质量风险管理的最终指南中文版

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1、附件2世界卫生组织关于质量风险管理1。介绍1.1的背景和范围621.2质量风险管理的64原则2。词汇表673。质量风险管理流程703.1启动QRM过程703.2人员在QRM703.3产品和过程知识713.4风险评估713.5风险控制723.6风险回顾733.7质量风险管理过程和方法验证743.8风险沟通和文档754。QRM申请药品764.1培训和教育764.2责任764.3 QRM应用产品开发过程中77 验证和认证的应用程序在784.4 QRM4.5 QRM应用在商业化生产的794.5.1 QRM关键质量体系要素的整合与794.5.2 QRM应用产品制造业务805。QRM考虑药品监管部门815

2、.1引言815.2 QRM应用检查策略825.2.1风险管理检查825.2.2检验规划和实施825.2.3纠正措施和预防措施的审查，日常巡查和调度835.2.4处理投诉和调查835.3检查质量风险管理在生产现场835.4 QRM申请资料评审（评估）856。风险管理工具87911。介绍背景和范围在大多数国家，符合良好生产规范（GMP） （1, 2）（包括验证），药品监管活动和检查， 在整个产品生命周期以及供应链控制，风险在很大程度上控制提供了良好的保证。然而，控 制效果较差，患者可能将风险通过药品生产质量不足。涉及到具体的产品和原料，生产或经 销的特定阶段识别危险的个别风险的评估应允许提高控制药

3、品监管部门通过增加其活动范 围内的可用资源的有效性。质量风险管理（QRM）是一个过程，是所有国家和有关应了解 风险提供了理论基础，通过适当和稳健的控制和减轻。这些准则的目的是协助开发和实施有效的质量风险管理，包括研究和开发活动，如，材料采购，制造，封装，测试，存储和分发。在过去，危害分析和关键控制点（HACCP）方法， 传统的食品安全管理体系，但随后应用到其他行业，一直是世卫组织的风险管理的指导意见（3）对医药行业的基础。最近已成为国际指导（4-7）是医药行业的具体相关解决医药行业的全部范围QRM更有效 地比HACCP原则，包括如何构建监管机构备案使用基于风险的方法。因此，世界卫生组织 制定了

4、准则作为更新世卫组织的建议，以制药业，考虑到这一新的指导。为了保护患者在药品的质量，安全性和有效性方面，国际药品监管机构MRAS）建议制药 商的医药产品的生命周期采取以风险为基础的方法。有些互认协议要求采用以风险为基础的 方法，针对特定领域，医药产品的生命周期，例如在无菌产品生产的环境监测。QRM活 动水平和相关文件的密度将随着产品的发展从早期开发到日常生产中。QRM是整体和持续的过程，适当产品质量风险管理在整个产品生命周期，以优化其利益- 风险平衡。这是一个系统的过程，药用产品质量风险的评估，控制，通信和审查。它可以应 用于主动和追溯。QRM方法而选择的工具支持是可选的，可能会有所不同，所选

5、择的工具，需要达到预定可 使用是适当的。使用这种方法的回报，有潜在机会MRAS和药品制造商（8）总结在下面的章节。质量风险管理（QRM）原则可以应用到MRAS和药品生产企业：？ MRAS :系统性和结构性的，基于风险的规划，评审和检查。提交审查和检验程序，也 可以运行在一个协调和协同的方式。?制造商：设计，开发，制造及分销，即医药产品的生命周期。QRM应该是制药质量体 系（QS）的一个组成部分。？ 基于科学决策，可以嵌入到质量风险管理流程：?互认协议：决定审查，检查或检查频率应考虑产品的风险和符合GMP制造商。MRA接 受剩余风险，通过了解涉及QRM决定的。?可以根据制造商：质量决定和备案承诺

6、，以科学为基础的理解的过程和QRM （当使用质 量的设计方法，其他的方法，在适当的情况下）。其有效的应用程序应为制造商提供更大的 自由来决定如何遵守GMP原则，因此，应鼓励创新。的过程中重点对关键质量属性和关键工艺参数的控制策略。可以将资源集中于风险病人：?互认协议：QRM可以用来检验资源，无论是在产品类型方面，具体的重点领域，对于一 个给定的检验，以确定最佳的分配。这使得最重大的健康风险最有效和最有效的审查。这些 制造商符合GMP贫困的历史也可以更紧密合作，并通过现场检查比那些制造商提供更好的 记录经常评估。?制造商：质量风险评估可以通过以科学为基础的决策最终与保护患者，确保产品的质量， 安

