顽固高血压的诊治原则和用药选择

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1、顽固性高血压的诊治顽固性高血压的诊治原则和用药选择原则和用药选择 河北医科大学第二医院河北医科大学第二医院 心内科心内科谢瑞芹谢瑞芹顽固性高血压概念顽固性高血压概念p发病率不详，一些大规模的临床试验提示，可发病率不详，一些大规模的临床试验提示，可占高血压者占高血压者2020-30-30。p顽固性高血压顽固性高血压是指尽管应用了是指尽管应用了3 3种或以上的降种或以上的降压药物，患者的血压水平仍不能达到靶目标。压药物，患者的血压水平仍不能达到靶目标。三种降压药物中至少有一种为利尿剂。三种降压药物中至少有一种为利尿剂。联合用药方案合理。联合用药方案合理。所有药物的剂量均已达到最佳。所有药物的剂量均

2、已达到最佳。Hypertension，2008，51：1403141顽固性高血压概念顽固性高血压概念p顽固性高血压来源：顽固性高血压来源：p90%90%来源于原发性高血压；来源于原发性高血压；p10%10%来源于继发性高血压；来源于继发性高血压；p继发性高血压绝大多数表现为顽固继发性高血压绝大多数表现为顽固性高血压。性高血压。Offers EOffers E，Kolloch R.2002Kolloch R.2002顽固性高血压特点顽固性高血压特点p收缩压控制不满意收缩压控制不满意FraminghamFramingham研究中，舒张压控制在研究中，舒张压控制在90mm Hg90mm Hg之内的患

3、者能达到之内的患者能达到9090，而收缩压，而收缩压140mm 140mm HgHg患者仅有患者仅有4949。ALLHATALLHAT研究也发现有研究也发现有9292 的患者舒张压能的患者舒张压能控制在控制在90mm Hg90mm Hg内，仅有内，仅有6767 患者的收缩压患者的收缩压能达到能达到140mm Hg25-30）高血压伴胰岛素抵抗者集中了如此多的心高血压伴胰岛素抵抗者集中了如此多的心脑血管危险因素，互相连锁的根本基础是肥脑血管危险因素，互相连锁的根本基础是肥胖。胖。顽固性高血压的原因顽固性高血压的原因个体因素：个体因素：高盐饮食高盐饮食:钠盐摄入钠盐摄入即使少量增加，机体即使少量增

4、加，机体也会通过足够多的途也会通过足够多的途径引起肾脏对液体的径引起肾脏对液体的重吸收，从而引起钠重吸收，从而引起钠水的储留。水的储留。钠在原发性高血压中作用证据钠在原发性高血压中作用证据多个散居钠摄入很少的人群多个散居钠摄入很少的人群,不发生不发生或少发生高血压或少发生高血压给某些人短期内大量钠盐，会出现给某些人短期内大量钠盐，会出现高血压高血压大多数高血压者中血管组织和血细大多数高血压者中血管组织和血细胞存在钠浓度的升高胞存在钠浓度的升高限钠至限钠至100mmol/d,100mmol/d,多数人血压会下多数人血压会下降降顽固性高血压的原因顽固性高血压的原因个体因素：个体因素：大量饮酒：每日

5、饮酒超过大量饮酒：每日饮酒超过30ml,30ml,不仅不仅可引起可引起血压升高，且可导致治疗的抵抗。（大量血压升高，且可导致治疗的抵抗。（大量酒精酒精NENE激活激活；影响细胞膜；影响细胞膜抑制钠泵）抑制钠泵）吸烟：所吸入烟碱达到一定数量后，可以吸烟：所吸入烟碱达到一定数量后，可以产生持续的升压作用，并最终造成对药物产生持续的升压作用，并最终造成对药物治疗的抵抗治疗的抵抗。（尼古丁神经末梢去甲肾上腺素分泌；动脉弹性下降）顽固性高血压的原因顽固性高血压的原因假性抵抗：假性抵抗：血压测量不准确。血压测量不准确。白大衣效应：白大衣效应：一些高血压患者家中测量血压在正常范围，而在医一些高血压患者家中测

