缺血-再灌注损伤(副本)课件

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1、 徐长庆教授 主讲1.掌握自由基、活性氧、缺血掌握自由基、活性氧、缺血-再灌注损伤、氧反常、再灌注损伤、氧反常、钙反常、钙反常、pH反常、钙超载、无复流现象、呼吸爆发、反常、钙超载、无复流现象、呼吸爆发、粘附分子、心肌顿抑、预适应和凋亡的概念。粘附分子、心肌顿抑、预适应和凋亡的概念。2.熟悉缺血再灌注损伤的原因和条件（影响因素）。熟悉缺血再灌注损伤的原因和条件（影响因素）。3.掌握缺血再灌注损伤的发生机制。掌握缺血再灌注损伤的发生机制。4.熟悉缺血再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。熟悉缺血再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。5.了解防治缺血再灌注损伤的病理生理基础。了解防治缺血再灌注损伤的病理生

2、理基础。一、基一、基 本本 概概 念念 1.自由基(free radical)2.氧自由基(oxygen free radical)3.活性氧(reactive oxygen species)4.缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)5.氧反常(oxygen paradox)6.钙反常(calcium paradox)7.pH反常(pH paradox)8.钙超载 (calcium overload)9.无复流现象(no-reflow phenomenon)10.呼吸爆发（respiratory burst）11.粘附分子（adhension molecul

3、e）12.心肌顿抑 (myocardial stunning)13.预适应 (preconditioning)14.凋亡(apoptosis)第一节第一节 概述概述 (summarization)一、缺血再灌注损伤在临床上的重要性 1.缺血再灌注的临床事例 血液循环是维持生命活动的重要条件血液循环是维持生命活动的重要条件 组织血液灌流量组织血液灌流量缺血性损伤缺血性损伤溶栓疗法、导管技术、动脉搭桥术、心溶栓疗法、导管技术、动脉搭桥术、心肺复苏、心外科体外循环、断肢再植和器官移植等肺复苏、心外科体外循环、断肢再植和器官移植等 2.缺血再灌注的特点 1)再灌注效果的两重性：多数好转；部分恶化多数好

4、转；部分恶化。缺血再灌注损伤（氧反常；钙反常；pH反常）缺血不仅有缺氧，而且缺少代谢基质（包括钙离子）。缺血不仅有缺氧，而且缺少代谢基质（包括钙离子）。2)缺血再灌注损伤的普遍性：临床观察和动物实验临床观察和动物实验 不同种属；不同种属；各种组织、器官；多种病理过程各种组织、器官；多种病理过程 探索缺血再灌注损伤的特点、规律和发生机制，已成为医学研究的热点。探索缺血再灌注损伤的特点、规律和发生机制，已成为医学研究的热点。二、缺血再灌注损伤的原因和条件二、缺血再灌注损伤的原因和条件 缺血时间、侧支循环、需氧程度、电解质浓度缺血时间、侧支循环、需氧程度、电解质浓度。一般说来，缺血一般说来，缺血40

5、-60 min40-60 min后再灌注、后再灌注、缺血后不易形缺血后不易形成侧支循环的组织、对氧需求高的组织器官、钠钙浓度增多成侧支循环的组织、对氧需求高的组织器官、钠钙浓度增多易诱发再灌注损伤；易诱发再灌注损伤；反之，缺血时间过短或过长、缺血后易形成侧支循环反之，缺血时间过短或过长、缺血后易形成侧支循环的组织、对氧需求不高的组织器官、钾镁浓度增多则不易诱的组织、对氧需求不高的组织器官、钾镁浓度增多则不易诱发再灌注损伤发再灌注损伤 第二节第二节 缺血再灌注损伤的发生机制缺血再灌注损伤的发生机制 1.自由基的作用 2钙超载 3白细胞的作用 4无复流现象 5能量代谢障碍一、自由基损伤学说一、自由

6、基损伤学说 1 1自由基的概念、代谢和生物学意义自由基的概念、代谢和生物学意义 自由基自由基(free radical)系指外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原系指外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团和分子的总称，又称游离基。子团和分子的总称，又称游离基。存在时间短、化学性质活泼、连锁反应存在时间短、化学性质活泼、连锁反应 均裂均裂 异裂异裂 由氧诱发的自由基，称为氧自由基由氧诱发的自由基，称为氧自由基(oxygen free radical)活性氧活性氧(reactive oxygen species)则是指由氧形成、并在分子组成上含有则是指由氧形成、并在分子组成上含有氧的一类化学性

7、质非常活泼的物质总称。氧的一类化学性质非常活泼的物质总称。氧自由基氧自由基 （包括（包括O2。、OH。、1O2、H2O2等）等）自由基自由基 脂性自由基脂性自由基 （包括（包括L.、LO.、LOO.等）等）其他自由基其他自由基 （NO、Cl.等）等）O2-是基础是基础 OH.危害最大危害最大 O O2 2-产生途径：产生途径：线粒体、自然氧化、酶氧化、毒物作用和电离辐射等线粒体、自然氧化、酶氧化、毒物作用和电离辐射等。体内自由基清除剂：体内自由基清除剂：存在于细胞脂质的低分子存在于细胞脂质的低分子VE、V、Vc和谷胱甘肽等；和谷胱甘肽等；细胞的过氧化氢酶细胞的过氧化氢酶(CAT)、过氧化物酶和

8、超氧化物歧化酶、过氧化物酶和超氧化物歧化酶(SOD)等。等。自由基自由基 生理过程，生理过程，疾病和病理过程疾病和病理过程 自由基犹如一把自由基犹如一把“双刃剑双刃剑”：(1)适度浓度发挥有适度浓度发挥有益益生物学作用，诸如调节血管张力，抑制血小板粘附，诱导生物学作用，诸如调节血管张力，抑制血小板粘附，诱导亚铁血红素加氧酶基因的表达，激活核因子亚铁血红素加氧酶基因的表达，激活核因子kB（NF-kB）等等，参与细胞增殖和分化等；，参与细胞增殖和分化等；(2)高浓度损害细胞所有主要高浓度损害细胞所有主要成分，参与成分，参与许多疾病和病理过程的发生。例如，动脉粥样许多疾病和病理过程的发生。例如，动脉

9、粥样硬化、心脑血管疾病、硬化、心脑血管疾病、神经退行性疾病神经退行性疾病、糖尿病、癌症、糖尿病、癌症、肌萎缩、肌萎缩、风湿性关节炎、风湿性关节炎、急性呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、人类免疫人类免疫缺陷病毒感染、阻塞性睡眠呼吸暂停、缺陷病毒感染、阻塞性睡眠呼吸暂停、衰老、休克、氧中衰老、休克、氧中毒、炎症和毒、炎症和缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤等等。1954年年，发现生物学中存在自由基，发现生物学中存在自由基(Commner B)。1956年，年，Denham Harman提出提出“氧自由基可作为酶促反氧自由基可作为酶促反应的产物在体内产生应的产物在体内产生”，并将自由基比喻成潘多拉的罪

10、恶，并将自由基比喻成潘多拉的罪恶之盒（之盒（Pandoras box of evils）。实际上，在体内同时存）。实际上，在体内同时存在着自由基产生和清除两个系统，共同维持机体的在着自由基产生和清除两个系统，共同维持机体的氧化氧化-抗氧化平衡（抗氧化平衡（Oxidant-antioxidant balance）。在病理在病理条件下，由于活性氧产生过多或抗氧化酶活性下降，可导条件下，由于活性氧产生过多或抗氧化酶活性下降，可导致氧化应激损伤（致氧化应激损伤（Oxidative stress injury）甚至细胞死）甚至细胞死亡。亡。2 2缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制缺血再灌注时氧自由基生成

11、增多的机制 (1)(1)黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 ATPATP合成合成钙泵失灵钙泵失灵细胞内细胞内CaCa2+2+CaCa2+2+依赖性蛋白水解酶激活依赖性蛋白水解酶激活 缺血缺血 ADP ADP 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)(XD)黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)(XO)(xanthine dehydrogenase(xanthine dehydrogenase)(xanthine oxidase(xanthine oxidase)AMP AMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤 O O2 2-再灌注再灌注 黄嘌呤黄嘌呤 +O O2 2-+H+H

12、2 2O O O O2 2-尿酸尿酸 +O O2 2-+H+H2 2O O2 2 (2)(2)中性粒细胞中性粒细胞 补体、内皮细胞激活补体、内皮细胞激活 -趋化因子趋化因子 -呼吸爆发呼吸爆发 (3)(3)线粒体线粒体 细胞色素氧化酶失调细胞色素氧化酶失调 电子还原电子还原，MnSOD、过氧化氢酶和过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物酶 (4)(4)儿茶酚胺增加儿茶酚胺增加 应激原应激原-儿茶酚胺自氧化儿茶酚胺自氧化 -肾上腺素红肾上腺素红-O O2 2-3 3.氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用(1)(1)生物膜脂质过氧化增生物膜脂质过氧化增强 多价不饱和脂肪酸均裂多价不饱和脂肪酸均裂 脂性自

13、由基、脂质过氧化物脂性自由基、脂质过氧化物 脂质微环境改变（膜脂质微环境改变（膜受体、膜蛋白酶、离子通道、膜转运系统）受体、膜蛋白酶、离子通道、膜转运系统）膜结构破坏（液态性和流动性膜结构破坏（液态性和流动性、通透性、通透性；抑制膜蛋白功能（离子泵失灵抑制膜蛋白功能（离子泵失灵、细胞信号传递障碍）；、细胞信号传递障碍）；线粒体功能受损（线粒体功能受损（ATP 生成生成）。）。(2)细胞内Ca2+超载 细胞膜通透性增强；细胞膜通透性增强；膜膜Na+-K+-ATP酶失活，酶失活，Na+-Ca2+交换增强；交换增强；线粒体线粒体功能障碍，功能障碍，ATP生成减少，使钙泵失灵。生成减少，使钙泵失灵。(

14、3)DNA 断裂和染色体畸变 细胞毒性作用的主要表现细胞毒性作用的主要表现 80%OH。与脱氧核糖及碱基反应。外面无组蛋白保护的线粒体与脱氧核糖及碱基反应。外面无组蛋白保护的线粒体DNA(mtDNA)，对氧化应激敏感，造成碱基片段丢失、碱基修饰及插入突变等。，对氧化应激敏感，造成碱基片段丢失、碱基修饰及插入突变等。(4)(4)蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低 蛋白质肽链断裂，酶活性中心巯基氧化。丙二醛蛋白质肽链断裂，酶活性中心巯基氧化。丙二醛胞浆和膜蛋白及某些酶交联胞浆和膜蛋白及某些酶交联变性和功能丧失。变性和功能丧失。肌纤维蛋白巯基氧化，对肌纤维蛋白巯基氧化，对Ca2+反应性降低

15、，抑制心肌收缩力反应性降低，抑制心肌收缩力 (5)(5)诱导炎症介质产生诱导炎症介质产生 脂质过氧化脂质过氧化游离钙游离钙激活磷脂酶、脂加氧酶及环加氧酶激活磷脂酶、脂加氧酶及环加氧酶花生四烯酸代谢花生四烯酸代谢前列腺素、血栓素、白三烯等前列腺素、血栓素、白三烯等。二、钙超载学说二、钙超载学说 1.1.细胞内钙稳态的调节细胞内钙稳态的调节 CaCa2+2+o o 10 10-3-31010-2-2；CaCa2+2+i i 10 10-8-81010-7-7(mol/L)(mol/L)。1)Ca1)Ca2+2+进入胞液的途径：进入胞液的途径：被动过程；触发内钙释放被动过程；触发内钙释放 质膜钙通道

16、：电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道(VDC)(VDC)分为分为L L型、型、T T型等亚型；型等亚型；受体操纵性钙通道受体操纵性钙通道(ROC)(ROC)亦称配体门控性钙通道亦称配体门控性钙通道(LGC)(LGC)。胞内钙库释放通道：属于受体操纵性钙通道，包括属于受体操纵性钙通道，包括IPIP3 3受体通道和受体通道和ryanodineryanodine敏感的钙通道。敏感的钙通道。2)Ca2)Ca2+2+离开胞液的途径：离开胞液的途径：主动过程主动过程 钙泵的作用 存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上。Na+-Ca2+交换 非耗能，双向转运，产电性电流（非耗能，双向

17、转运，产电性电流（3 3个个Na+Na+交换交换1 1个个CaCa2+2+）通常是通常是NaNa+顺着电化学梯度进入细胞，而顺着电化学梯度进入细胞，而CaCa2+2+则逆着电化学梯度移出细胞。则逆着电化学梯度移出细胞。Ca2+H+交换 CaCa2+2+i i升高时，升高时，CaCa2+2+被线粒体摄取被线粒体摄取，H H+则排至胞液。则排至胞液。参与神经元钙稳态调控的跨膜通路和细胞器示意图参与神经元钙稳态调控的跨膜通路和细胞器示意图（引自Samantha L.Budd，1998）VACC 电压依赖性钙通道 ER 内貭网 Extracellular fluid 细胞外液 Cytosol 细胞浆

18、exchanger 交换体mGluR 代谢型谷氨酸盐受体 ionophore 离子载体 calmodulin 钙调素 uniporter 单搬运体 2.2.细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制(1)Na+Ca2+交换异常 主要机制主要机制 NaNa+CaCa2+2+交换蛋白是一种跨膜蛋白，主要交换蛋白是一种跨膜蛋白，主要受跨膜受跨膜NaNa+浓度梯度的调节。浓度梯度的调节。缺血时，缺血时，ATP 生成减少，钠泵失灵生成减少，钠泵失灵细胞细胞内内Na+，细胞内酸中毒。再灌注时，细胞内酸中毒。再灌注时，Na+H+交换交换细胞细胞内内Na+Na+Ca2+交换交换细胞外细胞外Ca2+大量内流。大量内流

19、。(2)细胞膜通透性增高 Ca2+顺着化学梯度大量内流 细胞外板与糖被表面分离；细胞外板与糖被表面分离；细胞内钙增加，激活磷脂酶；细胞内钙增加，激活磷脂酶；微管和微丝收缩，心肌细胞紧密连接（润盘）破坏；微管和微丝收缩，心肌细胞紧密连接（润盘）破坏；自由基生成增加自由基生成增加,细胞膜脂质过氧化增强。细胞膜脂质过氧化增强。(3)线粒体功能障碍线粒体功能障碍 氧自由基氧自由基线粒体肿胀、膜流动性降低、氧化磷酸化障碍线粒体肿胀、膜流动性降低、氧化磷酸化障碍 ATP 生成减少生成减少 质膜和肌浆网膜钙泵失灵。质膜和肌浆网膜钙泵失灵。(4)儿茶酚胺增多 缺血时，内源性儿茶酚胺释放缺血时，内源性儿茶酚胺释

20、放,心肌心肌和和受体密度受体密度。1 肾上腺素能受体激活G蛋白-磷脂酶C(PLC)细胞传导通路 磷脂酰肌醇分解 生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DG)。IP3可促使肌浆网释放Ca2+，而DG激活蛋白激酶C(PKC)，刺激H+Na+交换，进而引起Na+Ca2+交换。受体兴奋，通过受体依赖性钙通道和电压依赖性L-型钙通道，引起Ca2+内流增加。3.3.钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制 (1)(1)线粒体功能障碍线粒体功能障碍：摄取消耗ATP，磷酸钙沉积干扰氧化磷酸化。(2)激活钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶：与钙调蛋白(CaM)结合，激活钙依赖性降解酶：磷脂酶（膜受损，花

21、生四烯酸和溶血卵磷脂）；蛋白水解酶（细胞骨架）和核酸内切酶）（核酸）。(3)促进氧由基生成促进氧由基生成：钙敏感蛋白水解酶（XOXD）；钙依赖性磷脂酶A2（AA环（脂）加氧酶和脂加氧酶H2O2和OH）。(4)引起心律失常引起心律失常：Na+Ca2+交换一过性内向离子流AP后短暂除极；持续Ca2+内流第二平台期EAD或DAD。(5)肌原纤维挛缩和破坏细胞骨架肌原纤维挛缩和破坏细胞骨架：重获能量、排除H+、游离钙收缩带。三、白细胞作用学说三、白细胞作用学说 1.缺血再灌注时白细胞增多的机制缺血再灌注时白细胞增多的机制l (1)趋化因子生成增多趋化因子生成增多 花生四烯酸代谢花生四烯酸代谢:白三烯、

22、白三烯、PGE2、PAF、补体和激肽等、补体和激肽等；白白细胞本身释放细胞本身释放：如如LTB4。（2）细胞粘附分子生成增多）细胞粘附分子生成增多 缺血缺血-再灌注诱导血管内皮细胞和白细胞表达和分泌的再灌注诱导血管内皮细胞和白细胞表达和分泌的整合素、选择素整合素、选择素等细胞粘附分子增多。等细胞粘附分子增多。2.白细胞介导缺血再灌注损伤的机制白细胞介导缺血再灌注损伤的机制l (1)机械阻塞作用机械阻塞作用 白细胞大而僵硬、变形能力弱，与血管内皮细胞粘附后，易滚动、嵌白细胞大而僵硬、变形能力弱，与血管内皮细胞粘附后，易滚动、嵌顿和堵塞毛细血管，形成无复流现象。顿和堵塞毛细血管，形成无复流现象。l

23、 (2)炎症反应失控炎症反应失控 白细胞激活，释放白细胞激活，释放细胞因子细胞因子(TNF、IL-1、IL-8)；脂质炎症介脂质炎症介质质(LTs、TXA2、PAF)；氧自由基氧自由基（O2。、OH。）；溶酶体酶溶酶体酶（蛋白酶、（蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶）胶原酶、弹性蛋白酶）四、无复流学说四、无复流学说 无复流现象 实际上是缺血的延续和叠加实际上是缺血的延续和叠加心肌无复流现象的发生机制：心肌无复流现象的发生机制：心肌细胞肿胀心肌细胞肿胀 （渗透压升高，（渗透压升高，Na+泵失灵，自由基增加）泵失灵，自由基增加）压迫微血管压迫微血管 血管内皮细胞肿胀血管内皮细胞肿胀 （同上）（同上）管腔狭

24、窄和血流受阻管腔狭窄和血流受阻再再 微血管通透性增高微血管通透性增高（自由基和炎症介质）（自由基和炎症介质）细胞间质水肿细胞间质水肿灌灌 心肌细胞挛缩心肌细胞挛缩（细胞内钙超载，形成收缩带）（细胞内钙超载，形成收缩带）压迫微血管压迫微血管注注 微血管痉挛和堵塞微血管痉挛和堵塞（儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素、白三烯、（儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素、白三烯、TXA2）内皮素增加内皮素增加（协同血管紧张素（协同血管紧张素，激活，激活PLC-IP3 途径，使游离钙增加）途径，使游离钙增加）收缩血管收缩血管 补体激活补体激活（激活、趋化白细胞，增加黏附分子转录，抑制内皮依赖性舒张）（激活、趋化白细胞，增

25、加黏附分子转录，抑制内皮依赖性舒张）五、能量代谢障碍五、能量代谢障碍 氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联 （线粒体氧应激损伤，合成（线粒体氧应激损伤，合成ATP 能力下降）能力下降）再灌注再灌注 高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏 （对氧利用能力下降；合成（对氧利用能力下降；合成ATP基质被冲出）基质被冲出）一般认为，能量代谢障碍是始发环节。一般认为，能量代谢障碍是始发环节。自由基生成增多和细胞内钙超载互为因果，主要机制，参与自由基生成增多和细胞内钙超载互为因果，主要机制，参与MODS的发生。的发生。一、心脏缺血一、心脏缺血-再灌注损伤再灌注损伤 1心功能变化心功能变化 (1)心肌舒缩功能降低

26、心肌舒缩功能降低 心输出量降低，静止张力升高，发展张力下降。心输出量降低，静止张力升高，发展张力下降。氧自由基、钙超载、能量代谢障碍等，氧自由基、钙超载、能量代谢障碍等，TNF-增多（巨噬细胞和心肌增多（巨噬细胞和心肌细胞产生的细胞产生的TNF-增多也是一个重要因素。增多也是一个重要因素。TNF-诱导心肌收缩力降低的机制：诱导心肌收缩力降低的机制：1)影响心肌细胞钙稳态：影响心肌细胞钙稳态：直接细胞毒性，破坏兴奋直接细胞毒性，破坏兴奋-收缩偶联，使收缩偶联，使 受体脱敏和受体脱敏和反馈性诱导其他心肌抑制因子，如反馈性诱导其他心肌抑制因子，如IL1、NO（使心肌对钙离子敏感性下降）、（使心肌对钙

27、离子敏感性下降）、神经鞘氨醇（阻断神经鞘氨醇（阻断SR的的ryanodine受体）。受体）。2）诱导心肌细胞凋亡：再灌注可激活）诱导心肌细胞凋亡：再灌注可激活丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，后者促使核因子，后者促使核因子NF B与它的抑制亚单位（与它的抑制亚单位（I B）解离，引起解离，引起TNF-mRNA的转录和蛋白合成，导致心肌细胞凋亡。的转录和蛋白合成，导致心肌细胞凋亡。(2)缺血缺血-再灌注性心律失常再灌注性心律失常 以室性心律失常为主，其发生机制：以室性心律失常为主，其发生机制：主要与氧主要与氧自由基和钙超载有关，两者可造成静息膜电位负值变小，电位震荡，早期后除极自

28、由基和钙超载有关，两者可造成静息膜电位负值变小，电位震荡，早期后除极和延迟后除极；和延迟后除极；再灌注冲刷出的儿茶酚胺刺激再灌注冲刷出的儿茶酚胺刺激受体，提高了心肌细胞自律性；受体，提高了心肌细胞自律性；再灌注明显降低心室纤颤阈；再灌注明显降低心室纤颤阈；再灌注时离子浓度快速改变，导致心肌细胞传再灌注时离子浓度快速改变，导致心肌细胞传导性与不应期的不均一性，为折返心律创造了条件。导性与不应期的不均一性，为折返心律创造了条件。(3)心肌顿抑心肌顿抑 是指心肌短时间缺血后不发生坏死，但所致结构、代谢和功能改是指心肌短时间缺血后不发生坏死，但所致结构、代谢和功能改变（尤其收缩功能障碍）在再灌注后延迟

29、恢复的现象。其发生机制与变（尤其收缩功能障碍）在再灌注后延迟恢复的现象。其发生机制与ATP合成减合成减少、冠状动脉微血管痉挛或栓塞、交感神经反应性受损、氧自由基产生、白细胞少、冠状动脉微血管痉挛或栓塞、交感神经反应性受损、氧自由基产生、白细胞激活、磷酸激酶活性降低、钙稳态紊乱等有关。激活、磷酸激酶活性降低、钙稳态紊乱等有关。2心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化氧化磷酸化功能障碍，氧化磷酸化功能障碍，ATP和和CP含量减少。含量减少。3心肌超微结构变化心肌超微结构变化基底膜缺失，质膜破坏，肌原纤维出现收缩带、肌丝断裂、溶解，线粒体肿胀、基底膜缺失，质膜破坏，肌原纤维出现收缩带、肌丝断裂、溶解，线粒

30、体肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内磷酸盐沉积形成的致密物增多。嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内磷酸盐沉积形成的致密物增多。二、二、脑缺血脑缺血-再灌注损伤再灌注损伤可发生于中风、颅脑创伤和手术等，其特点是血脑屏障破坏，白细胞释放各种炎症介质、细胞因子和活性氧，导致能量代谢障碍和脑水肿及脑细胞坏死，生物电出现病理性慢波，表现为感觉、运动或意识严重障碍，甚至死亡。三、肝缺血三、肝缺血-再灌注损伤再灌注损伤肝移植和阻断血管的肝脏切除术等，可发生肝脏缺血-再灌注损伤。此时，肝血管内皮细胞，枯否氏细胞、中性粒细胞，均可产生氧自由基、趋化因子、致炎性细胞因子（例如TNF-，IL-1和PAF），细胞间黏附

31、分子（ICAM）表达增加。出现内皮细胞和枯否氏细胞肿胀、胞浆空泡形成和广泛坏死，血管痉挛，白细胞诱陷和肝窦状隙血小板集聚等。四、肾缺血四、肾缺血-再灌注损伤再灌注损伤肾缺血-再灌注时，血清肌酐明显增高，肾功能严重受损，线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至崩解，空泡形成等。再灌注激活p38 MAP激酶和TNF转录因子，TNF和受体结合可激活NF-B，后者上调TNF和其他致炎因子表达，形成炎症反应的正反馈。TNF能诱导肾细胞凋亡，引起肾小球纤维蛋白沉积、细胞浸润和血管收缩，导致肾小球滤过率降低。五、胃肠道缺血五、胃肠道缺血-再灌注损伤再灌注损伤肠套叠、血管外科手术和失液性休克等，可伴有胃肠

32、道缺血-再灌注损伤，其特征为粘膜损伤和屏障功能障碍，表现为广泛上皮与绒毛分离，上皮坏死，大量中性粒细胞浸润，固有层破损，出血及溃疡形成。可导致细菌移位和全身性炎症反应综合症的发生。六、肺缺血六、肺缺血-再灌注损伤特点再灌注损伤特点 肺缺血-再灌注损伤的主要介质，是嗜中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶产生的氧自由基。肺I/R可引起肺微血管损伤，通透性增加和肺水肿。内皮细胞收缩机制的激活，是肺微血管通透性增加的最后共同通路。七、多器官功能不全综合症七、多器官功能不全综合症缺血-再灌注损伤最严重后果，是发生多器官功能不全综合症(MODS）。MODS是危重病人死亡的最重要原因。肺脏是MODS中最常受损的器官。呼

33、吸衰竭发生后，随即出现肝、肾、胃肠道、心肌和中枢神经系统功能紊乱。八、细胞凋亡八、细胞凋亡凋亡凋亡，又称细胞程序性死亡细胞程序性死亡 是一种与细胞坏死有明显区别的主动过程，其特征为细胞膜出现囊泡（凋亡小体），细胞体积缩小，核固缩，DNA 被非随机地降解成小片段。细胞膜保持完整是细胞凋亡与坏死的主要区别。缺血-再灌注损伤导致细胞凋亡，与能量代谢障碍、氧自由基产生增多、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活等有关。自由基介导的DNA损伤，激活多聚ADP 核糖转移酶和P53基因，参与细胞凋亡的发生。第四节第四节 防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础 1.消除缺血原因消除缺血原因，采用低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙的分段灌注法分段灌注法，尽早恢复血流尽早恢复血流。2.用Vc、VE、VA、谷胱甘肽、SOD、甘露醇、铁螯合剂、丹参、人参等清除自由基清除自由基。3.给予ATP、磷酸激酸、细胞色素等，改善缺血组织代谢改善缺血组织代谢。4.给予糖皮质激素，白细胞耗竭，抗白细胞黏附分子单克隆抗体，抗补体疗法等抑制炎症介质产生抑制炎症介质产生。5.选用异搏定等钙通道阻断剂，H+-Na+交换阻断剂、Na+-Ca2+交换阻断剂，血管紧张素转换酶抑制剂等，减轻细胞内钙超载减轻细胞内钙超载。6缺血预适应缺血预适应，调动机体内源性适应保护机制。