7、全性和有效性。支持的企业文化，生产成本效益的药品，不牺牲质量的前提下，作为一个 主要的利益相关者的所有活动，同时维持对病人的焦点。? 制约和不必要的做法，可避免：?互认协议:监管机构的审查应考虑到患者的风险水平。制造商的改进和创新应该得到鼓励。?制造商:系统旨在抑制并降低商务风险，而不是变化可以在公司的质量管理体系进行管理。 创新和采用的最新科学进展，制造和技术支持。可以消除不必要的测试，例如，实时的释放 测试。? 通讯和透明度，促进：?互认协议：促进对话与制药厂商和沟通清楚，业界和公众如何检查程序可以根据病人的风 险调整。全球互认协议之间的信息共享，将有助于更好的风险管理办法。?制造商：矩阵

8、团队的方式，利益相关方获悉，通过以科学为基础的决策。这将构建一个信 任的文化氛围和“一队”的心态，专注于产品和病人。这些准则将配合等当前国际指导对这个问题的总体框架。1.2质量风险管理的原则它并不总是合适的，也不总是需要使用一个正式的风险管理程序（使用认可的工具和y或内 部程序，例如标准操作程序（sop）。使用一个非正式的风险管理过程（使用的实证工 具或内部程序），也可以认为是可以接受的。QRM的两个主要原则是：质量风险的评估应基于科学知识，并最终与保护病人。努力，形式和质量风险管理过程的文档水平应该是相称的风险水平。除了以上两个原则，以下原则是质量风险管理方法的一部分：当应用时，使用质量风险

9、管理方法的过程应该是动态的，迭代和适应变化。能力持续改进的质量风险管理过程中应嵌入。这一指导描述的世卫组织方法的QRM，使用描述的概念在ICH Q9（6）和图1所示。强调 每个组件的框架可能会因情况而异，但一个强大的过程中的所有元素将纳入考虑特定风险相 称的细节，那就是在一个水平。图1一个典型的质量风险管理过程概述转载自参考文献5： ICH Q9：质量风险管理。上面的图中未示出，因为决定在这个过程中的任何点可以发生在决策点。这一决定可能是： 返回到上一步，并寻求进一步的资料；调整风险模型，甚至终止风险管理过程的依据支持这样的决定的信息。在这些准则所描述的方法，可用于：系统地分析产品和流程，以确

10、保最好的科学原理是到位，提高成功的概率；确定应理解为正确识别风险的过程，需要相关的重要的知识差距；提供沟通过程中，将最好的接口与所有有关各方在QRM活动；促进工艺知识和产品的发展历史，以缓解产品在其整个生命周期的进展，以补充已提供有 关产品的知识转移；使制药业采取以风险为基础的监管指引（4-6）中所描述的发展方针。QRM输出将可能 作为参考文件，以支持产品开发和控制策略的讨论，监管机构备案。早在开发质量风险管理过程，其目的可能是为了获得足够的产品和过程知识制剂成品（FPP） 的质量目标产品概况（QTPP）制定发展相关的风险评估。在识别风险和知识差距，质量风险管理过程中起着重要的作用，积极主动地

11、启用和缓解风险的优先次序。我们的目标是开发 FPP通过最大化的产品和工艺知识和风险缓解。随着FPP发展的进展，除了支持，发展质量风险管理过程，其目的是确定和管理风险的生 物利用度，安全性，有效性和产品质量。QRM发展应该区分的关键工艺参数（常委会） 关键质量属性（CQAs ）的工艺参数及质量属性，从而有助于定义和完善的控制策略。长期的产品开发过程必然是复杂的，需要不断交换数据，决定和更新都内部公司，并在有需 要时，与外部利益相关者，如互认协议。产品开发和质量风险管理的一个重要方面是有效和 安全的知识管理和文档系统的维护。这样的系统必须促进透明的沟通和强调对利益相关者的 关键问题，还必须包括一个