6、量血压在正常范围，而在医院或诊所中测量血压增高。院或诊所中测量血压增高。占顽固性高血压占顽固性高血压20%-30%20%-30%。建议行动态血压监测评估。建议行动态血压监测评估。依从性差：依从性差：有前瞻性研究表明，新诊断的高血压有前瞻性研究表明，新诊断的高血压5-105-10年随访的年随访的依从性仅有依从性仅有40%40%。顽固性高血压的原因顽固性高血压的原因药物相关因素：药物相关因素：非甾体类抗炎药、非甾体类抗炎药、拟交感神经药、拟交感神经药、口服避孕药、口服避孕药、环孢霉环孢霉素素 A A、红细胞生成素、红细胞生成素、中草药，如甘草等。中草药，如甘草等。顽固性高血压的原因顽固性高血压的原

7、因有继发原因的顽固性高血压有继发原因的顽固性高血压：原发性醛固酮增多症（原醛）原发性醛固酮增多症（原醛）近来有研究提示高血压人群原醛占近来有研究提示高血压人群原醛占6.1%6.1%，在，在继发性顽固性高血压中原醛约占继发性顽固性高血压中原醛约占20%20%。有研究表明：许多已确诊的原醛患者并无低有研究表明：许多已确诊的原醛患者并无低钾血症钾血症,这提示原醛患者出现高血压早于发这提示原醛患者出现高血压早于发生血钾异常。生血钾异常。血浆醛固酮血浆醛固酮/肾素活性比率增高。肾素活性比率增高。顽固性高血压的原因顽固性高血压的原因原发性醛固酮增多症（原醛）原发性醛固酮增多症（原醛）原醛发病率增高可能与肥

8、胖的发生率高原醛发病率增高可能与肥胖的发生率高有关系。有关系。其机制可能与脂肪细胞释放一种促泌剂其机制可能与脂肪细胞释放一种促泌剂有关，这种促泌剂可刺激醛固酮释放，有关，这种促泌剂可刺激醛固酮释放，并且这一过程不依赖于血管紧张素并且这一过程不依赖于血管紧张素。Hypertension,2005,45:356-62.顽固性高血压的原因顽固性高血压的原因嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤占高血压人群的嗜铬细胞瘤占高血压人群的0.1%-0.6%0.1%-0.6%；占顽固性高血压的比例尚不清，但也是导致占顽固性高血压的比例尚不清，但也是导致顽固性高血压的重要原因之一。顽固性高血压的重要原因之一。阵发性血压

9、升高，或持续性增高、阵发性加阵发性血压升高，或持续性增高、阵发性加重并常伴有心悸等症状是其典型表现。重并常伴有心悸等症状是其典型表现。可测血浆可测血浆3-3-甲基肾上腺素的测定进行诊断。甲基肾上腺素的测定进行诊断。Hypertension，2008，51：1403141顽固性高血压的原因顽固性高血压的原因睡眠呼吸暂停综合症睡眠呼吸暂停综合症30%30%的高血压病人合并呼吸睡眠暂停；的高血压病人合并呼吸睡眠暂停；而顽固性高血压中，呼吸睡眠暂停的比例更而顽固性高血压中，呼吸睡眠暂停的比例更大，有一项研究报道可达大，有一项研究报道可达83%83%。有研究表明呼吸睡眠暂停不仅可导致血压增有研究表明呼吸

10、睡眠暂停不仅可导致血压增高，且易发生治疗抵抗。高，且易发生治疗抵抗。其原因可能和肥胖及缺氧刺激交感神经激活其原因可能和肥胖及缺氧刺激交感神经激活有关。有关。顽固性高血压的原因顽固性高血压的原因肾实质性疾病肾实质性疾病慢性肾实质性疾病是产生继发性顽固性高血慢性肾实质性疾病是产生继发性顽固性高血压的最常见原因之一。压的最常见原因之一。可占继发性可占继发性高血压的高血压的2%-5%2%-5%。各种原因的肾实质疾病导致肾功能不全，均各种原因的肾实质疾病导致肾功能不全，均会造成顽固性高血压发生。会造成顽固性高血压发生。ALLHATALLHAT研究发现，血清肌酐大于研究发现，血清肌酐大于1.5mg/dL1

11、.5mg/dL是是降压达标失败的强烈提示因子。降压达标失败的强烈提示因子。顽固性高血压的原因顽固性高血压的原因肾动脉狭窄肾动脉狭窄心导管检查，心导管检查，20%20%的高血压患者有单侧或双的高血压患者有单侧或双侧肾动脉狭窄（阻塞侧肾动脉狭窄（阻塞70%70%）。）。5050岁的继发性高血压中肾动脉狭窄占岁的继发性高血压中肾动脉狭窄占12.7%12.7%。90%90%的肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化引起，的肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化引起，尤其对于老年人更为常见。尤其对于老年人更为常见。大多是弥漫性动脉粥样硬化的全身表现之一，大多是弥漫性动脉粥样硬化的全身表现之一，占占8080 -85-85。顽固性高

12、血压的原因顽固性高血压的原因肾动脉狭窄肾动脉狭窄10%10%病人由大动脉炎引起，尤其是病人由大动脉炎引起，尤其是5050岁以下岁以下女性多见。女性多见。双侧肾动脉狭窄的病人常出现双侧肾动脉狭窄的病人常出现“闪电闪电”或或“发作性发作性”肺水肿，尤其对于心脏射血分数肺水肿，尤其对于心脏射血分数尚可而有尚可而有“闪电闪电”肺水肿病人更应高度怀疑。肺水肿病人更应高度怀疑。另外，库欣综合症等也是引起继发顽固另外，库欣综合症等也是引起继发顽固高血压的重要原因。高血压的重要原因。顽固性高血压的治疗顽固性高血压的治疗评估程序：评估程序：n确定治疗抵抗：确定治疗抵抗：n除外假性抵抗：除外假性抵抗：n明确有无引

13、起顽固性高血压的生活方式：明确有无引起顽固性高血压的生活方式：n中断和替代干扰性（升压）物质：中断和替代干扰性（升压）物质：n筛查顽固性高血压中的继发原因：筛查顽固性高血压中的继发原因：n评估有无靶器官的损害：评估有无靶器官的损害：顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略p改善依从性；改善依从性；p尽量停用或替代升高血压药物；尽量停用或替代升高血压药物；p改善生活方式：改善生活方式：p减轻体重。减轻体重。p增加体力活动。增加体力活动。p高纤维低脂饮食。高纤维低脂饮食。p限制钠盐摄入。限制钠盐摄入。p戒酒或少量饮酒戒酒或少量饮酒。顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略p针对产生高血压的

14、继发原因进行治疗：针对产生高血压的继发原因进行治疗：p阻塞性呼吸睡眠综合征：阻塞性呼吸睡眠综合征：p减肥：减重减肥：减重10%10%可改善呼吸暂停状况。可改善呼吸暂停状况。p持续气道正压压力（持续气道正压压力（CPAPCPAP）治疗可降低血压；）治疗可降低血压；p肾动脉狭窄治疗：肾动脉狭窄治疗：p肾动脉血运重建治疗对血压控制尤其有效肾动脉血运重建治疗对血压控制尤其有效。p嗜铬细胞瘤、原醛等可行手术治疗。嗜铬细胞瘤、原醛等可行手术治疗。顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略p药物治疗：药物治疗：p利尿剂的应用：利尿剂的应用：p利尿剂缺少或使用不充分是顽固性高血压重利尿剂缺少或使用不充分是顽

15、固性高血压重要原因之一。要原因之一。p顽固性高血压常见机制之一是血容量扩张，顽固性高血压常见机制之一是血容量扩张，增加利尿剂的剂量是控制顽固性高血压的重增加利尿剂的剂量是控制顽固性高血压的重要手段。要手段。p以氢氯噻嗪最常用。以氢氯噻嗪最常用。p对慢性肾脏病，可选袢利尿剂进行治疗。对慢性肾脏病，可选袢利尿剂进行治疗。顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略p醛固酮受体拮抗剂：醛固酮受体拮抗剂：p醛固酮拮抗剂在降压中的作用近年来受到醛固酮拮抗剂在降压中的作用近年来受到重视。重视。p螺内酯除有利尿作用外，还有直接对抗醛螺内酯除有利尿作用外，还有直接对抗醛固酮作用。固酮作用。p可以明显降低原醛患

