高血压合理用药指南解读

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1、潘静薇 上海市第六人民医院指南撰写的背景2015年卫计委国家心脏病中心报告：1、高血压患病人数2.7亿，高血压患病率25.4%2、新发脑卒中150万例/年，死亡80-100万/年。脑卒中发生及死亡的主要归因是：高血压高血压治疗现状：药物使用不规范、治疗量不足、联合治疗不够，不治疗依从性差，高血压合理用药指南编写大纲总主编：霍勇主 审：赵连友 主 编：孙宁玲副主编：高平进 李南方 李玉明 孙英贤 陶军 谢良地 编 委：陈鲁原 陈晓平 陈源源 初少莉 冯颖青 郭艺芳 姜一农 李南方 李 勇 林金秀 卢新政 牟建军 孙宁玲 陶 军 王 浩 王鸿懿 王丽敏 王增武 谢良地 张宇清 祝之明前言第一部分第

2、二部分 高血压流行及治疗现状 高血压药物分类（药理学或者机制分类）高血压合理用药指南编写大纲第三部分 用药原则及规范 每类药物从以下几部分写：概述，分类,（与药理相结合，与后面应用相呼应）和用药原则（适应人群、禁忌人群、注意事项）钙通道阻滞剂2 受体阻滞剂6利尿剂1血管紧张素受体阻断剂3血管紧张素转化酶抑制剂4 受体阻滞剂5固定复方制剂7中枢性用药8 各类降压药物使用原则 重要争议药物的使用 原创药物的使用 重要的循证医学证据的药物利尿剂1用药原则、主要适用人群适用于大多数无禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压、难治性高血压、心力衰竭合并高血压、盐敏感性高血压等。噻嗪类利尿剂

3、袢利尿剂保钾利尿剂分类分类利尿剂中国专家共识：利尿剂分类Saunders：2006-11-10；ISBN:1416030530Hypertension:a companion to Braunwalds heart disease噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂保钾利尿剂保钾利尿剂襻利尿剂襻利尿剂呋噻米呋噻米氢氯噻嗪氢氯噻嗪吲哒帕胺吲哒帕胺/氯噻酮氯噻酮氨苯蝶啶氨苯蝶啶阿米洛利阿米洛利肾髓襻升支粗段皮质部肾髓襻升支粗段皮质部阻断钠阻断钠-钾钾-氯共同转运体氯共同转运体抑制对氯化钠的主动重吸收抑制对氯化钠的主动重吸收作用于远曲小管作用于远曲小管阻断钠阻断钠-氯共同转运体氯共同转运体减少减少Na+和和Cl

4、-重吸收重吸收远曲小管和集合管远曲小管和集合管抑制钠抑制钠-氢共同转运体氢共同转运体抑制抑制Na+再吸收和减少再吸收和减少K+分泌分泌噻嗪样利尿剂噻嗪型利尿剂中心收缩压较基线降低（mmHg）*P0.05*研究结果：吲达帕胺降低中心动脉压较氢氯噻嗪更优J Hypertens.2014;32(e-Suppl 1):e224.1995年在中国人群进行的PATS研究患者基线血压为154/93mmHg 国际第一项大规模卒中二级预防降压治疗研究 随机、双盲、安慰剂对照研究，入选5665例有TIA史或未遗留严重残疾脑卒中后患者，接受利尿剂吲哒帕胺2.5 mg/d或安慰剂治疗3年 Chin Med J(Eng

5、l).1995 Sep;108(9):710-7.安慰剂吲哒帕胺0246810首发致死性或非致死性卒中发生率(%)危险降低29%P=0.000912.39.412142014 JNC 8、AHA/ACC/CDC科学建议和ASH/ISH指南联合治疗方案推荐2013 ESH/ESC 指南利尿剂与ACEI、ARB 或CCB 联用为理想的治疗方案噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB及CCB 所组成的联合方案是合理的钙通道阻滞剂2用药原则及适用人群适应证禁忌证二氢吡啶类CCB优先选用的人群包括：容量性高血压、合并动脉粥样硬化的高血压非二氢吡啶类CCB更适用于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速及合并颈动

6、脉粥样硬化的患者二氢吡啶类CCB相对禁用于高血压合并快速性心律失常患者维拉帕米与地尔硫禁用于二至三度房室传导阻滞患者，并相对禁用于心力衰竭患者根据CCB 与钙通道亚型的亲和力不同二氢吡啶类非二氢吡啶类每一亚型的药物分为第一、二、三代分类分类L 型、L/N型或L/T 型（双通道）、及L/N/T 型（三通道）根据CCB 在体内的药代动力学和药效动力学特点根据CCB与动脉血管及心脏的亲和力和作用 L 型通道型通道 N 型通道型通道 L N型通道型通道 L、N、T型通道型通道以CCB 为基础的优化联合治疗方案二氢吡啶类CCB ARB1234二氢吡啶类CCB 受体阻滞剂二氢吡啶类CCB ACEI二氢吡啶