12、结构良好的归档。显然，组织的能力，不同的数据和有效信息, 然后检索所需的更新，并进一步评价，例如工艺验证的目的，将是巨大的。最后，应该指出的是，QRM活动集中于产品/工艺开发和产品制造，最终确保可靠的，安全 和有效的FPP。2。词汇表下面给出的定义适用于这些准则中使用的术语。在其他情况下，它们可能有不同的含义。控制策略A计划的控制，来源于目前的产品和过程的理解，保证工艺性能和产品质量。该控件可以包 括活性药物成分（API ）和完成医药产品（FPP）的材料和部件，设施和设备的运行状况， 过程控制，成品规格，相关的方法和监测频率和参数和属性控制。关键质量属性（CQA）的物理，化学，生物或微生物的属

13、性或特性，应在适当的限制，范围或分布，以确保所需的 产品质量。失效模式不同的方式，一个过程或子过程可能无法提供预期的结果。故障模式，影响及危害性分析（FMECA）一个系统的方法识别和预防产品和工艺问题。完成医药产品（FPP）已经发生的医药产品生产的各个阶段，包括在其最后的容器和标签包装成品剂型。正式的实验设计一个结构化的，有组织的方法确定一个过程，这个过程的输出影响因素之间的关系。也被称 为实验设计”。发生一个固定的时间框架内的负面事件的概率。医药产品任何材料或产品供人用或兽用在其成品剂型或使用的原料在这样的剂型，这是受控制的药品 在出口国和/或进口国的立法。医药产品目标轮廓（PPTP）FPP

14、的目标属性，包括剂型和强度（S）,路由的管理和相关的药物释放和药代动力学要求 的定义。计划中的风险评估进行事先的活动的评估，无论进行任何工作之前，或之前进行进一步的工作。这使得品质的 被内置到活动及风险会有所减少，如设计制造的细胞毒性产品的高防护设施。过程的稳健性的处理能力的材料和变性的过程和设备的变化，而不容忍质量造成负面影响。 合格行动证明和记录任何处所，系统和设备的正确安装和/或无法正常工作，导致预期的结果。 资格往往是验证的一部分（初始阶段），但个人资格步骤单独并不构成工艺验证。 质量的关键工艺参数一个工艺参数，这可能会影响关键质量属性。质量风险管理医药产品在整个产品生命周期的质量风险

15、评估，控制通信和审查的系统过程。 风险组合的概率发生的危害和严重性的危害。风险分析识别出的危险相关的风险的估计。风险评估一个系统的过程，组织的信息，以支持在风险管理过程中的风险作出决定。它包括危害识别 与暴露于这些危害的风险评估。风险控制决策者和其他利益相关者之间的风险和风险管理信息共享。风险评估估计风险比较给定的风险标准，使用定量或定性的规模，确定风险的重要性。风险识别该系统利用信息，以确定潜在危害的来源（危害）的风险问题或问题描述。风险优先数（RPN）数值分配给进程的风险评估，或一个过程中的步骤，故障模式影响分析（FMEA）的一部分。 每个失效模式得到一个数字得分，量化发生的可能性，检测的

16、可能性和严重程度的影响。这 三个分数的商品是该故障模式的RPN。RPN=严重等级X发生评级X检测的评价。风险审查审查或监视输出或风险管理过程中考虑的结果（如果适用），新的知识和经验的风险。利益相关者任何个人，团体或组织，可以影响，受影响的，或者感知本身受到影响的风险。主要利益相 关者的患者，医疗保健专业，MRAS和制药业。无计划的风险评估的影响进行评估的情况下进行的评估已经发生，例如偏离了正常的工作方式的影响。验证记载的行为证明任何程序，工艺，设备，材料，活动或系统实际上导致预期的结果。验证除了监控，应用的方法，程序，测试和其他评估，以确定符合质量风险管理活动。3。质量风险管理流程启动QRM过

17、程QRM活动应使用系统的过程，旨在协调，推动和改进基于科学的决策与风险。在启动和规 划QRM过程可能要采取的步骤可能包括以下内容（5）：定义的问题和/或风险的问题，包括相关的假设吞吐量的潜在风险；组装的背景信息和/或数据的潜在危险，危害人体健康的影响有关的风险评估；确定一个领导者和必要的资源；指定的时间表，交付，决策的风险管理过程中的适当水平。内部标准作业程序应定义步骤，利益相关者，角色和职责（治理和管理职责）。3.2人员在QRM实施方，即药品生产商或监管机构，应保证适当的特定产品的知识和专长的人员，以确保有 效地规划和完成质量风险管理活动。这可能是最好的完成装配一个多学科小组，根据第4.2

