.12误诊误治

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1、2 泛耐药导致的治疗挑战；泛耐药导致的治疗挑战；多种肠杆菌科细菌发现；多种肠杆菌科细菌发现；快速从南亚地区传播到欧美国家；快速从南亚地区传播到欧美国家；不仅在医院感染这种发现，同时社区感染不仅在医院感染这种发现，同时社区感染这种发现。这种发现。345为什么细菌要耐药为什么细菌要耐药?Resistance 耐药耐药抵抗抵抗细菌耐药机制细菌耐药机制细菌耐药的生理机制细菌耐药的分子机制代表性细菌耐药机制 金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌PBPPBPPBPgggplasmidABAB III III通透性降低通透性降低I 抗菌药物钝化抗菌药物钝化IV主动外排主动外排抗菌药物钝化酶抗菌药物钝化酶

2、II 抗菌靶位变异抗菌靶位变异-内酰胺酶：-内酰胺抗菌药物钝化酶 氨基糖苷钝化酶：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷酶 氯霉素：乙酰化酶 红霉素：酯化酶 喹诺酮类：aac(6)-1b-cr青霉素 1st 头孢 2ed菌素 3rd 头孢菌素4th 头孢菌素碳青霉烯类青霉素酶广谱-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶碳青霉烯酶金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶。BJM分类分类分子分子分类分类水解底物水解底物抑制剂抑制剂代表酶代表酶CAEDTA1C头孢菌素头孢菌素-

3、AmpC22aA青霉素青霉素+-青霉素酶青霉素酶2bA青霉素、窄谱头孢青霉素、窄谱头孢+-TEM1,2、SHV12beA青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素+-TEM3-26,SHV2-6,CTX-M2brA青霉素青霉素+/-TEM30-362cA青霉素，羧苄西林青霉素，羧苄西林+-PSE1,3,42dD青霉素，苯唑西林青霉素，苯唑西林+/-OXA1-11,PSE22eA头孢菌素头孢菌素+-诱导头孢菌素酶诱导头孢菌素酶2fA青霉素、头孢、碳青霉烯青霉素、头孢、碳青霉烯+-KPC3B碳青霉烯类碳青霉烯类-+IMP、VIM、NDM4ND青霉素青霉素-洋葱假单胞菌青霉素酶洋葱假单胞菌青霉素酶Defini

4、tions:ESBL指能水解第三代头孢菌素（如：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定）与单酰胺菌素（如：氨曲南）的beta-内酰胺酶，主要产自肠杆菌科细菌（如：大肠杆菌、克雷伯菌），此类酶不水解头霉素（如：头孢西丁），能被棒酸抑制。AmpC主要由几种肠杆菌科细菌染色质经抗生素诱导产生（如：肠杆菌属、柠檬酸菌、沙雷菌），该类酶主要水解第一、二、三代头孢菌素和头霉素（头孢西丁），不被棒酸抑制；四代头孢菌素对其稳定。Carbapenemase细菌产生的能水解包括碳青霉烯类在内的几乎所有-内酰胺抗菌药物的酶，在非发酵菌、肠杆菌科细菌都有发现，包括金属酶和非金属酶。不同类别-内酰胺酶耐药谱Journal of

5、Antimicrobial Chemotherapy(2009)64,Suppl.1,i3i10机制机制2.抗菌药物靶位变异抗菌药物靶位变异PBPs变异：Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae(PRSP)-lactamase-negative ampicillin-resistant Hemophilia influenzae(BLNAR-HI)细胞壁变异：Vancomycin-resistant enterococcus(VRE)Vancomy

6、cin-resistant S.aureus(VRSA)其他 喹诺酮类耐药（靶点变异、靶点保护）大环内酯类耐药、林可酰胺耐药（靶点变异、修饰）氨基糖苷类耐药（靶点变异、修饰）利奈唑胺耐药（靶点变异、修饰）Nat Rev Microbiol.2009 September;7(9):629641.doi:10.1038/nrmicro2200.HA-MRSA&CA-MRSA特征特征HA-MRSAHA-MRSACA-MRSACA-MRSA耐药性耐药性广泛广泛-内酰胺内酰胺毒性毒性与与MSSAMSSA相似相似强，强，PVLPVL（+）临床临床无特殊无特殊坏死型感染坏死型感染 结局结局与与MSSAMSS

