多脏器功能障碍综合征MODS

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1、多脏器功能障碍综合征多脏器功能障碍综合征（MODSMODS）上海市化工职业病防治院上海市化工职业病防治院李思惠李思惠 多脏器功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，简称MODS）的病因繁多，发病机制错综复杂，病死率颇高。目前国际公认4个及4个以上脏器衰竭患者的病死率仍高达100%，是当代急救危重病医学中一个复杂棘手的难题，成为近年举世瞩目的研究热点。20多年来，国内外学者已为此付出了巨大努力，对其认识也日益清晰。一、MODS的概念 1973年Tilney等1报道了18例腹主动脉瘤成功切除后并发“序贯性系统衰竭”，其中17例死亡，引起了医学界的重视

2、。1975年Baue2把这一综合征称之为“序贯性进行性多器官功能衰竭”。1977年Eiseman等3首先使用了多器官功能衰竭（Multiple Organ Failure，MOF）的名称，并沿用至今。在继后十年的文献中该综合征的名称繁多，学者们从临床不同的角度曾提出过各种不同的命名，如多系统器官衰竭（Multiple System Organ Failure，MSOF），多器官系统衰竭（Multiple Organ System Failure，MOSF），多内脏衰竭综合征（Syndrome of multipiseral failure），继发性器官功能障碍（Secondary organ

3、dysfunction），多脏器衰竭（Multiple Organ Failure Syndrome）等。1988年我国学者邵氏等4-5首先在杂志上发表了有关MOF的概念和诊断标准文章，为在我国开展MOF的研究吹起了进军号。1991年国外学者Bone6认为MODS与不能控制的感染有密切关系，而提出将该综合征命名为“脓毒病综合征”。1992年国内也有学者提出有必要将多器官功能衰竭（MOF）更名为“脓毒反应+器官功能不全”，以利于早期诊断。“failure”这一静态词，在概念上具有机械性和局限性，即过于强调器官衰竭这一MOF的终点，而不能全面反映MOF的临床特征和发生发展过程。“dysfuncti

4、on”含有由轻入重的动态意味，较清楚地指出正常功能的损伤，更准确地反应出综合征进行性和可逆性的特点。所有MOFS都具有MODS，但并非所有MODS都是MOFS。随着人们认识的深入，渐趋一致看法是机体炎症失控导致器官损害，多种介质参与是发病的关键，本质上应视MODS为一种“介质病”。1987年Cerra等11-12逐步引入了“全身性炎症反应综合征（SIRS）”、“高代谢反应”、“代谢器官衰竭”等一整套全新概念，构成“SIRS/MODS”综合概念。1991年8月美国胸科医师协会（ACCP）与危重病急救医学学会（SCCN）在芝加哥联合召开讨论会。1.将多脏器衰竭（MOF）的命名改为多脏器功能失常综合

5、征（MODS）；2.正式提出了全身炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）；3.提出SIRS与MODS的发生发展密切相关的新概念；4.界定了SIRS在有或无感染的情况下均可发生。Demling 14作了这样一种结论：70年代，损伤感染脓毒症MOF；90年代，损伤应激反应全身破坏性炎症MODSMOFS。1995年10月庐山全国危重急救医学会议15 也正式决定用MODS代替MOFS。这一转变标明人们对MODS的概念和认识正趋于统一，开始从病程发展的总体上看待这一综合征，而不是仅着眼于器官衰竭这一病程的终点。Beal 等还指出MODS

6、可包括一个器官的完全衰竭（如少尿性肾衰）或可是临床表现不明显的一个器官的生化衰竭（如血清肌酐值升高）。因此，深入理解MODS的含义，不但使命名确切简明，可以反映动态演变的全过程，而且避免了将病程割裂，只看到晚期而忽略早期偏向，也更体现了重在防治。二、MODS的定义 的定义必需具有三点：（1）多脏器功能失常综合征基础疾病原发病（2）发生在原发病24小时后（间隔期）（3）不同或序贯发生两个或两个以上脏器功能不全以致衰竭（继发受损器官可远隔原发伤部位）器官功能原本健康，一旦发病机制阻断，器官功能可恢复。2.需排除几种情况：（1）“肺性脑病”、“肝性脑病”、“肝肾综合征”等；（2）在多发性创伤、直接暴

7、力作用下可立即造成几个器官的功能衰竭、如心脏挫伤可致循环衰竭，颅内血肿可致脑衰竭，多发性肋骨骨折或血气胸可致呼吸功能衰竭等。（3）许多，如“糖尿病”、“肝硬化”、“系统性红斑狼疮”等必涉及几个器官功能障碍。（4）任何病人濒临死亡时必然发生多个器官功能衰竭。（5）多数老年人器官退化达到一定程度时，也都可以出现几个器官功能障碍。（6）一些在病因学上互不相关的疾病，同时发生脏器功能衰竭。（7）若在24小时内死亡者，属于复苏失败之列。（8）同一种病因多靶器官受损伤者。（9）一个器官受损，另一个器官必然受损者。随着对MODS的不认识认识再认识的过程，91年ACCP/SCCM讨论会上提出，将MODS分为原