18、节中提供的指导。获委任的人员应该能够：进行风险分析；识别和分析潜在的风险；评估风险，确定哪些应该控制哪些是可以接受；建议和实施适当的风险控制措施；制定的风险审查，监测和核查程序；考虑相关或类似产品和/或程序上的风险结果的影响。QRM活动应该定义并记录在案。3.3产品和过程知识QRM，应根据有关的产品或过程的知识，根据产品生命周期的阶段。甲流图可能是有益的，覆盖所有的操作和控制的过程中，根据评估。当应用QRM到一个给 定的操作，前面和后面的步骤，该操作也应考虑。块型图可以充分说明。修订的流程图可以 在适当的情况下，应记录在案。3.4风险评估进行风险评估时，需要考虑到安全性和有效性，除了质量问题。

19、在评估过程中，可合理预期下进行活动评估时发生的所有风险应该被列出。风险评估的第一 次时，一般的做法是，即启动时，有一个变化或关注，也可以应用于现有的流程。应进行的 分析，以确定哪些风险是必不可少的，以消除或减少到可接受的水平。需要彻底的风险评估，以确保有效的风险控制。风险评估应审查的材料，操作，设备，仓储， 配送和用途的产品。通常情况下，列表中的潜在风险（生物，化学和物理），在每个区域而 可能引入的，增加或控制应制订。风险评估应解决以下基本问题：什么可能出问题？可能的风险的本质是什么？什么是它们发生的概率是多么容易它来检测他们？什么是后果的严重性吗？然后应决定应当由质量风险管理活动和控制措施，

20、如有的话，应采取为每个风险的潜在风险。 如果风险已经确定的安全控制是必要的一步，这一步，或任何其他不存在的控制措施，产品 或生产过程应进行修改，在该步骤中，或在较早或较晚的阶段，包括这样的控制措施。可能 需要一个以上的控制措施，以控制特定的风险和可控制一个以上的风险由指定的控制措施。 风险评估方法的选择是在第5。71风险评估可以辅助使用的决策树，这有利于合理的方法。的方式来决定树用于将依赖于有关 的操作，例如生产，包装，再加工，贮存或分销。质量风险管理工具的最佳使用，进一步讨 论在第5。通常情况下，应考虑潜在的风险就以下：材料和配料；物理特性和组合物的产品；处理程序；微生物限度（如适用）；处所

21、；设备；包装；卫生和个人卫生；人员（人为错误）；公用设施；供应链。的输出风险评估是风险的定量估计（数字概率）或一系列的风险（例如高/中/低）的定性描 述，可能与风险矩阵（见第5节）。为减缓行动的评分系统和触发点是主观的，所以应该 定义为尽可能详细得分分类的理由。如果触发动作的得分和事实证据支持，它应该是比较明 显的减缓行动需要什么-减缓行动是重要的，因为分配的比分。应使用专业判断在解释事 实证据，但必须服从的理由。风险评估的记录应予维持。QRM的期望的产品质量和患者的风险评估和管理这些风险，使它们保持在一个可接受的水 平。这是适当的公司评估他们的控制系统，从而实现适当的控制，以确保产品质量和病

22、人安 全。质量风险管理的一个重要原则是设计过程中的风险或消除该等风险前瞻性，每当切实可 行的。风险评估和减灾，实现节约成本，而且可能会损害病人的福祉，做法是不可接受（9）。 3.5风险控制风险控制是一个旨在减少和/或接受风险的决策活动。它通常发生在风险评估，并在最基本 的层面，其目的是为了将风险降低到可接受的水平。风险控制活动期间以下关键问题要问：什么可以做，以减少或消除风险？什么是利益，风险和资源之间的适当平衡?由于引入了新的风险所确定的风险控制？风险控制可以包括：不进行与危险活动；采取的风险；消除危险源；改变风险的可能性；变化的后果的风险；分担风险与另一方（如承包商）；保留的风险知情决策。