7、类CCB 噻嗪类利尿剂CHINA STATUS:中国伴不同合并症不达标患者，以缬沙坦/氨氯地平片为基础治疗8周，血压均显著下降MSSBP MSDBP*P0.0001 vs 基线基线治疗治疗8周，平均坐位血压较基周，平均坐位血压较基线的变化线的变化(mmHg)冠心病冠心病心力衰竭心力衰竭糖尿病糖尿病慢性肾脏病慢性肾脏病N基线基线 BP(mmHg)1,753160.3/91.6 189163.1/90.5 1,865158.9/92.3 355159.9/94.4 The American College of Cardiology 2013 Scientific Sessions.San Fra

8、ncisco 2013ARB+CCB 刘力生等.中华心血管病杂志2004;32(4):291-4.HOT-CHINA研究研究高龄老年高血压患者降压达标率高高龄老年高血压患者降压达标率高老老年亚老老年亚(8090岁岁)组研究结组研究结束时使用不超过两种药物血压束时使用不超过两种药物血压达标的患者比例高达达标的患者比例高达82%CCB+B-阻滞剂第一步第二步第三步第四步第五步患者百分比患者百分比(%)血管紧张素受体阻断剂3适用人群及用药原则适应证禁忌证ARB适用于轻、中、重度高血压患者,左室肥厚、微量白蛋白尿、慢性肾病、动脉硬化、糖尿病ARB禁用于妊娠高血压、高血钾或双侧肾动脉狭窄患者分类二苯四咪

9、唑类氯沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦等阿利沙坦等.非杂环类 缬沙坦等缬沙坦等非二苯四咪唑类 伊贝沙坦等伊贝沙坦等指南指出：国家1.1类新药阿利沙坦酯，经胃肠道酯酶水解生成降压活性物Exp-3174，降压作用不依赖肝脏CYP 450酶，起效更快、更强，长期服用安全性更高。ARB类药物可以逆转LVH对80项随机对照试验、共146个活性治疗组（n=3767）和17个安慰剂组（n=346）进行荟萃分析Klingbeil AU,et al.Am J Med 2003;115(1):41-6.LVMI变化率（%）13%*(8%-18%)11%*(9%-1

10、3%)10%*(8%-12%)8%(5%-10%)6%(3%-8%)*P0.05 vs 阻滞剂ARB CCB ACEI 利尿剂 阻滞剂 安慰剂组安慰剂组厄贝沙坦组厄贝沙坦组*与安慰剂相比，与安慰剂相比，P=0.030010203040506070基线4周12周24周几何均数（g/min）*与安慰剂相比，与安慰剂相比，P=0.01901020304050607080基线4周12周24周*几何均数（g/min）PRIME China研究（非高血压组）：研究（非高血压组）：厄贝沙坦厄贝沙坦300mg同样有效降低同样有效降低 UAER水平水平（ITT分析）分析）（PP分析）分析）蛋白尿水平的下降是否与

11、血压水平变化相关呢？蛋白尿水平的下降是否与血压水平变化相关呢？安慰剂组安慰剂组厄贝沙坦组厄贝沙坦组 ARB联合治疗方案推荐 ARB 利尿剂CCB中国单药治疗不达标患者，以缬沙坦/氨氯地平片为基础治疗8周，可使76.8%的患者血压达标66.1%的患者达到了既定的目标血压的患者达到了既定的目标血压#76.8%的患者的患者 BP 140/90 mmHgThe American College of Cardiology 2013 Scientific Sessions.San Francisco 2013#事先定义的目标血压：一般患者事先定义的目标血压：一般患者140/90 mmHg；伴糖尿病或慢性

12、肾脏病的患者；伴糖尿病或慢性肾脏病的患者130/80 mmHg 19941994199519951996199620002000氯沙坦氯沙坦50,100mg50,100mg缬沙坦缬沙坦80,160mg80,160mg199719971998199819991999厄贝沙坦厄贝沙坦150,300mg150,300mg2001200120032003坎地沙坦坎地沙坦4,8mg4,8mg20022002替米沙坦替米沙坦40,80mg40,80mgHypertension Market Country Report,United States October 2010.IMS dataARB的发展历程