16、者血压；可以明显降低原醛患者血压；顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略p醛固酮受体拮抗剂：醛固酮受体拮抗剂：p另有研究表明，对于非原醛的顽固性高血压另有研究表明，对于非原醛的顽固性高血压患者，在其已有的降压药物方案中加用小剂患者，在其已有的降压药物方案中加用小剂量螺内酯，可以收到明显的降压疗效。量螺内酯，可以收到明显的降压疗效。p有研究表明，过多的盐皮质激素在顽固性高有研究表明，过多的盐皮质激素在顽固性高血压的患者中均扮演了很重要的角色。血压的患者中均扮演了很重要的角色。顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略p其它药物联合应用：其它药物联合应用：p大量研究表明顽固性高血压治疗，除

17、利大量研究表明顽固性高血压治疗，除利尿剂外还需要其它种类药物联合使用：尿剂外还需要其它种类药物联合使用：p钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂pACEIACEIpARBARBp-受体阻滞剂受体阻滞剂p-受体阻滞剂受体阻滞剂顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略p推荐长效药物制剂，持续推荐长效药物制剂，持续2424小时、小时、T/P50%T/P50%，提高依从性，达到平稳降压。提高依从性，达到平稳降压。p选择血压控制能力强，达标率高的药物。选择血压控制能力强，达标率高的药物。p选择可联合用药范围广的降压药物。选择可联合用药范围广的降压药物。p选择能够改善远期预后的降压药物。选择能够改善远期预后的降压药

18、物。p选择副作用小的药物。选择副作用小的药物。顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略钙离子拮抗剂单药降压作用最强钙离子拮抗剂单药降压作用最强利尿剂利尿剂-受体阻滞剂受体阻滞剂ARB-受体拮抗剂受体拮抗剂CCBACE 抑制剂抑制剂CCBCCB可以和绝大多数降压药物合理联用可以和绝大多数降压药物合理联用顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略20072007年年ESC/ESHESC/ESH欧洲高血压指南欧洲高血压指南 二氢吡啶类二氢吡啶类CCB是唯一无绝对禁忌症的降压药物是唯一无绝对禁忌症的降压药物噻嗪类利尿剂 痛风 妊娠-阻滞剂 哮喘、慢阻肺 外周血管病、糖耐量异常 A-V阻滞(2或3

19、度)运动员和强体力活动者 二氢吡啶类CCB 快速性心律失常、心力衰竭 非二氢吡啶类CCB A-V阻滞(2或3度)心力衰竭 ACEI和ARB 妊娠、高血钾症 双侧肾动脉狭窄 绝对禁忌症 相对禁忌症顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略CCBCCB治疗高血压的其它优势治疗高血压的其它优势:u高钠摄入常不影响降压疗效高钠摄入常不影响降压疗效u非甾体类抗炎症药物一般不干扰降压作用非甾体类抗炎症药物一般不干扰降压作用u对嗜酒的患者有显著降压作用对嗜酒的患者有显著降压作用u适用于合并外周血管病患者适用于合并外周血管病患者二氢吡啶二氢吡啶CCBCCB是是顽固性高血压治疗的重要药物顽固性高血压治疗的重要

20、药物之一。之一。顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略 硝苯地平控释片降压能力最优硝苯地平控释片降压能力最优舒张压收缩压246810121416180血压下降的百分比（）硝苯地平缓释片硝苯地平控释片氨氯地平非洛地平缓释片CURRENT THERAPEUTIC.2001;62(4):236-253硝苯地平缓释剂硝苯地平缓释剂(20mg)硝苯地平控释剂硝苯地平控释剂(60mg)硝苯地平胶囊硝苯地平胶囊(20mg)硝苯地平控释制剂的浓度 时间曲线最为平稳Meredith&Elliott 2004在常用降压药物中，拜新同在常用降压药物中，拜新同 SISI最高，降压最平稳最高，降压最平稳拜新同1缬

21、沙坦2氨氯地平3非洛地平43.74 3.771.221.151.120.920.80.701234收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压1.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).2.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul,14(13).3.Chinese Journal of Meddicinal Guide.2005 Volume 7.No.5(Serial No.40).4.Drugs Aging.2002;19(7)