23、风险控制活动通常涉及识别控件和措施，可以减少或控制与故障模式相关的风险或负面事件。 风险控制活动，可以起到一定的控制，他们怎么会被监控，确认和验证水平确定关键工艺参 数，如果有的话，可能需要这种控制。如果进行风险评估和风险控制,他们应该被记录下来。如果风险评估进行的一项持续性活动， 它应该是受到定期审查和审查的频率应适当活动的性质。基于风险的临界水平，应当制定具体的纠正措施，防止复发的情况下已经有偏离既定的风险 控制措施，特别是对高风险。这些行动应确保风险控制住尽快符合既定的偏差处理程序。 提前为每个确定的风险，应当制定具体的纠正措施，包括什么是要发生偏差时，谁是负责实 施纠正措施。应保持一个

24、记录，并保持所采取的行动。3.6风险回顾应在适当的系统，以确保质量风险管理过程的输出是定期监督和审查，视情况而定，以评估 新的信息可能影响原QRM的决定。作为这样的73变化包括变更控制系统，设备和工艺的变化，供应商或承包商的变化和组织结构调整。监测是定期测量和观察一个特定的风险 控制措施相对接受限制。监控应记录。所有的记录和文件应与风险审查签署人（次），进行检讨和负责人（日）公司的质量单位。3.7质量风险管理过程和方法验证一旦投入生产，的QRM文档可以被集成到质量体系，用来输入到产品的过程中。所建立的质量风险管理过程和方法需要进行验证。可用于核查和审计的方法，程序和测试， 包括随机取样和分析，

25、QRM过程，以确定是否适当工作。验证的频率应足以确认质量风 险管理过程的正常运作。验证活动包括：审查质量风险管理过程和记录；审查偏差和产品处置（管理控制）；确认已识别的风险正在受到控制。QRM活动计划的初步验证是必要的，以确定他们是否在科学上和技术上的声音，所有的风 险已经确定，并，QRM活动如果正确地完成，风险会得到有效控制。审查，以验证质量风险管理过程的信息应包括：专家意见和科学的研究；在植物的观察，测量和评价。随后的核查应进行一个的QRM团队或独立专家记录，根据需要。例如，当有不明原因的系 统故障，发生一个重大的变化，在产品，工艺或包装时，或确认新的风险，可以进行验证。 在可能的情况下，

26、验证应包括行动，以确认QRM活动的所有元素的疗效。此外，由独立的第三方QRM QRM应用程序和具体实例的全面检讨，可能是有用的。这将包括技术风险分析评估，以及质量风险管理过程的每个元素及其应用现场审查质量风险管理 活动的操作流程图和相应的记录。这样一种全面的验证是独立于其他验证程序应该执行，以 确保质量风险管理过程中导致的风险的控制。如果全面核查的结果找出不足，质量风险管理 过程中应进行必要的修改。个人做验证，应该有适当的技术专长来执行此功能。3.8风险沟通和文档通信质量风险管理过程应包括关键的利益相关者。在数据收集过程中的关键利害关系方参与 风险评估和风险控制的决策，将确保他们的承诺和支持，

27、为QRM。质量风险管理过程的输 出和相关的风险分析，证明所采取的方式应记录在案，并赞同本组织的质量单位和管理。此 外，该信息应传达给利益相关者，让他们知情，以确保他们的支持。应该是每一个风险评估的报告，但同级别相称的风险（2）水平的努力，形式和必要文件。 关于风险评估的结论，缓解控制到一个可接受的水平，保证病人安全的风险的可能性降到最 低，没有任何风险的理解是，在现实中是不可能的。风险容忍程度，很大程度上取决于的情 况下，接近响应评估之前的产品达到住院病人（2）的过程中可以遵循的病人和其他控制。 据预计，风险缓解计划将开发和实施的地方到病人的安全构成任何风险。公司应采取全面的 观点，同时也要注

28、意，关键的问题往往出现多个系统发生故障，因此缓解计划涵盖这种情况 下，应足够有力。检查员将评估风险评估是否低估不自量力检测病人的风险被低估了发生的 可能性和后果。报表背后的事实证据应该是强劲挑战检查员。所有组织进行风险评估应记录在案。文件应列出并跟踪所有关键风险所感知的组织和总结风 险如何得到缓解。应该有一个明确的风险评估和开展的风险评估应保持一个列表。一种管理 过程，应到位，以审查QRM-这可能会被纳入质量管理评审过程。754。QRM申请药品培训和教育QRM原理和应用的行业，MRAS和大学有关人员的培训是必不可少的，其有效实施。行业 员工应该明白什么是QRM，具备必要的技能，正确地运用它，并

