，首选UBT。符合下述三 项之一者可判断为Hp根除：（1）13C或14C UBT 阴性；（2）HpSA检测阴性；（3）基于胃窦、 胃体两个部位取材的RUT均阴性。三、实施中需注意的问题1不同检测试剂的准确性存在差异，应用的 试剂和方法需经过验证

15、。2检测结果的准确性受到操作人员和操作 方法差异的影响。3避免某些药物对检测的影响。应用抗菌药物、铋剂和某些有抗菌作用中药者，应在至少停 药4周后进行检测；应用抑酸剂者应在至少停药2 周后进行检测。4不同疾病状态对检测结果会产生影响，消 化性溃疡活动性出血、严重萎缩性胃炎、胃恶性 肿瘤可能会导致尿素酶依赖的试验呈假阴性。不 同时间、采用多种方法或釆用非尿素酶依赖试验 的方法检测可取得更可靠结果。5残胃者用UBT检测Hp结果不可靠,推荐 用RUT、组织切片方法或HpSA方法。6胃黏膜肠化生组织中Hp检出率低。存在 活动性炎症时高度提示有Hp感染；活动性消化 性溃疡患者排除NSAIDs及阿司匹林因

16、素后， Hp感染的可能性95%,因此，在上述情况下, 如Hp检测阴性，要高度怀疑假阴性。不同时间 或采用多种方法检测可取得更可靠结果。第三部分：幽门螺杆菌根除治疗一、背景1流行病学和耐药率调査：流行病学调查表 明，我国Hp感染率总体上仍然很高，成人中感 染率达到40% - 60% o推荐的用于根除治疗的6 种抗菌药物中，甲硝唑耐药率达到60% - 70%， 克拉霉素达到20% - 38%，左氧氟沙星达到30% -38%，耐药显著影响根除率；阿莫西林、呋喃 唑酮和四环素的耐药率仍很低（1% -5%）o方案抗菌药物1抗菌谿物2阿真西林1000 mg/次.2次旳克拉霍素5E m附次,2曲2阿側料林1

17、000川附次卫次XI左氧氟沙星500协次欲內 碱価讥次.2次川3阿莫西林100（）咤执.2次旳咲猶酮1蚀琢甌2餾d4a网环累750岫嗾总次AI甲硝鰹4QQ血2跆M或3次灼4b四坏素750 mg/次,2次木1咲】（X）m“次,2 |k/d注推荐的鹦联方案瓠标准剂B PPI絆标淮利软毬剖（附为 2嗽迅餐前半小时臓）+2种抗菌対物（餐后即服）：标准剂量PH： 埃索芙拉噬却呷満贝拉哩10 |g Mauk hr找识推荐M mg）澳 撻拉理mg/4索拉雀和加职泮托披嗤斗0 MgJ次旳：标那剂呻 剂:枸橡酸铠钾220 mg/,2次加2标准三联疗法的根除率：随着Hp耐药率 上升，报道的标准三联疗法（PPI+克

18、拉霉素+阿 莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑）根除率已低于 或远低于80%。标准三联疗法的疗程从7d延长 至10 d或14 d，根除率仅能提高约5%。3国际上新推荐的根除方案以及在我国的 根除率：为了提高Hp根除率，近些年来国际上 又推荐了一些根除方案，包括序贯疗法U!（sequential therapy ）（前5天 PPI+阿莫西林, 后5天PPI+克拉霉素+甲硝唑，共10 d）、伴同疗 法（concomitant therapy（同时服用 PPI+克拉 霉素+阿莫西林+甲硝唑）和左氧氟沙星三联疗法（PPI+左氧氟沙星+阿莫西林）。序贯疗法与标 准三联疗法相比在我国多中心随机对照研究中 并

19、未显示优势。伴同疗法缺乏我国的资料，铋剂 四联疗法的疗效可以与伴同疗法媲美，而后者需 同时服用3种抗菌药物，不仅有可能增加抗菌药 物不良反应，还使治疗失败后抗菌药物选择余地 减小。因此，除非有铋剂使用禁忌，否则不推荐 伴同疗法。左氧氟沙星三联疗法在我国多中心随 机对照研究中也未显示优势，这与我国氟喹诺酮 类药物耐药率高有关。4在Hp高耐药率背景下，铋剂四联方案又受重视：经典的铋剂四联方案（铋剂+ PPI+四环 素+甲硝唑）的疗效再次得到确认。在最新的Maastricht4共识中，一线方案在克拉霉素高耐 药率（ 15% 20%）地区，首先推荐铋剂四联 方案，如无铋剂，推荐序贯疗法或伴同疗法；在

20、克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外， 也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。总之，面对 抗菌药物耐药率上升的挑战，铋剂四联疗法再次 受到重视。我国仍可普遍获得铋剂，要充分利用 这一优势。5铋剂的安全性：目前世界上不少国家和她 区已不能获得单独的铋剂（因剂型、剂量、疗程 等原因，早年有较高不良反应率而退出市场）， 但新的含铋混合制剂（枸橼酸铋钾、四环素和甲 硝唑置于同一胶囊中，商品名为Pylera）又在试 验和推广中。铋剂安全性的荟萃分析表明，在根 除Hp治疗中，含铋剂方案与不含铋剂方案的不 良反应相比，仅粪便黑色（铋剂颜色）有差异， 提示短期（1-2周）服用铋剂有相对高的安全性。 临床应用时仍