7、A相似相似病死率高病死率高易感人群易感人群住院患者住院患者免疫功能缺陷免疫功能缺陷长期用长期用ABAB插管插管ICUICU激素使用激素使用正常人正常人学生学生运动员运动员犯人犯人军人军人吸毒者吸毒者治疗治疗万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺 磺胺磺胺克林霉素克林霉素万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺细胞壁合成与万古霉素抗菌机制Clinical Infectious Diseases 2006;42:S2534机制3.抗菌药物主动外排 革兰阳性菌 葡萄球菌 链球菌 棒状杆菌 肠杆菌科细菌 大肠埃希菌 沙门菌 非发酵菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌主动外排泵分类主要易化系统主要易化系统超家族超家族,金葡菌金

8、葡菌微小多耐药超微小多耐药超家族家族,大肠杆菌大肠杆菌药物毒物排泄药物毒物排泄超家族超家族,副溶血副溶血弧菌弧菌耐药小结细胞耐药小结细胞分裂超家族分裂超家族,大大肠杆菌肠杆菌ATPATP结合盒超级结合盒超级家族，乳球菌家族，乳球菌革兰阳性与阴性菌外排系统Nature review microbiology,2006,4:629铜绿假单胞菌RND主动外排系统功能示意图主要排出亲酯和两性物质；三元结构；染色质调控CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,Oct.2009,p.582610机制4.抗菌药物透过障碍 细菌脂多糖变异与耐药 氨基糖苷类 多粘菌素 孔蛋白 大肠杆菌:Omp

9、F,OmpC,PhoE 其他肠杆菌：肠炎沙门菌：OmpF，NmpC，Tsx 肺炎克雷伯菌：OmpF35，36，37 铜绿假单胞菌：OprD细菌耐药机制细菌耐药机制细菌耐药的生理机制细菌耐药的分子机制代表性细菌耐药机制 金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌细菌耐药的遗传学基础 染色质介导 耐药结构基因:靶位变异、八位修饰、外排系统、透性改变 耐药调节基因：耐药水平提升 整体调节基因：多重耐药 外源基因介导 外源基因:质粒,转座子,(整合子)以细菌钝化酶基因为主，也包括靶位修饰、调节基因AmpC基因调控CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,Oct.2009,p.58261

10、0n正常状况下，少量细胞壁降解物进入细胞，被AmpD水解，水解物与AmpR作用，抑制ampC表达，AmpC低水平表达，细菌不耐药-内酰胺抗菌药物诱导在诱导性药物存在时，大量细胞壁降解物形成且进入细胞，AmpD水解能力受限，非水解物与AmpR作用，ampC去抑制，AmpC高水平表达，细菌耐药ampD去阻遏耐药n在ampD变异或表达下降时，细胞壁降解物进入细胞，AmpD水解能力受限，非水解物与AmpR作用，ampC去抑制，AmpC高水平表达，细菌耐药质粒、转座子和整合子质粒、转座子和整合子质粒质粒:染色质外环状染色质外环状DNADNA，携带耐药基因，可以在不同细菌间传递。，携带耐药基因，可以在不同

11、细菌间传递。转座子：转座子：可移动的可移动的DNADNA片段，在质粒和染色质不同部位移动（跳跃基因）片段，在质粒和染色质不同部位移动（跳跃基因）整合子：整合子：接受转座子基因插入的部位，具有接受新型基因整合的功能接受转座子基因插入的部位，具有接受新型基因整合的功能plasmidtransposonintrgron细菌耐药机制细菌耐药机制细菌耐药的生理机制细菌耐药的分子机制代表性细菌耐药机制 金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌耐药机制金黄色葡萄球菌耐药机制PBPPBPPBPgggplasmidABAB-内酰胺酶内酰胺酶主动外排系统NorAQacEMefA 靶点突变MRSApa