29、有适当的资源，以便有效 的质量风险管理原则的做法。在制定培训计划，以支持的QRM活动，工作指令和程序应当制定出来澄清战略和定义在这 些活动中所涉及的所有人员的任务。应提供具体的培训，需要提高认识。责任风险管理和审 查的工作人员，应接受正规的培训，在相关手续。生产者，贸易商和主管部门之间的合作是至关重要的。工业人员和互认协议联合培养，鼓励 和保持持续的对话，并建立质量风险管理中的实际应用的理解气氛，应提供机会。质量风险管理的成功依赖于教育和培训质量风险管理的重要性认识不足，生产管理人员和员工并提供安全的药品。4.2责任质量风险管理的成功应用是依赖于一个清醒的认识质量风险管理活动中所涉及的所有人员

30、 的职责。它是一个跨职能部门的职责和责任分配矩阵绘制，并与所有相关人员共享。药品生产商应确保适当的知识和专长，质量风险管理活动的有效规划和完成。QRM活动 通常，但并非总是如此，跨学科的团队所进行的矩阵。当团队的形成，他们从适当的区域（如质量部门，产品开发，工程，监管事务，生产经营，统计，临床，和其他人，如销售，市场 营销或法律，如适用），除了应包括专家个人谁是质量风险管理过程的了解。在这方面，它是可以接受的外部顾问参加QRM矩阵队，在那里他们可以提供特定的技术或 知识。他们的角色应该是合理的，并明确界定，并由此产生的问责，必须理解。与顾问的技 术协议或其他具有同等效力的文件可能是适当，一个G

31、MP承担责任。同样，合约员工可能成为参与领导或参与的风险评估，例如：一份合同授权人。有关个人和 制药公司之间的技术协议或其他同等文件必须记录在他们参与的程度和责任制和问责制。对 于被授权人重要的是，公司的内部程序，明确责任在于风险接受文件的最终批准。有效的的矩阵团队领导需要承担责任在各个职能部门的组织协调QRM，以确保质量风险管 理活动充分定义，计划，资源，部署和审查。领导者和团队将需要确定实施质量风险管理活 动所需的关键资源，也可以指定一个时间表，交付和适当水平的质量风险管理过程的决策。 4.3在产品开发过程中的质量风险管理应用程序在开发产品的各个阶段的质量风险管理程序的应用程序的发展。应执

32、行的第一 QRM行使，一旦QTPP定义和候选药物的处方前工作完成。在这个阶段， 一个项目可能会有重大的知识差距。因此，这将是重要的应用风险的工具，是适用于这样的 情况。这些措施可能包括：因果图（也称为石川图或鱼骨图）；流程图（例如输入-处理-输出（IPO）;决定树；故障树分析；感情矩阵。由于产品发展到后来的发展阶段，更详细的分析与活性药物成分（API）和FPP的风险应 予以考虑。风险会涵盖包括任何这些地区面临的挑战，从生产过程中产生的（包括，例如, 在一定条件下处理的API形式转换）与稳定性，生物利用度和患者安全相关的问题。 更详细的产品知识的进步，QRM练习可以考虑，集中考虑提出更咼的优先级

33、风险领域。由 于产品的关键质量属性（CQAs）成为定义，从每个输入材料（API，辅料，任何设备或包 装组件）和各二级单位产品操作所产生的潜在风险进行调查。77最后，发达FPP，越来越全面的风险评估将支持的产品和透彻的了解，将使所有关键变量被识别，理解和控制。QRM验证和认证过程中的应用在保持与质量风险管理的原则，这些指导方针建议，工艺验证包含了产品生命周期的概念已 经提到。因此，工艺验证活动应涉及数据的生成和评估的整个过程，从开发到全面投产，这 将在生产操作（9-10）提供以科学为基础的产品质量保证一致的交付。重要的是要强调，建设科学的保证，在发展的早期开始。它就是通过设计合理的实验和评估 数

