6 应用生物技术(第六部分)3

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1、6060年代初，美国总统年代初，美国总统KennedyKennedy提出两个科学计划：提出两个科学计划：登月计划登月计划攻克肿瘤计划攻克肿瘤计划 人类遗传信息的复杂性人类遗传信息的复杂性人类基因组计划人类基因组计划(HGP，Human Genome Project)基因组基因组(Genome)(Genome)：包含包含细胞或生物体细胞或生物体全套的遗传信息的全部全套的遗传信息的全部 遗传物质。遗传物质。原核生物原核生物(细菌、病毒等细菌、病毒等)真核生物真核生物(真菌、植物、动物等真菌、植物、动物等)人类基因组：人类基因组：3.2109 bp基因组基因组 一个物种中所有基因的整体组成一个物种中

2、所有基因的整体组成back 人类基因组计划准备用人类基因组计划准备用1515年时间，年时间，投入投入3030亿美元，完成人类全部亿美元，完成人类全部2424条条染色体的染色体的3 310109 9脱氧核苷酸对脱氧核苷酸对(bp)(bp)的序列测定，主要任务包括作图的序列测定，主要任务包括作图(遗遗传图谱、物理图谱的建立及转录图传图谱、物理图谱的建立及转录图谱的绘制谱的绘制)、测序和基因识别。其中、测序和基因识别。其中还包括模式生物还包括模式生物(如大肠杆菌、酵母、如大肠杆菌、酵母、线虫、小鼠等线虫、小鼠等)基因组的作图和测序，基因组的作图和测序，以及信息系统的建立。以及信息系统的建立。作图作图

3、和测序和测序是基本的任务，在此基础上解读和是基本的任务，在此基础上解读和破译生物体生老病死以及和疾病相破译生物体生老病死以及和疾病相关的遗传信息关的遗传信息back1984.12 犹他州阿尔塔组织会议，初步研讨测定人类整个基 因组DNA序列的意义1985 Dulbecco在Science撰文“肿瘤研究的转折点:人 类基因组的测序”美国能源部(DOE)提出“人类基因组计划”草案1987 美国能源部和国家卫生研究院（NIH）联合为“人类 基因组计划”下拨启动经费约550万美元1989 美国成立“国家人类基因组研究中心”，Watson担任 第一任主任1990.10 经美国国会批准，人类基因组计划正式

4、启动James WatsonWalter Gilbert19951995第一个自由生物体流感嗜血菌第一个自由生物体流感嗜血菌(H.infH.inf)的全基因组测序完成的全基因组测序完成1996 1996 完成人类基因组计划的遗传作图完成人类基因组计划的遗传作图 启动模式生物基因组计划启动模式生物基因组计划H.inf全基因组全基因组Saccharomyces cerevisiae酿酒酵母酿酒酵母Caenorhabditis elegans秀丽线虫秀丽线虫1997 1997 大肠杆菌大肠杆菌(E.coliE.coli)全基因组测序完成全基因组测序完成1998 1998 完成人类基因组计划的物理作图

5、完成人类基因组计划的物理作图 开始人类基因组的大规模测序开始人类基因组的大规模测序 CeleraCelera公司加入，与公共领域竞争公司加入，与公共领域竞争 启动水稻基因组计划启动水稻基因组计划1999.7 1999.7 第第5 5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度大肠杆菌及其全基因组大肠杆菌及其全基因组水稻基因组计划水稻基因组计划2001年年2月月15日日Nature封面封面2001年年2月月16日日Science封面封面1999.7 第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度2000 Celera公司宣布完成果蝇基因组测序

6、国际公共领域宣布完成第一个植物基因组拟南芥全基 因组的测序工作2000.6.26 公共领域和Celera公司同时宣布完成人类基因组工作草图2001.2.15 Nature刊文发表国际公共领域结果2001.2.16 Science刊文发表Celera公司及其合作者结果Drosophila melanogaster果蝇果蝇Arabidopsis thaliana拟南芥拟南芥HGPHGP的最初目标的最初目标通过国际合作，用通过国际合作，用1515年时间年时间(1990(19902005)2005)至至少投入少投入3030亿美元，构建详细的人类基因组遗传图和物理图亿美元，构建详细的人类基因组遗传图和物

7、理图 ，确定人类确定人类DNADNA的全部核苷酸序列，定位约的全部核苷酸序列，定位约1010万基因，并对其它万基因，并对其它生物进行类似研究。生物进行类似研究。4 4张图：张图：HGPHGP的终极目标的终极目标阐明人类基因组全部阐明人类基因组全部DNADNA序列；序列；识别基因；识别基因；建立储存这些信息的数据库；建立储存这些信息的数据库；开发数据分析工具；开发数据分析工具；研究研究HGPHGP实施所带来的伦理、法律和社会问题。实施所带来的伦理、法律和社会问题。遗传图物理图物理图序列图序列图转录图转录图 遗传图谱（遗传图谱（genetic mapgenetic map）又称连锁图谱）又称连锁图

8、谱(linkage map)(linkage map)，它是以具有遗传多态性（在一，它是以具有遗传多态性（在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，在群体个遗传位点上具有一个以上的等位基因，在群体中的出现频率皆高于中的出现频率皆高于1%1%）的遗传标记为）的遗传标记为“路标路标”，以遗传学距离（在减数分裂事件中两个位点之间以遗传学距离（在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率，进行交换、重组的百分率，1%1%的重组率称为的重组率称为1cM1cM）为图距的基因组图。遗传图谱的建立为基因识别为图距的基因组图。遗传图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了条件。和完成基因定位创造了条件。遗传图