13、2013201320122012奥美沙坦奥美沙坦20,40mg20,40mg阿利沙坦阿利沙坦240mg240mg血管紧张素转化酶抑制剂4根据ACEI代谢途径不同巯基（-SH）类羧基（-COOH）类膦酸基（-POO-）类前体药物非前体药物分类分类经肝与肾双途径排泄主要经肾途径排泄根据ACEI 的活性根据ACEI 与ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团的不同适用人群、用药原则、适应证禁忌证合并左室肥厚及既往心肌梗合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者；死的患者；合并左室功能不全的患者；合并左室功能不全的患者；合并代谢综合征、糖尿病肾合并代谢综合征、糖尿病肾病、病、CKD、蛋白尿或微量、蛋白尿或微量白蛋

14、白尿的患者：白蛋白尿的患者：合并无症状性动脉粥样硬化合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病或冠心病高或周围动脉疾病或冠心病高危的患者危的患者绝对禁忌证绝对禁忌证：妊娠、血管神：妊娠、血管神经性水肿、双侧肾动脉狭窄经性水肿、双侧肾动脉狭窄高钾血症（高钾血症（6.0 mmol/L）相对禁忌证：相对禁忌证：血肌酐水平显血肌酐水平显著升高（著升高（265 mol/L）、）、高钾血症（高钾血症（5.5 mmol/L）；）；有 症 状 的 低 血 压（有 症 状 的 低 血 压（90mmHg）、有妊娠可能）、有妊娠可能的女性、左室流出道梗阻的的女性、左室流出道梗阻的患者。患者。以ACEI为基础的优化联合治

15、疗方案糖尿病患者早期降压带来的心血管获益能否长期持续？8,494例 糖尿病患者末次血压随访后，患者停止随机治疗，由其医师自行治疗主要终点：全因死亡、严重大血管事件（非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管原因死亡）糖尿病患者（无论何种降压策略）n=8,494 随访6年百普乐 4/1.25mg糖尿病患者 n=11,14011,140例 糖尿病患者百普乐 2/0.625mg安慰剂 n=5571平均随访4.3年主要终点：严重大血管与微血管事件的复合终点（心血管疾病死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死、新发或恶化的肾脏或糖尿病眼病）n=55693个月后Patal A,ADVANCE Collaborat

16、ive Group,MacMahon S,et al.Lancet.2007;370:829-40.Zoungas S,et al.N Engl J Med.2014 Sep 19.DOI:10.1056/NEJMoa1407963全因死亡降低 9%，P=0.03ADVANCE-ON研究证实：糖尿病患者早期降压，长期持续获益 受体阻滞剂5分类非选择性 受体阻滞剂、选择性1 受体阻滞剂、有周围血管舒张功能的 B（a-B)根据受体选择性不同分类脂溶性 受体阻滞剂、水溶性 受体阻滞剂、水脂双溶性 受体阻滞剂根据药代动力学特征分类高度B-1阻滞剂a-B阻滞剂No激动血管扩张B阻滞剂适用人群及用药原则、

17、适应证禁忌证适用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、主动脉夹层、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者禁用于合并支气管哮喘、二度及以上房室传导阻滞、严重心动过缓的患者血压达标仍然是治疗高血压的首要目标1目前药物标准剂量降压幅度相似2一项一项meta分析，纳入分析，纳入354项随机双盲安慰剂降压研究，项随机双盲安慰剂降压研究，5类标准剂量降压药类标准剂量降压药降低血压幅度比较降低血压幅度比较1.Palatini P,et al.J Hypemens.2006;24(4):603-610.2.Law M.et al.BMJ,2003,326(7404):1427-31.与安慰剂相比血压下

18、降(mmHg)与安慰剂相比血压下降(mmHg)收缩压舒张压比索洛尔，精准控制心率可根据基线与目标心率水平，处方与调整比索洛尔剂量服药后时间3小时4周8周12周2.5mg9(7263)NANANA5mg11(7261)8.4(77.969.5)9(77.968.9)8.2(77.969.7)10mg19(7253)11.2(80.969.7)13.2(80.967.7)13.6(80.967.3)以上试验结果仅供您在临床实践中作为参考服用比索洛尔后心率下降情况（次/分）Koshucharova G.et al.J Clin Basic Cardiol 2001;4:53-56;Kirsten R