34、据强劲，在产品和工艺开发到商业化生产阶段，而此时的API和FPP的关键质量属性（CQA）是很好的理解和控制。在这种情况下，验证或一致性批次（也许更恰当地称为）有助于加强科学或基于风险的决策，已拥有先进的产品开发，并应表现出良好的控制已确定 所有关键的变异来源。在批处理或任何意外的变化批次之间应采用合适的统计工具，如评估 趋势分析，检查的过程控制。这种方法的一个潜在的优势是可以有灵活性验证或一致性批次的监管机构的审查批准前所 需的数量。传统的验证所需的批次数量已经三年，但与QRM嵌入式产品的开发过程中，需 要数不合格批次的深度取决于知识的过程。量极低的产品，例如孤儿药，这可能会妨碍需要 制造多批

35、次。这将是有益的，对于这种性质的决定，有关批次的一致性，有一个有效的公司 -MRA对话，同意提交监管要求。QRM的原则适用时，也应施加资格活动。QRM原则可以用来确定资质范围。他们也可以用于维护，监控，以确定最佳的时间表校准和重新鉴定。制造商应该有足够的知识的过程，时间，以确保该产品是商业化的产品，过程是优化和风险降至最低。4.5 QRM在商业化生产中的应用在一般情况下，实施质量风险管理应该不能排除制造商的义务，以符合监管预期（如监管要 求，监管机构备案和检查承诺）。QRM的所有活动应结构的方式，允许在适当的层次级 别的组织内的风险评估和行动的责任。特别关注可以把一个产品的生命周期过程中的风险

36、评 估和风险控制，并可能包括：产品质量风险；产品质量缺陷的患者的健康造成不利影响；中断的产品供应给患者；GMP和监管合规风险；多点风险；多种产品风险；新的设施，并改变现有设施，如初创公司，新的商业化生产流程，技术转移和产品停产。风险评估和风险控制活动完成后，应当总结和成果，适当地沟通。结果可能记录在新的或现 有的报告，或者它们可能包含作为另一个文件批准的一部分通过适当的决策者（如网站或职 能管理，系统的所有者，或质量单位）。通过风险审查新的风险或更改现有的风险水平是很 重要的，如果被确定为计划内或计划外的事件，例如常规操作，变更，投诉，产品退货，不 符或偏差，数据监测，趋势，检查或审计的结果，

37、或监管环境的变化。可能还包括风险审查 评估，例如：风险控制活动和行动的有效性；观察到的风险水平的变化，或现有的控制。校长，重点领域的实施QRM商业化生产时包括一个操作系统焦点，聚焦过程，并以产品为 重点。4.5.1 QRM关键质量体系要素的集成有效的质量风险管理可以方便的决定“做什么？ ”，因此，支持更好，更明智的决策。QRM 应纳入现有的质量体系要素及相关业务流程，并适当记录。79因此，使用的QRM的操作，例如，在较广的范围可以是有益的：综合质量管理：?文档?培训和教育?质量缺陷?审计和检查?变更管理和变更控制（包括设备，设施，公用事业，控制和IT系统）?持续改进，纠正和预防措施（CAPA）

38、；? 设施，设备和工具：?设计?合格?设施或设备的维护和退役?卫生方面?清洁设备和环境控制?校准和预防性维护?计算机系统和计算机控制的设备；? 供应商，材料及合同服务管理：?供应商和合约制造商的评估和评价?起始原料?使用的材料存储?物流和配送条件；? 技术转让：?从开发到制造?站点之间的商业化生产过程中?从商业化生产的产品停产。4.5.2 QRM应用产品制造业务有效的质量风险管理，可以方便的怎么办呢？ ”，因此，确保安全，质量和法规遵从产品将 达到可接受的标准。其中，质量风险管理方法可以支持以下行动，评估和质量控制风险：生产：?制造过程中的风险?验证?过程中的取样和测试控制?生产计划?偏差和调

39、查管理?变更管理；? 实验室控制和稳定性研究：-规范?复试期间及到期日?方法转移；包装和标签：?包装设计?选择容器封闭系统?标签控件；? 储存，运输和分配：-例如，冷链。5。QRM药品监管部门的注意事项5.1简介这些指导方针的一项重要原则是，所有的互认协议，在发展中国家的生产基地和原料药生产 厂家应该证明，在适当的情况下，应用质量风险管理贯穿于产品生命周期的开发和制造设施。 检查员将审查这个QRM系统的质量体系部分的检查（与投诉，召回，偏差，产品质量回顾 和别人一起）的一部分。同样，它也建议QRM的互认协议（例子见（2,8）自己（评论家和监察）的QRM审查 和检查计划有明显的好处。例如，检查员