9、谱遗传图谱 间间期期前前期期 I同同源源染染色色体体形形成成配配对对中中期期 I晚晚期期 I发发生生交交换换前前期期 II中中期期 II晚晚期期 II末末期期 II配配子子n遗传连锁图：通过遗传连锁图：通过计算连锁的遗传标计算连锁的遗传标志之间的重组频率，志之间的重组频率，确定它们的相对距确定它们的相对距离，一般用厘摩离，一般用厘摩（cMcM，即每次减数，即每次减数分裂的重组分裂的重组频率为频率为1%1%）表示。表示。back物理图谱物理图谱 物理图谱（物理图谱（physical map）是指有关构）是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信成基因组的全部基因的排列和间距的信息，它是通过对构

10、成基因组的息，它是通过对构成基因组的DNA分子分子进行测定而绘制的。绘制物理图谱的目进行测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传信息及其在每条的是把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列染色体上的相对位置线性而系统地排列出来。出来。转录图谱转录图谱 转录图谱是在识别基因组所包含的蛋白转录图谱是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。因序列、位置及表达模式等信息的图谱。通过定位克隆技术寻找疾病基因的过程通过定位克隆技术寻找疾病基因的过程 back序列图谱序列图谱 随着遗传图谱

11、和物理图谱的完成，测序随着遗传图谱和物理图谱的完成，测序就成为重中之重的工作。就成为重中之重的工作。DNA序列分析序列分析技术是一个包括制备技术是一个包括制备DNA片段化及碱基片段化及碱基分析、分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。信息翻译的多阶段的过程。通过测序得到基因组的序列图谱通过测序得到基因组的序列图谱 大规模基因组测序大规模基因组测序大规模测序基本策略大规模测序基本策略n逐个克隆法：对连续克逐个克隆法：对连续克隆系中排定的隆系中排定的BACBAC克隆克隆逐个进行亚克隆测序并逐个进行亚克隆测序并进行组装（公共领域测进行组装（公共领域测序计划）序计划）n全基因组鸟枪法：在一全基因组鸟枪法：

12、在一定作图信息基础上，绕定作图信息基础上，绕过大片段连续克隆系的过大片段连续克隆系的构建而直接将基因组分构建而直接将基因组分解成小片段随机测序，解成小片段随机测序，利用超级计算机进行组利用超级计算机进行组装（美国装（美国CeleraCelera公司）公司）运用计算机软件进行序列拼接运用计算机软件进行序列拼接back人类基因组人类基因组人类基因组的组成人类基因组的组成线粒体基因组线粒体基因组(16.6kb)细胞核基因组细胞核基因组(3200Mb)基因外序列基因外序列基因和基因有关序列基因和基因有关序列约约10%约约90%专一或中等重复序列专一或中等重复序列Non-coding DNA假基因假基因

13、内含子内含子基因片段基因片段90%专一的或低专一的或低拷贝数序列拷贝数序列中度至高度重复序列中度至高度重复序列2030%7080%分散重复序列分散重复序列串联重复序列串联重复序列/成簇重复序列成簇重复序列约约60%约约40%蛋白编码蛋白编码基因基因rRNA基因基因tRNA基因基因Coding DNA基因识别基因识别 基因识别（基因识别（gene identification）是）是HGP的重的重要内容之一，其目的是识别全部人类的基因。要内容之一，其目的是识别全部人类的基因。基因识别包括：基因识别包括：l识别基因组编码区识别基因组编码区l识别基因结构识别基因结构 基因识别目前常采用的有二种方法：

14、基因识别目前常采用的有二种方法：l从基因组序列中识别那些转录表达的从基因组序列中识别那些转录表达的DNA片段片段l从从cDNA文库中挑取并克隆。文库中挑取并克隆。人类基因组计划的实施意义人类基因组计划的实施意义 人类基因组计划为我们研究生物信息的组织、人类基因组计划为我们研究生物信息的组织、结构、遗传、表达带来了极大的方便，使人类结构、遗传、表达带来了极大的方便，使人类对自身有一个根本的了解。对自身有一个根本的了解。人类是最高级、最复杂、最重要的生物，如果人类是最高级、最复杂、最重要的生物，如果搞清楚人类基因组，那么再研究其它的生物就搞清楚人类基因组，那么再研究其它的生物就容易得多。容易得多。

15、研究多种模式生物基因组将有助于研究地球生研究多种模式生物基因组将有助于研究地球生物的进化史。物的进化史。硫代磷酸寡核昔酸是目前较为常用的一种反义药物，现已发现有几种硫代磷酸寡核昔酸在大剂量一次性给药时可以造成受试动物死亡。同时，注射寡核昔酸后，可引起受试动物的白细胞总数暂时性下降，血压、心率发生变化。此外，引人的寡核昔酸可能会与蛋白质具有亲和性，从而影响蛋白质的正常功能;另外反义药物容易在受试动物的肝、肾和骨髓中聚集、沉积，其长期效应目前尚不能确定。加人双链RNA可以降低相应基因的表达水平，最多可使该基因表达水平降低90%，就是说，可以使目的基因“沉默”;而且这种所谓的基因“沉默”是可逆的，因为DNA并没有发生变化。人们把这种现象称为RNA干涉导人双链RNA分子后，双链RNA分子被切成2123个核昔酸长的单链RNA片段，这些短的RNA片段结合在目的mRNA分子上并导致其分子断裂。利用核酶进行基因治疗的策略谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH