抗菌药物在老年患者的合理应用1

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1、老龄化是全球性的严重问题。进入21世纪，老龄化问题越来越突出。目前我国60岁以上的 人口已占全世界的五分之一，中国已成为老龄化速度最快，老年人口最多的国家。2020年，我 国老年人口比重将从现在的7%上升到11.8%,预测当峰值到来时，65岁以上的老人比例将达到 23%。随着人口的老龄化，社会对老年人的健康也日益关注。老年人由于基础疾病，身体各种器 官功能衰退，用药频繁且种类多，这部分人对药物作用敏感，因此药源性疾病发生率大大增加。 老年人因抵抗力低下易受到感染，因此，抗菌药物的应用较成年人频繁，故出现药物不良反应 （ADR）的机会相对增多。因此老年人在使用抗菌药物时应注意以下事项：1老年人生

2、理特点的改变影响抗菌药的药动学及药效学老年人各脏器功能减退，血液动力学改变，尤其是与药物代谢、排泄密切相关的肝肾处于潜在性 机能低下状态，其药动学与青壮年相比有许多不同，直接或间接影响药物疗效。主要表现在以下方 面：1. 1吸收 老年人唾液分泌减少，口腔黏膜吸收降低，舌下给药吸收较差；胃黏膜萎缩，胃酸分 泌减少，胃液pH升高，胃排空减慢，胃肠血流下降，胃肠蠕动减慢，药物滞留时间延长，胃肠 道不良反应增加。某些抗菌药物由于胃液pH升高可影响口服药物的吸收而使疗效降低，如伊曲 康唑、磺胺类药物、乙胺嘧啶等会因为胃液pH升高而吸收减少；而另一些抗菌药物如大环内酯 类红霉素、青霉素类的口服药物会因为胃

3、液pH升高而吸收增加可能会导致血药浓度升高出现不 良反应。老年人消化功能比较脆弱很易受一些药物的干扰而出现消化功能障碍，如大环内酯类红 霉素、交沙霉素等可能降低食欲，引起恶心、呕吐或腹胀、便秘、腹泻等，使本来已经衰弱的身体 更加虚弱。老年病人的体力活动减少，局部血流量下降会导致肌内注射药物吸收减少。1. 2分布随着年龄的增加，老年男性脂肪组织占总体重的比例会增加18%33%，在老年女性 中会增加33%48%，而细胞外液和细胞内液占整个身体的含水量会减少15%，所以影响脂溶性 药和水溶性抗菌药的分布容积和消除半衰期。脂溶性较大的药物表观分布容积（Vd）增大,药物蓄 积作用时间持久;水溶性较大的药

4、物Vd减少而血药浓度升高。对于那些长期使用利尿剂的老年患 者，由于细胞外液的水分减少，使血清药物浓度升高，特别是患有营养不良、严重虚弱或进行性 疾病时更为明显。1. 3代谢 普通人年龄超过30岁后，每1年心脏输出量降低为01%。肝脏、肾脏和胃肠道 的血流量随着年龄的增加而减少。因功能性肝细胞减少，肝P450药酶活性降低，药物代谢效能下 降，对少数需经肝脏转化才具活性的药物，药效降低;肝细胞灭活能力下降，一些经肝脏代谢的药 物可使血药浓度升高或消除时间延长，如在老年人中大环内酯类抗菌药物、三唑类抗真菌药的半 衰期会延长。在剂量相同时,老年人比青年人更易出现毒副作用，而对于有肝脏疾病的老年人更 应

5、慎用这些药物。1. 4排泄老年人肾脏的肾单元随年龄而减少，肾小球滤过率及肾血流量均减少50%左右。80 岁以上老年人肾单元仅为青年人的1/3,肌酐清除率降至青壮年的1/3以下，因而使药物的排泄受 到限制。由于老年人的肾清除率下降，一些主要经肾脏排泄的药物血清半衰期及Cmax （或AUC） 会增加，如老年人使用青霉素类、头抱菌素类抗菌药的半衰期和AUC是年轻人的1.55倍，因此 老年人应根据肾功能调整剂量（但头抱哌酮、头抱曲松除外，这两种抗菌药主要通过肝脏代谢）； 氧氟沙星和左氧氟沙星主要通过肾脏排泄的药物，其清除半衰期也延长，老年人多剂量给药会在 体内蓄积，特别是年龄超过80岁和肌肉明显萎缩的

6、非常衰弱的老年人，应该考虑调整剂量。老年 人使用氨基糖苷类、糖肽类抗菌药替考拉宁、万古霉素时应根据血药浓度监测结果及肌酐清除率 调整剂量实行个体化给药。此外，老年人饮水量少也不利于药物排泄。老年人蛋白质摄入量减少， 尿易趋碱性,使碱性药物在碱性尿中容易再吸收，这些因素都可提高某些药物在血浆中的浓度和 延长半衰期,从而出现药物的蓄积、超量反应和毒副作用。老年患者肾功能下降，在使用抗菌药时根据老年患者的肌酐清除率相应的调整剂量，可有效 的减少不良反应，一项抗菌药剂量调整的研究显示1 1044名住院患者（80岁）在使用抗菌 药时，34%的患者剂量调整不正确，其中三代头抱菌素和庆大霉素剂量调整不正确性

7、分别占50% 和65%。特别是85岁的老年患者，在使用抗菌药时均应调整剂量实行个体化给药。1. 5药物耐受性老年人由于肝肾功能减退影响药物在体内的吸收、代谢和排泄，改变了机体 对药物的反应性和耐受性。老年人对药物耐受性趋向降低，女性比男性更显著。如氧氟沙星、司 帕沙星及氟罗沙星等中枢神经系统的失眠、烦躁不安等不良反应发生率及严重程度均较年轻人明 显；老年人神经系统易受损且恢复能力差；如对氨基糖苷类药物（庆大霉素、阿米卡星、卡那霉 素）更加敏感，对第八对脑神经的损害更为突出，听力损害等毒副作用发生率比年轻人高3倍。2老年人感染性疾病的临床特点老年人免疫功能下降，感染发病率明显高于青壮年。由于脏器

8、生理功能老化，一旦发生感染， 如果未能及时正确治疗，病情将迅速恶化，严重者难以渡过应激状态，易发生多脏器功能衰竭致 死，必需加深认识。2. 1常驻菌群变化与自源性感染增多老年人口腔和咽部常驻菌中a -链球菌及Y -链球菌减 少，对外来细菌抵抗定植能力减弱，常表现肠道革兰阴性杆菌在咽部，甚至整个上呼吸道定植， 故老年社区获得性肺炎和慢性阻塞肺病（COPD）患者急性感染时，其致病菌不是年轻人常见的革 兰阳性球菌，而是革兰阴性杆菌。高龄老人吞咽及咳嗽反射削弱，误吸引起的吸入性肺炎，常为 需氧及厌氧菌混合感染，故选择经验性抗菌药物与年轻人不同。老年人肠腔菌群中的双岐杆菌减 少，甚至消失，而产气荚膜梭状

9、杆菌、乳杆菌、类杆菌和肠杆菌增多，造成肠功能紊乱，表现腹 泻和便秘。治疗这类腹泻，抗菌药物无效，口服双歧杆菌活菌胶囊有效。老年人不适当应用抗菌 药物极易引起抗菌药物相关性腹泻。此时，需停用原用抗菌药物，警惕难辩梭状杆菌引起的感染 性腹泻。老年人感染的致病菌，与非老年人相比，条件致病菌、弱毒力细菌和肠道革兰阴性杆菌 所占比率明显增高。在住院患者中，特别是重症监护病房，老年患者常是多重耐药菌的攻击对象。 随着老年人器官萎缩退化的皮肤粘膜屏障功能衰退，各种管道（呼吸道、泌尿道、胃肠道和胆道） 内常驻菌群变化等原因，病原菌可通过粘膜屏障进入血液至身体其他部位，因为其病原体来自宿 住体内，故称为内源性感

10、染。如原有的陈旧肺结核病灶，当机体免疫功能下降时，可再次活动， 并可迁移至其它器官，这也是老年肺结核发病率居高不降的原因之一。2. 2老年感染的特征2.2.1老年人感染性疾病常与非感染性疾病同时并存，故常同时出现一个或多个脏器功能性或 器质性病变，使临床症状及体征复杂化，造成诊断及鉴别诊断困难。例如肺炎患者的主诉不是呼 吸系统症状，肺部感染诱发的心力衰竭表现却为肺炎的首发症状。败血症患者没有咼热，神智精 神改变可成为家属发现的主要表现，极易延误诊断及治疗。2.2.2老年人感染性疾病的临床症状及经过不典型，常缺少有诊断意义的主诉和体征，个体差 异较大，易造成漏诊和误诊。如发热是感染的基本症状，但

11、老年人体温调节功能差，感染时可无 高热，甚至不发热，或发热时无发热感觉；肺炎时可无明显的咳嗽咳痰，老年性肺气肿患者肺炎 时，肺气肿体征可掩盖肺实变体征和X线胸片实变征象；泌尿系感染在老年人感染性疾病中，发 病率仅次于呼吸道感染，列居老年感染中的第二位，男性因前列腺增生继发感染或前列腺炎，女 性因雌激素水平降低和下尿道pH值改变，感染率均显著高于非老年人。泌尿系感染的症状常不 典型，有尿路刺激症状者仅占总病例数的1/3，易造成漏诊；胆道感染的临床症状轻重不一，以 上腹部隐匿性不适病例占多数，胆囊萎缩者多于肿大者，伴有肝功能异常时，常误诊为肝炎；自 从广泛应用血管留置导管，心导管等介入性操作以来，

12、细菌和真菌引起的败血症和感染性心内膜 炎也不少见，老年人败血症的临床表现与非老年人不同，可无高热和毒血症状，需依靠血培养确 诊，心内膜炎时很少出现典型的心脏杂音、皮肤粘膜瘀点、瘀斑和Oslers结节等小血管栓塞征 和脾脏肿大也很少见，但大于2mm的心内膜赘生物即可通过超声心动图证实。老年人感染时，白细胞总数和中性核左移者不过半数，但C反应蛋白（CRP）阳性和血沉增 快者占2/3左右，鉴于老年感染时临床表现很不典型，需要医生更加耐心追问病史，仔细查体， 根据资料，作必要的辅助检查，争取早日确诊。3多种药物联合治疗时，应注意其相互作用大多数老年人往往身患多种疾病如慢性心功能不全、糖尿病、青光眼、抑

13、郁、高脂血症、高 血压、失眠、骨关节炎等需多种药物联合治疗，因此老年人的合并用药比年青患者常见而且品种 多，且这种趋势还在增加习。有报道，合用15种药时，ADR发生率为18.6%, 5种以上的药物 联合使用时，ADR的发生率升至81.4%。一项回顾性研究表明,在急诊就诊的老年人（三65岁） 中10.6%的就诊者是由于药物不良反应。当用药数超过5个时,其不良反应的发生率最常见，而抗 菌药是用药频率最高的一类药物，其不良反应的发生率占所有药物不良反应的16.7%。合并用药 最大的的危险是药物有害的相互作用，其结果是导致直接或间接的药物不良反应。最新的一项研 究表明4，维拉帕米或地尔硫卓与琥乙红霉素

14、合用时其心脏卒死的发病率可增加5倍。表1列出 了一些老年患者常用的抗菌药与其它药物合用时的相互作用及其临床意义5-刀。表1老年患者常用抗菌药的相互作用临床意义抗菌药名称/种类其它药物氨基糖苷类两性霉素B、环抱素、顺铂、髓袢利尿剂、他克莫加肾毒性 司、万古霉素 利尿酸神经肌肉阻滞剂阿莫西林和氨苄青霉素别嘌吟醇 氟喹诺酮类增加耳毒性能增强神经肌肉阻滞效应，可能引起呼吸 抑制 皮疹药物制剂含铁、铝、镁或锌离子，制酸剂，硫糖铝低口服氟喹诺酮类药物的吸收抗心律不齐药室性心律失常茶碱增加茶碱的血药浓度华法令增加华法令的抗凝作用抗癫痫药使苯妥英浓度降低，氟喹诺酮类有引发癫痫的危险。大环内酯类阿齐霉素克拉仙和

15、琥乙红霉素甲硝唑利福平四环素类克林霉素三唑类抗真菌药伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净药物制剂含铝、镁离子降低口服阿奇霉素的吸收钙通道阻滞剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、环抱素曾加双方的药物浓度，增强药物的效应。 地高辛、茶碱和华法令华法令增加华法令的抗凝作用乙醇（包括含乙醇的制剂）戒酒硫样反应抗酸剂减少口服利福平的吸收抗心律不齐药、安定类、钙通道阻滞剂、甾体激素降低合用药物的血药浓度，降低药物的效 地高辛、依那普利、雌孕激素、华法令、苯妥英应三苯氧胺、茶碱、丙戊酸、伏立康唑 药物制剂含铁、钙、铝、镁、铋等金属离子 降低口服四环素类药物的吸收 地高辛增加地高辛的毒性神经肌肉阻滞作用可增加或延长神经肌肉

16、阻滞药的作用卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、抗心律不高合用药物的血药浓度而增加其效应。 齐药、安定类、钙通道阻滞剂、甾体激素、HMG-Co而降低三唑类抗真菌药血药浓度，使用治 还原酶抑制剂、磺脲类、华法令、环抱素疗失败。抗酸剂、H2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂降少抗真菌药的吸收HMG-CoA还原酶抑制剂（辛伐他汀、阿托伐他汀增加肌病发生的危险 氟伐他汀、普伐他汀） 苯妥英和质子泵抑制剂 环抱素，他克莫司磺胺甲基异噁唑增加合用药物的浓度而增加其效应 提高环抱素或他克莫司的血药浓度，需进 行药物浓度监测卡马西平、地塞米松、依非韦伦、奈韦拉平，苯妥能降低卡泊芬净的血浆药物浓度 英、利福平 苯妥英

17、磺脲类 华法令增加苯妥英的血药浓度 低血糖增加华法令的抗凝作用4老年人药物不良反应的发生率比非老年人明显增高由于多数老年患者存在合并用药、并发症、诊治困难及年龄的增加、肝肾功能的减退所引起 的药动学及药效学的改变，药物的不良反应在老年患者的发生率比年轻人高，抗菌药是药物不良 反应的发生率较高的一类药，如老年人庆大霉素肾毒性的发生率为12.5 %，比非老年人高1倍 左右，因此老年人使用氨基糖苷类抗生素应慎之又慎。诺氟沙星、氧氟沙星及环丙沙星等所致神 经系统的不良反应老年人比年轻人高，且也更易出现肾脏不良反应；据FDA报道，氧氟沙星、诺氟 沙星、环丙沙星和培氟沙星引起的肌腱炎或肌腱损伤，其中70%

18、为老年人。表2列出了一些抗菌 药在老年患者经常发生的药物不良反应。由于一些新型抗菌药缺乏必要的老年人临床试验的资料，老年人应谨慎使用。老年患者使用 氟喹诺酮类的药物发生尖端扭转型室性心动过速虽较为少见但是致死性的8。一项大型的关于加 替沙星在老年患者的有效性和安全性的W期临床试验的研究结果表明，6579岁的患者的不 良反应发生率与V65岁的患者不良反应发生率相似，但是80岁的患者不良反应的发生率较高, 常见的不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。中枢神经系统的不良反应如头晕、幻觉 在80岁的患者中最常见。除此之外，研究者还发现老年患者（80岁）使用加替沙星后发生 糖尿病的机率高于其它年龄

19、段的老年患者。之后有许多文献报道加替沙星引起糖耐量异常I。，, 目前美国百时美施贵宝公司宣布停止生产和销售加替沙星。因此老年患者在使用新型抗菌药还应注意未报道的不良反应。表2抗菌药在老年患者经常发生的不良反应4,4抗菌药名称/种类不良反应氨基糖苷类抗结核药异烟肼利福平0-内酰胺类碳青霉烯类 克林霉素 氟喹诺酮类 利奈唑胺 大环内酯类琥乙红霉素和克拉霉素 四环素类米诺霉素三唑类抗真菌药肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞肝毒性周围神经病变尿液、泪液、汗液变为桔红色，诱发药物相互作用腹泻，药物热，间质性肾炎，皮疹，血小板减少，中性白细胞减少，贫血 癫痫腹泻，艰难梭状芽胞杆菌诱发的结肠炎恶心、呕吐、中枢神经

20、毒性，诱发癫痫，QT间期延长，光敏性血小板减少，贫血胃肠道反应，QT间期延长，耳毒性胆汁郁积性肝炎和诱发药物相互作用 光敏性眩晕伊曲康唑和伏立康唑 伏立康唑甲氧苄氨嘧啶胃肠道反应，肝毒性和诱发药物相互作用 光敏性和视觉障碍血恶液质、药物热、高血钾、皮疹5关注老年人在应用抗菌药后引起的二重感染老年人由于免疫系统功能减退，抵抗力差,对抗菌药物的耐受性减低;再加上肺脏等器官对致 病菌的防御能力减弱，是二重感染主要的易感人群，特别肠道细菌、假单胞菌、白色念珠菌和其 它真菌引起的二重感染。诱发二重感染发生率最低的抗菌药是青霉素、其次是四环素和氯霉素， 最常见的是第3代头抱菌素或亚胺培南等广谱抗感染药物。

21、因此老年患者在使用这些抗感染药物 治疗感染性疾病时,应重视其引起菌群失调和二重感染的问题，要根据细菌培养的结果尽可能选 择窄谱抗生素。由于老年患者真菌感染感染诊断的不确定性和较高的病死率，如为真菌感染，应进 行抢先治疗;抢先治疗为当出现侵袭性真菌感染特征,如胸部CT晕征或出现不能用其他肺病解释 的征象时，并具下列1项：痰涂片有真菌菌丝或抱子，痰培养真菌阳性，血清学阳性者，（4） 确诊后针对性治疗，所采取的措施。多数临床医师赞同通过综合分析患者临床、影像学表现及实 验室检测结果，对高度可能真菌感染患者给予抢先治疗，有可能避免延误治疗而降低病死率。对于 具有高危因素不能排除真菌感染老年患者，应慎密

22、观察，不宜盲目的给予预防治疗。确诊为真菌感 染者应根据真菌药敏试验给予积极的针对性治疗。两性霉素B是隐球菌、毛霉菌及曲菌侵袭 性感染的经典治疗药物，用于治疗大多数严重的全身性真菌感染，但用于老年患者，几乎每例均 出现不同程度的肾毒性。与其他肾毒性药物（如氨基糖苷类或环抱素）可使毒性增加。氟康唑其 抗菌谱较窄，主要用于念珠菌、隐球菌感染，对曲霉菌、毛霉菌无效，组织穿透性强，可进入中 枢神经系统。主要经肾脏排泄，与其他药物之间的相互作用较少。伊曲康唑和伏立康唑抗菌谱相 似，与氟康唑相比其曲霉菌有较强的作用，主要经肝脏排泄，可与其它经肝细胞酶P450代谢的 药物发生相互作用16。卡泊芬净用于治疗难治

23、性或不能耐受其他治疗的侵袭性曲霉病和念珠菌 菌血症及继发的念珠菌性腹腔脓肿和腹膜炎患者。肝脏为卡泊芬净的主要代谢器官，老年患者由 于对卡泊芬净的代谢速度减慢，因此其血浆浓度较青壮年患者有轻度升高，但不需调整剂量。与 其他药物间相互作用相对较少，肝酶诱导剂可促进卡泊芬净的肝脏代谢，降低血药浓度16。 老年患者的肠道菌群失调常是难辨梭状菌引起的伪膜性肠炎17，可用甲硝唑治疗，当其无效时 可选用万古霉素，但应谨慎，以免出现肾毒性、耳毒性及耐药肠球菌，且应选择口服。6避免在抗菌药物使用过程中的两种倾向61延误早期诊断及治疗，失去抢救治疗的机会因老年人的感染性疾病临床症状及经过不典 型，易忽略感染疾病的