22、:541-51.INSIGHTINSIGHT：糖尿病患者复合：糖尿病患者复合终点事件终点事件患者百分数(%)0.04.08.012.0P=0.0316.020.0Mancia G,et al.Hypertension 2003;41:4316.Mancia G,et al.Hypertension 2003;41:4316.利尿剂联合用药组利尿剂联合用药组硝苯地平控释片组硝苯地平控释片组 新发心衰顽固性心绞痛任何卒中或TIATIA致残性卒中冠脉造影拜新同组终点事件的变化率(%)ACTION:ACTION:拜新同减少合并高血压的拜新同减少合并高血压的 冠心病患者冠心病患者各项心脑血管事件各项心脑

23、血管事件*P 值均小于0.05-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0Lubsen J,et al.J HypertensLubsen J,et al.J Hypertens.2005;23(3):641-8.2005;23(3):641-8.*-38-38*-33-33*-28-28-23-23*-16-162009欧洲心脏病学会年会用药情况用药情况拜新同组（拜新同组（n=1145n=1145）对照组（对照组（n=1158n=1158）-受体阻滞剂受体阻滞剂78788080 硝酸酯硝酸酯95959393 降脂药（他汀为主）降脂药（他汀为主）65656363 抗血小板

24、药物抗血小板药物89899090 其他降压药其他降压药35353636ISH亚组患者接受冠心病强化基线治疗亚组患者接受冠心病强化基线治疗 Elliott&Meredith,ESC 2009ISHISH拜新同是最适合冠心病合并拜新同是最适合冠心病合并ISHISH治疗的治疗的CCBCCB冠心病合并冠心病合并ISHISH拜新同显著减少事件发生拜新同显著减少事件发生顽固性高血压的治疗策略顽固性高血压的治疗策略p联合治疗原则：联合治疗原则：p推荐利尿剂和推荐利尿剂和CCBCCB及及ACEI/ARBACEI/ARB联合；联合；p推荐使用两种药物的固定复方制剂；推荐使用两种药物的固定复方制剂；pARBARB

25、加利尿剂和钙离子拮抗剂比加加利尿剂和钙离子拮抗剂比加ACEIACEI可更好可更好地控制血压。地控制血压。p可适量加服醛固酮受体拮抗剂。可适量加服醛固酮受体拮抗剂。p遵循个体化原则，根据不同的高血压人群、不遵循个体化原则，根据不同的高血压人群、不同伴发疾病选用合适的药物组合。同伴发疾病选用合适的药物组合。Hypertension，2008，51：1403141新的治疗药物和手段新的治疗药物和手段r未来有应用前景的治疗药物和方法：未来有应用前景的治疗药物和方法：r内皮素受体内皮素受体A A拮抗剂：卢生坦拮抗剂：卢生坦r经皮导管介入射频消融肾脏交感神经术经皮导管介入射频消融肾脏交感神经术r植入性动脉

26、窦压力感受器脉冲刺激装置。植入性动脉窦压力感受器脉冲刺激装置。顽固性高血压顽固性高血压 对于难以控制的高血压的病人对于难以控制的高血压的病人第一步：是否存在抵抗？第一步：是否存在抵抗？三种适量降压药不能控制血压三种适量降压药不能控制血压 或血压控制需至少四种降压药物。或血压控制需至少四种降压药物。第二步：有否假性抵抗？第二步：有否假性抵抗？血压测量方式是否正确；血压测量方式是否正确；有无白大衣高血压；有无白大衣高血压；病人服药依从性。病人服药依从性。第三步：评估产生抵抗的原因？第三步：评估产生抵抗的原因？判断一般情况（肥胖、大量饮酒、服用血压抵抗药物）；判断一般情况（肥胖、大量饮酒、服用血压抵抗药物）；寻找继发原因（原醛、嗜铬细胞瘤等）；寻找继发原因（原醛、嗜铬细胞瘤等）；判断靶器官的损害（左室肥厚等）判断靶器官的损害（左室肥厚等）第四步：有效治疗。第四步：有效治疗。