12、rC&gyrALinezolid-RVRSAMLSL2 protein钝化酶青霉素酶AME氯霉素乙酰化酶大肠埃希菌耐药机制大肠埃希菌耐药机制PBPPBPPBPggplasmidABAB抗菌药物抗菌药物钝化酶钝化酶g主动外排Acr AB-tolC Tet QacA靶点突变氨基糖苷类FQ 钝化酶青霉素酶头孢菌素酶 碳青霉烯酶AMEAAC(6)-Ib-cr氯霉素乙酰化酶 透性降低PorinsLPS 铜绿假单胞菌耐药机制铜绿假单胞菌耐药机制PBPPBPPBPggplasmidABAB抗菌药物抗菌药物钝化酶钝化酶g主动外排主动外排MexAB-MefXMexCD-MexYMexEF-TolANfxCNal

13、 A靶点突变靶点突变氨基糖苷类氨基糖苷类FQ 钝化酶钝化酶头孢菌素酶头孢菌素酶 碳青霉烯酶碳青霉烯酶AMEAAC(6)-Ib-cr 透性降低透性降低OrpD2LPS 耐药监测耐药监测主动监测主动监测被动监测被动监测耐药机制耐药机制分子机制分子机制流行机制流行机制传递机制传递机制医院感染医院感染控制控制治疗治疗治疗研究治疗研究新药新药新方法新方法诊断诊断合理用药合理用药教育培训教育培训监督管理监督管理耐药控制 产 ESBLs(Extended-spectrum-lactamase)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等 高产 AmpC 酶的阴沟、产气等肠杆菌属菌株 Non-fermentative（非发酵

14、菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌等）全球面临的主要细菌耐全球面临的主要细菌耐药问题药问题 PRSP（Penicillin-resistant Streptococcus Pneumoniae）MRSA（Methicillin-resistant Staphylococcus）VRE（Vancomycin-resistant enterococcus）NDM-1(New Delhi metallo-lactamase 1)新德里金属内酰胺酶-1 产 ESBLs(Extended-spectrum-lactamase)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌治疗原则碳青酶烯类或替加环素 哌拉西林/三

15、唑巴坦 或头孢哌酮/舒巴坦IDSA MRSA诊治指南推荐意见(1)疾病推荐治疗方案推荐等级SSTI脓肿、疖、痈 切开、引流 A-II化脓性蜂窝织炎 克林霉素 TMP-SMX 多西环素 米诺环素 利奈唑胺 A-II非化脓性蜂窝织炎 内酰胺类(如：头孢菌素和双氯西林)克林霉素 内酰胺类和/或TMP-SMX或四环素 利奈唑胺 A-II复杂性皮肤软组织感染 万古霉素 利奈唑胺 达托霉素 替拉泛星 克林霉素 A-I/A-II A-I/A-II A-I/ND A-I/ND A-III/A-IICatherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:

16、138.IDSA MRSA诊治指南推荐意见(2)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.疾病推荐治疗方案推荐等级肺炎 万古霉素 利奈唑胺 克林霉素 A-II A-II B-III/A-II疾病推荐治疗方案推荐等级菌血症及感染性心内膜炎菌血症 万古霉素 达托霉素A-II A-I/C-III感染性心内膜炎，原瓣膜 与菌血症推荐一致感染性心内膜炎，假瓣膜 万古霉素+庆大霉素+利福平 B-III持续菌血症 当万古霉素治疗失败后，尚无有效治疗方案IDSA MRSA诊治指南推荐意见(3)Catherine Liu et al

17、.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.疾病推荐治疗方案推荐等级骨关节感染骨髓炎 万古霉素 达托霉素 利奈唑胺 克林霉素 TMP-SMX及利福平 B-II/A-II B-II/C-III B-II/C-III B-III/A-II B-II/ND脓毒性关节炎 万古霉素 达托霉素 利奈唑胺 克林霉素 TMP-SMX B-II/A-II B-II/C-III B-II/C-III B-III/A-II B-II/NDIDSA MRSA诊治指南推荐意见(4)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.疾病推荐治疗方案推荐等级中枢神经系统感染脑膜炎 万古霉素 利奈唑胺 B-II B-II脑脓肿，硬膜下脓肿，脊硬膜外脓肿 万古霉素 利奈唑胺 TMP-SMX B-II B-II C-III/ND海绵体脓毒性血栓及硬脑膜静脉瘘 万古霉素 利奈唑胺 TMP-SMX B-II B-II C-III/ND