24、存在，延误抗菌治疗，失去抢救的机会；一些医生因担心抗菌药的不良反 应，不论病情轻重，经验的选用认为相对“安全”的广谱抗菌药物，不及时选用针对性较强的药 物，延误了治疗时机，病情就会迅速恶化。如治疗细菌混合非典型病原体感染的社区获得性肺炎 （CAP），初始治疗可采用没有抗假单胞菌活性的第三代头抱菌素加用大环内酯类抗菌药。因新 喹诺酮类抗菌药同时覆盖细菌和非典型病原体,如患者处于肺炎链球菌对阿奇霉素及红霉素高度 敏感地区，则新喹诺酮类抗菌药可作为CAP患者的理想选择。6.2无细菌感染的确实证据，滥用抗菌药物由于老年人脏器生理功能变化，感染的发生率和 病死率均明显高于非老年人。肺炎病死者约95%的患

25、者是65岁以上的患者。正因为如此，一些 临床医生为了避免承担感染被漏诊的责任，在尚未明确细菌感染以前，过急过早地采用了抗菌药 物治疗。最常见的现象是，当患者体温增高时，即给予抗菌药物，实际引起体温增高的原因很多， 例如药物热、过敏性疾病、放射反应、肿瘤组织坏死吸收热和结缔组织病等。即使是感染，特别 是上呼吸道感染，常见的是病毒性感冒，应用抗菌药物并不能获得疗效，反而增加不良反应的机 会。还有的医生在诊断不明确情况下，盲目追求贵药，新药，甚至两种或两种以上的抗菌药联合 使用，这不仅易使细菌产生耐药性，而且易产生严重的不良反应，导致后期耐药菌的出现而导致 治疗束手无策。如对于阴性杆菌特别的产酶耐药

26、阴性杆菌引起的重症感染来说，三代头抱菌素的 抗菌作用明显超过二代或一代头抱菌素；而对于耐药金黄色葡萄球菌感染，三代头抱菌素却不及 二代或一代头抱菌素。老年人在使用抗菌药时除注意上述问题时，还应注意以下问题：一般原则宜选用杀菌剂，尽 量避免毒性明显的药物。由于老年人肝肾功能衰退，肌酐清除率下降致药物半衰期延长，血清蛋 白及体液减少，抗菌药物血中游离浓度较一般年轻人高，故剂量宜小，给药间隔时间宜偏长。但 需结合具体病例，如患者无重要基础疾病，肝肾功能正常，感染程度严重，则开始剂量不宜过低， 给药间隔时间由药物半衰期决定，要保证足够的血药浓度。如患者具有多种基础病，肝肾功能减 退，一般状态极度衰弱，

27、感染已是患者人生归途的终末现象，足量抗菌治疗即使控制了感染，也 无法逆转衰退的脏器功能和挽救其生命。此时，全身支持治疗至关重要，应权衡抗菌药物的正副 作用及其对机体的利和弊，抗菌治疗仅是控制感染的综合治疗措施之一。在院外使用口服抗菌药 时，注意老年患者的依从性。总之，由于老年患者生理条件的改变，会引起抗菌药的药动学及药效学的改变，而且老年人 感染疾病有一定的特殊性，加之老年患者同时存在多种药的联合治疗，可能存在药物潜在的相互 作用，极易诱发药物的不良反应和二重感染。因此老年人在使用抗菌药时，应根据老年人的生理 及病理状况选择合适的抗菌药物，制订合理的剂量、间隔，实行个体化给药方案,并应根据实验 室检查和药敏试验结果，治疗效果，及时调整用药情况。在临床应用中避免缺乏指征的滥用和误 用，要合理使用抗菌药物，避免不必要的浪费。