21、需注意铋剂剂量、疗程和禁忌证。6根除Hp抗菌药物的选择：在根除Hp治 疗的6种抗菌药物中，阿莫西林、呋喃唑酮和四 环素的耐药率仍很低，治疗失败后不容易产生耐 药（可重复应用）；而克拉霉素、甲硝唑和氟喹 诺酮类药物的耐药率高，治疗失败后易产生耐药 （原则上不可重复应用）。在选择抗菌药物时应 充分考虑药物的耐药特性。铋剂、PPI与抗菌药 物联合应用可在较大程度上克服Hp对甲硝唑、 克拉霉素耐药，但是否可克服氟喹诺酮类药物耐 药尚不清楚。7经典铋剂四联方案的拓展：除上述经典铋 剂四联方案外，还可将铋剂加入（1）PPI+阿莫 西林+克拉霉素，或（2） PPI+阿莫西林+呋喃唑 酮，或（3） PPI+阿

22、莫西林+氟喹诺酮类药物， 组成四联方案。（I）、（2）方案有不加铋剂的直 接对照研究，加入铋剂后可使根除率提高约8% 14%,铋剂+PPI+克拉霉素+阿莫西林2周疗程 的方案可在较大程度上克服克拉霉素耐药。PPI+ 阿莫西林+氟喹诺酮类药物的方案缺乏加与不加 铋剂的直接对照研究，但PPI+阿莫西林+氟喹诺 酮类药物+铋剂四联方案作为补救治疗，已在多 项研究中显示安全、有效。二、根除方案推荐（一）根除方案组成推荐铋剂+ PPI+2种抗菌药物组成的四联疗 法（剂量及用法见表2）。抗菌药物组成方案有4 种：（1）阿莫西林+克拉霉素；（2）呵莫西林+ 左氧氟沙星；（3）阿莫西林+呋喃唑酮；（4）四 环

23、素+甲硝唑或呋喃唑酮。这4种抗菌药物组成的方案中，3种治疗失败 后易产生耐药的抗菌药物（甲硝唑、克拉霉素和 左氧氟沙星）分在不同方案中，仅不易耐药的阿 莫西林、咲喃唑酮有重复。这些方案的优点是： 均有相对较高的根除率；任何一种方案治疗失败 后，不行药敏试验也可再选择其他一种方案治疗。方案（3 ）和（4）疗效稳定，廉价，潜在的 不良反应率可能稍高；方案（1）不良反应率低, 费用取决于选择的克拉霉素；方案（2）费用和 不良反应率取决于选择的左氧氟沙星。青霉素过敏者推荐的抗菌药物组成方案为：（1）克拉霉素+左氧氟沙星；（2）克拉霉素+咲 喃唑酮；（3）四环素+甲硝唑或咲喃唑酮；（4） 克拉霉素+甲硝

24、唑。方案中抗菌药物的剂量和用 法同含有阿莫西林的方案（表2）。需注意的是， 青霉素过敏者初次治疗失败后，抗菌药物选择余 地小，应尽可能提高初次治疗根除率。对铋剂有禁忌者或证实Hp耐药率仍较低的 地区，也可选用非铋剂方案,包括标准三联方案、 序贯疗法或伴同疗法。（二）一线和二线疗法问题上述4种为非青霉素过敏者推荐的方案均有 较高根除率，其他方面各有优缺点，难以划分一 线、二线万案。具体操作可根据药品的可获得性、 费用、潜在不良反应等因素综合考虑，选择其中 的1种方案作为初次治疗（initial therapy）。如 初次治疗失败，可在剩余的方案中再选择1种方 案进行补救治疗（rescue the

25、rapy）。（三）根除治疗的疗程鉴于铋剂四联疗法延长疗程可在一定程度 上提高疗效，故推荐的疗程为10 d或14 d,放弃 7d方案。（四）两次治疗失败后的再治疗如果经过上述四联方案中2种方案治疗，疗 程均为10 d或14 d,失败后再次治疗时，失败可 能性很大。在这种情况下，需要再次评估根除治 疗的风险-获益比。胃MALT淋巴瘤、有并发症 史的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎（严重全胃 炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等）或有胃 癌家族史者，根除Hp获益较大。方案的选择需 有经验的医生在全面评估已用药物、分析可能失 败原因的基础上，精心设计。如有条件，可进行 药敏试验，但作用可能有限。三、实施中需

26、注意的问题1强调个体化治疗：方案、疗程和药物的选择需考虑既往抗菌药物应用史（克拉霉素、左氧 氟沙星、甲硝唑易产生耐药）、吸烟（降低疗效）、 药物（阿莫西林等）过敏史和潜在不良反应、根 除适应证（消化性溃疬根除率高于非溃疡性消化 不良；不同适应证获益大小有差异）、伴随疾病=1（影响药物代谢、排泄，增加不良反应）和年龄 （高龄患者药物不良反应发生率增加，而某些根 除适应证的获益降低）等。2根除治疗前停服PPI不少于2周，停服抗 菌药物、铋剂等不少于4周。如是补救治疗，建 议间隔2-3个月。3告知根除方案潜在不良反应和服药依从性的重要性。4抑酸剂在根除方案中起重要作用：PPI抑 酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢的 CYP2C19基因多态性等影响。选择作用稳定、 疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的 PPI，如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高根除率。四、尚在探索中的其他措施1联合应用微生态制剂：某些微生态制剂可 以减轻或消除根除Hp治疗导致的肠道微生态失 衡，是否可提高根除率有待进一步研究。2中药：一些研究结果提示，某些巾成药有 提高Hp根除率的作用，但确切疗效和如何组合 根除方案，尚有待更多研究验证。3胃黏膜保护剂：个别胃黏膜保护剂被证实 有抗Hp作用，替代铋剂用于四联疗法可获得相同疗效。4口腔Hp在胃Hp根除和复发中的作用: 目前还颇有争议，尚待更多研究结果证实。