8、发性与继发性两种。原发性MODS是由原发病因直接作用的结果，故出现早，在此过程中全身性炎症反应不甚显著。继发性MODS是由原始损伤先引起SIRS，过度的全身炎症反应再造成远隔器官功能不全，所以原始损伤发生以后有一段时间临床表现病情平稳，然后出现器官功能不全（附图）。原始病因SIRS原发性MODS继发性MODS恢复死亡附图 原发性和继发性MODS不同的原因和结果14 按照上述新概念则应将MODS的病理过程特点理解为凡受原发致病因素打击后，无论是原发性还是继发性损伤，无论是单靶器官还是多靶器官损伤，或者一个器官受损，另一个器官必然受损者，例如溶血导致的肾功能衰竭等，凡同时或序贯发生的2个或2个以上

9、功能失常的器官，并符合损伤或衰竭诊断标准者，都应列入MODS范畴。根据上述原则，课题组在临床病例分析中发现80.76%的急性中毒MODS都属于原发性，为化学物对相应靶器官的直接毒作用所致，且这些病例靶器官功能失常时间都在化学物接触后24小时内发生。且靶器官损伤至最后一个器官功能失常的时间间隔也较短，5天的占76%。因此，本标准将职业性急性化学物中毒性MODS定义为“急性化学物中毒所致同时或序贯性发生2个或2个以上器官功能失常以至衰竭的临床综合征”。而没有将原发病至2个以上器官发生功能失常的时间间隔24小时的概念列入。三、MODS的诊断 对MODS的认识的进步也反映在诊断标准变化上。既往由于学者

10、们研究和观察对象不同，MODS的诊断标准一直未能得到统一。即使就目前诸多的诊断标准亦从未考虑到职业中毒这一问题。（一）MODS的早期诊断依据 诱发因素+全身炎症反应综合征（SIRS）+器官功能不全 1.SIRS的临床特征：全身高代谢状态 高动力循环状态 过度炎症反应 的诊断标准：无论是感染还是非感染引起的，凡是有以下情况两个或两个以上者（1）体温38 或36；（2）心率90次/分（3）呼吸频率20次/分或Pco2（32mmHg）；（4）外周血白细胞计数12.0109/L，或未成熟的中性细胞。完善的MODS诊断应是：器官功能不全加上全身炎症反应。3.SIRS的诱发因素：大致可归纳为五种。感染 炎

11、症 坏死组织 组织的失血 再灌流损伤。高代谢状态表现：高耗氧量 耗氧与氧运送依据 通气量增加 高血糖 蛋白分解增多 负氮平衡 高乳酸血症 高循环状态表现：高心输出量低 外周血管阻力高 过度炎症反应表现：体温、RR、HR WBC计数和分类 多细胞因子 炎性介质的失控性释放 对于SIRS的诊断，临床实践中也发现有其缺点，如特异性较差、指标过宽、范围广等。因此，1996年外国学者提出了代偿性抗炎症反应综合征（CARS）的概念使这一学术更为完整，CARS是当前研究的热点，SIRS和CARS两者是机体对立的两个方面，保持平衡，则机体内环境得以稳定，免疫功能良好，因此在重视促炎反应对MODS的影响同时，还

12、必须考虑抗炎反应的作用，为此对上述SIRS的诊断指标还得全面衡量。（二）多脏器功能失常综合征的分级：MODS的发生发展应是一个动态连续的病理过程，因此诊断标准也应体现连续动态的诊断。在区分MODS/MOFS的诊断及病变进展方面，学者们曾进行大量的基础研究和临床实践，目前一致认为应该用动态器官功能障碍的分级替代以往静态的器官衰竭标准，即病变程度早期为器官功能障碍发展至晚期为器官功能衰竭。如强调器官衰竭作为诊断标准，那么诊断成立时患者几乎已无存活的希望。这种晚期诊断，难以指导MODS的早期防治，也不利于MODS早期诊断和发病机制的研究。课题组在173例分析中发现54例死亡者，全部发生在具有2个或2

13、个以上器官衰竭的病例中，而无器官衰竭或具有一个器官衰竭的病例中无一例死亡，也就是说死亡者全部属于MOFS的病例，而MODS病例全部存活，提示MODS的功能损害期是发生MOFS的先兆期，是早期救治降低MODS病死率的关键时期，应予特别重视。所以在诊断指标分级中列入功能不全期相当必要。据此本标准将MODS中各器官受损指标分为功能损伤和功能衰竭二级，以区分每个受累器官病情的严重程度。分级指标参照职业性急性化学物中毒诊断中各个部分的中毒分级指标及95全国危重急救医学会提出的MODS病情分期诊断指标，结合急性中毒病例资料分析，而制定的。分级原则为：（1）功能不全期：其主要特征是器官已有较明显的功能改变，

14、某些敏感指标（如肝功能酶学、EKG、尿素氮、肌酐等）介于不全与衰竭之间，有些脏器已开始不能维持正常功能，但尚有相当的代偿能力，对治疗反应较好，与总则和各化学物中度中毒的指标相近；（2）功能衰竭期：其主要特征是有关器官的功能已明显失代偿，对一般药物和治疗措施反应差，若治疗不当，则器官衰竭进入不可逆阶段，与总则和各化学物重度中毒指标相近。但无论是中度中毒还是重度中毒的指标均与MODS的分级指标不完全一致。器官和各器官损害指标的选择：国内外各专业所提出的标准，选择器官数从4到11个多寡不一，都是依照各自的情况而定。本诊断标准根据急性中毒病例的分析，选择了心血管、肺、肾脏、肝脏、脑及胃肠道7个器官作为

15、判定依据。以上7个器官基本包括了急性中毒所致MODS的临床表现。对各器官受损指标的选择原则为：a）能反映该器官功能改变程度，有代表性。b）易于检查操作和收集，符合我国国情，在不同级别的医院均可执行，实用性强。c）较灵敏，可早期发现改变。d）为与急性化学物中毒总则及各系统诊断衔接和与国内外诊断标准接轨，尽量选择临床上公认的指标。e）个别对检验仪器设备和技术条件要求较高的指标也列入诊断条文，以积累本专业的资料。四、职业性急性中毒性MODS 在职业医学领域中有关MODS的研究起步晚，迄今未见较系统的专题研究。其实急性职业性中毒所致MODS是较多见的。由于没有统一的诊断标准，目前诸多的诊断标准中又未能

16、考虑到职业中毒这一问题，因此临床救治中对MODS的诊断便不够重视。发病特点 职业性急性化学物中毒性MODS与其它病因所致MODS不尽相同，有其独特的发病特点，现分述如下：（1）发病病因：为外源性化学物。根据课题组收集的资料和研究显示，凡能引起靶器官损伤的化学物或急性中毒后对机体造成重大打击的各种化学物及其易损器官在标准的附录A中作了简要的提示，以供临床医师在作病因诊断时参考，如需要还可参见职业性急性化学物中毒诊断总论的其它部分及具体化学物急性中毒的诊断标准。（2）发病类型：职业性急性化学物中毒性MODS与其它病因所致MODS的发病类型相同，可分为原发性（单相速发型）和继发性（双相迟发型）二种类

17、型。而急性化学物中毒性MODS多以原发性为主，继发性相对比较少见。（3）发病机制：职业性急性化学物中毒性MODS发病机制主要有两个特点：一是化学物的直接作用。当外源性化学物进入机体后首先作用于某一相应靶器官，可为单靶器官或多靶器官损伤。本课题研究显示为单靶器官受损的占41.04%，多靶器官受损占58.86%。二是化学物的间接作用继发性损害，即MODS继发于某一器官衰竭，这一点与其它病因所致的MODS发病机制相同。（4）临床表现 职业性急性化学物中毒性MODS的临床表现有如下几个特点：（1）具有化学物本身的毒作用表现；（2）靶器官（基础器官）发生功能失常的时间约80%以上发生在化学物接触后24小

18、时内；（3）功能障碍器官的种类、数目及严重程度与其它病因所致MODS不尽相同。（5）治疗特点：不同化学物有各自不同的解毒和救治方法。急性中毒病因治疗是否及时、得当，与MODS的发生密切相关。（6）预后：职业性急性化学物中毒性MODS的病程通常较短，课题研究显示76.3%在25天内恢复或死亡；死亡率也较低，临床研究表明MOFS的死亡率为43.9%，4个脏器衰竭的死亡率为81.82%，均低于文献记载。五、发病机制：（一）微循环障碍学说 1.缺血再灌注损伤 2.血管内皮细胞（EC）功能失常（二）炎性介质学说 1.细胞因子过量产生 2.补体过量活化 （三）肠道细菌与内毒素易位学说（四）细胞代谢障碍学说

19、 1.能量代谢障碍 2.氧利用障碍氧耗（VO2）对于氧供（DO2）的病理性依赖。六、治疗进展的趋向（1）抗感染和抗炎治疗：感染被认为是MODS发病的主要因素，越来越多的证据表明，全身性感染造成的病理损害，除致病性微生物因素外，主要是由于宿主的应激反应。因此，防治各种病因引发的SI RS是防治MODS成功的关键，目前已有许多研究进展（如表四）。近年来处于临床实验阶段的能增强人体感染能力的细胞因子有粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子（），它能提高白细胞和巨噬细胞的数量，增强其吞噬能力，且无明显副作用产生。是一类很有前景的生物制品。还有一系列报道表明持续动静脉血液过滤（Continous Arterio V

20、enous Hemo-filtrotion，CAVH）、血液透析、血浆过滤等可去除可能诱发MOF的介质。表四表四 抗炎介质治疗的主要对策抗炎介质治疗的主要对策炎性介质治疗对策TNF-TNF-单克隆抗体、可溶性 TNF-受体、反义链低聚核苷酸、“双重”环氧化酶/5-脂氧化酶抑制剂IL-1IL-1 受体拮抗剂、IL-1 单克隆抗体、可溶性 IL-1 抗体、反义链低聚核苷酸IL-8IL-8 单克隆抗体前列腺素环氧化酶抑制剂、“双重”环氧化酶/5-脂氧化酶抑制剂PAFPAF 受体拮抗剂、LTB4 受体接抗剂、5-脂氧化酶抑制剂、“双重”环氧化酶/5-脂氧化酶抑制剂中性粒细胞释放毒性介质已酮可可碱 （2

21、）抗内毒素治疗：内毒素引发的SIRS，应予特殊重视，因为革兰氏阴性（G-）菌感染导致的MODS最为多见。目前尚没有一种抗生素具有抗内毒素血症的疗效，故一些研究致力于抗内毒素抗血清研究。现已有一些研究取得较好的疗效，例如非甾体类消炎药（布洛芬）可减轻内毒素败血症对机体的损害，并希望在治疗严重感染中，比激素有更佳疗效；还有纤维蛋白结合素（Fn）能加强网状内皮系统对微栓子和细菌的清除；内毒素核心（核心多糖与类脂质A）单克隆抗体也已产生，效果令人满意。（3）对内源性菌丛的调节：肠道内细菌及内毒素的移位与MODS的发生，已被普遍公认。因此对内源性菌丛调节有潜在性好处。具体治疗方法有消化道内选择性净化（简

22、称SDD）。SDD的方法是采用口服不吸收抗生素，如多粘菌素B、两性霉素B、新霉素等，目的使肠内菌丛发生选择性改变，保护肠内居氧菌落，拮抗致病性G-菌的过度生长。对有危险因素可致肠道内细菌和内毒素易位的患者，值得应用SDD作为预防性治疗。国内采取中医方法，或口服乳果糖（Lactnlosc）清洁肠道，清理和调节肠道菌群，取得了同样疗效。此外，尽早恢复胃肠道营养，注意各种特殊营养成分补充，如口服谷氨酰胺、-6不饱和脂肪酸等可以保护胃粘膜和肠粘膜的完整。在损伤后数小时内就开始进食的优点，也一直是当前研究的课题。七、MODS研究中亟待解决的问题 1.如何从细胞、分子或基因水平弄清预激的本质。目前已有一些

23、证据表明，缺血再灌注打击后，存在着细胞保护性蛋白功能表达障碍，体内抗炎机制减弱，免疫细胞出现凋亡现象以及细胞对内毒素的敏感增加，这些因素可能构成二次打击导致炎症失控和MODS的基础。搞清这些，对彻底阐明MODS的发病机制，指导临床防治有重要意义。2.氧代谢障碍问题：近年来一些作者利用核磁共振技术，对细胞内外物质进行直接检测的结果表明，在全身炎症反应和脓毒症阶段，并不存在细胞缺氧的证据。如果真是如此，便意味着需要对器官衰竭机制和临床对策等重大问题重新认识或修正。3.对抗介质治疗的认识问题：从进行了10余年的各种介质的抗体研究来看，目前尚无一种能够真正通过三级临床试验的，甚至有关于使用TNFa单克

24、隆抗体增加了死亡率的临床报道。因此，认为抗介质治疗是把“双刃剑”，在判断炎症损害的同时，也可能同时消除其有益的作用。MODS治疗的重点应放在第一次打击阶段，即治疗原发伤（痛），以消除产生过度炎症反应的条件，而不是放在治疗SIRS上，因为病情一旦发展到这一阶段，现有的一切手段都会显得苍白无力。4.“免疫调理”概念 我国一些学者从治疗入手，对中医药进行了尝试，初步研究令人鼓舞，如运用中医“化瘀”、“清热解毒”的理论，采用以当归、黄芪、大黄等为主方的治疗取得了很好的临床效果。其机制恐怕不会是简单的拮抗介质，而是较全面的调控，发挥了“免疫调理”的作用。八、MODS的预后 主要决定于年龄及脏衰数目及其严重程度。近年应用APACHE评分评定病情的严重程度，有助于较准确的预测MODS的预后。谢谢！