19、,et al.J Cardiovasc Pharmacol.1986;8 Suppl 11:S113-21.受体阻滞剂6分类分为两个亚型：1、2根据作用特性与分布分类短效 受体阻滞剂、长效类 受体阻滞剂根据药物作用持续时间分类用药原则、适应证禁忌证1 受体阻滞剂可用于糖尿病、周围血管病、哮喘及高脂血症的高血压患者体位性低血压患者禁用胃炎、溃疡病、肾功能不全、心力衰竭及冠心病患者慎用 受体阻滞剂联合治疗方案 如患者血压不能很好控制，受体阻滞剂可与 受体阻滞剂、ACEI、ARB、CCB、利尿剂联合应用，但一般不作为首选，常在一线降压药物联合应用后血压仍然不达标时联用固定复方制剂6*SBP/DBP

20、140/90 mmHg and 130/80 mmHg for patients with diabetes or CKD美国NHANES国家健康和营养监测调查SPC的达标率近70%，优于多药自由联合Gu et al.,Circulation 2012;126:2105-14分 类传统固定复方制剂适应证禁忌证主要适用于轻、中度高血压患者，尤其是基层、经济欠发达地区的高血压患者含有利血平的复方制剂：消化性溃疡、抑郁及长期大剂量使用、有自杀倾向、窦性心动过缓者禁忌含有可乐定的复方制剂：抑郁及有自杀倾向者禁用含有双肼屈嗪的复方制剂：不稳定性心绞痛患者应慎用 有效！是否安全？需要循证医学证实！RCT！

21、新型固定复方制剂 应根据患者的初始血压水平、适应证和患者的耐受程度选择药物。已接受降压治疗的患者，治疗过程中出现过的各种不良反应是选择复方降压药物的重要依据 方案推荐（1）ACEI/ARB 噻嗪类利尿剂的固定复方制剂（2）二氢吡啶类CCB ACEI/ARB 新型 固定复方组成 钙拮抗剂+RAS阻断剂：氨氯地平/缬沙坦 氨氯地平/贝那普利 ARB +利尿剂：厄贝沙坦/氢氯噻嗪 氯沙坦钾/氢氯噻嗪 缬沙坦/氢氯噻嗪 替米沙坦/氢氯噻嗪 ACEI +利尿剂：培哚普利/吲达帕胺 卡托普利/氢氯噻嗪 贝那普利/氢氯噻嗪血压及多种危险控制的固定复方CCB+他汀 ACEI+叶酸证据？Towfighi et

22、al./Journal of the Neurological Sciences 298(2010)153157 Li J et al.2013(under review)58ChinaUSAOdds Ratio（Stroke）高Hcy合并高血压的卒中事件风险高血压患者，Hcy10mol/L时，卒中风险增加12-17倍 全美横断面调查 样本量：12,863 时间：1999-04 统计分析：校正17个危险因素 大样本：20702人 随访时间：平均4.5年 研究设计：随机、平行、对照，双盲p MTHFR C677T 基因型分层p 层内随机平行对照分组依叶 10mg/0.8mg依那普利 10mgCS

23、PPT研究方法Hazard ratio estimated using the Cox proportional hazards model.JAMA Published online March 15.2015 Kaplan-Meier Curves of Cumulative Hazards for(A)Ischemic Stroke;(B)Composite Cardiovascular Events.JAMA Published online March 15.2015 新型制剂 传统制剂 组成成分 明确 复杂 作用机理 清晰 不明 循证证据 充分 欠缺 药代动力学 长效 短效 安全性

24、评估 良好 缺乏 市场价格 较高 很低 固定剂量复方制剂的区别中枢性降压药8 受体阻滞剂7分类2肾上腺素能受体激动剂、咪唑啉I1受体激动剂根据作用中枢不同受体分类第一代中枢性降压药（非选择性）第二代中枢性降压药（选择性）根据药代动力学和药效动力学分类适应证第一代中枢性降压药第一代中枢性降压药第二代中枢性降压药第二代中枢性降压药用于中、重度高血压，伴青光眼的高血压患者通常很少作为一线用药，与其他降压药物联用；也用于偏头痛、严重痛经、绝经后高血压和青光眼患者亦可用于高血压急症以及阿片瘾的快速戒除与其他药物联用作为一线降压药物，也可用于顽固性高血压的治疗可用于治疗吗啡成瘾后的戒断症状中枢性降压药联合方案推荐 常与其他降压药物配合作为二、三线治疗用药。由于不良反应明显，且与剂量相关，现已少用。主要用于治疗轻、中度及顽固性高血压，第二代中枢性降压药克服了第一代降压药的许多不良反应，对血流动力学的影响相对较小，现多与其他降压药物联用，作为降压治疗的联合用药。甲基多巴推荐为妊娠高血压的首选降压药物。