40、可以分配时间和资源相称的感知意义81在任何情况下，风险可以是务实的态度审议和正式程度所需的水平。QRM应用程序的检查策略5.2.1检查中的风险管理一个MRA检查部或单位应操作内书面，实施质量管理系统（11 ）。标准作业程序应遵循的 活动，包括（但不限于）检查计划，检查和投诉处理和调查后，审查，纠正和预防措施。在 适当的情况下，在检查过程中的程序和活动应符合质量风险管理的原则。单位应该有一个风险管理计划，介绍了风险管理的理念，方法，程序和实施。风险管理计划 应当进行审查，并连续的基础上更新，或至少每年一次，并应涵盖所有类型的检查（包括 GMP，良好的临床实践（GCP），优良实验室规范（GLP）和

41、其他活动。适当的风险评估工具的过程中，应使用 要视察的现场风险评估为应记录的风险 评估工作表。记录应予维持。度量系统应该用于风险评级，例如从1到3的规模。5.2.2检验规划和实施检查的频率和范围的确定应根据风险评估，涵盖产品的风险和患者的风险。风险评级一般应仅适用于先前已检查的网站。每次检查后，应完成的风险评估工作表。只有 在识别过程之间存在着监管检查单位的情况下，还没有一个网站，以前检查的检查可能被放 弃，此外，适当的证据GXP遵守这表明不存在风险或可接受的低风险产品及患者。应该考虑各种因素，在风险评估工作，并这些因素都可能是为GXP检查不同类型的不同。风险 要考虑的因素依赖于不同的检查，并

42、且可以包括： 另一监管机构的检查结果；以前的检查结果；复杂的网站（如建筑物，公用设施）；产品的复杂性（例如无菌的，非无菌）；产品类型（如生物，低剂量）；投诉和召回；意义的变化（如设备，关键人员）；产品的测试结果；风险的病人；复杂的合成路线（API）;多态性（API）;生物制药产品的分类；创新的新兴技术。检查员的检查，检查范围以及所需的天数，数的确定应根据现场检查的风险评级。 检验报告应包含调查结果和意见。偏离GXP在适当的情况下，应归类为“关键”，“大”或“小”。 分类描述过程的单位应该有一个SOP。分类应根据风险评估。分配的风险水平应该是根据 观察的性质，以及出现的次数。5.2.3纠正措施和

43、预防措施的审查，日常巡查和调度CAPA从一个站点，检查后，应当要求。服务协调方案应包括检验报告的意见。CAPA的 检查和接受的基础上的结果，该网站的风险评级应予以检讨和记录。检查频率应基于风险评级的定义。例如，频率可以被定义为每6，12，18个月或24个月。 （注：最大时间间隔应不超过每36个月）。5.2.4投诉处理及调查质量投诉的处理和调查工作应在按照书面SOP。调查（包括是否的案头审查或现场检查将 完成），应根据风险评估的范围和深度。5.3检查质量风险管理在制造现场注：在检查过程中，检查员应评估供应商是否具备适当的技能和科学知识，以及产品和过程 知识，质量风险管理过程被检查。这也是相关公司

44、如已使用承包方。83公司的质量风险管理过程应适当详细 应纳入公司的质量管理体系。它应该 至少涵盖以下几个方面：应指定计划和无计划的风险评估，包括的范围，责任，控制，审批，管理系统，适用性和 排除的一般方法。操作人员应具备相应的资格，经验和培训。应明确界定他们的职责方面QRM。高级管理人员应当在公司内部参与确定和实施质量风险管理的原则。风险管理程序（s）为各个领域的应用，应明确界定。质量保证的原则，应适用到的QRM相关文档，如审查，批准，执行和存档。质量风险管理的政策和程序应当明确，工作流程应该具有系统性和逻辑顺序进行。应实施风险管理的过程。制造商应确定重大风险，并考虑所有相关数据，从可靠的来源

45、。精力和资源用于风险评估水平应适当确定问题的重要性。关键问题应与适当的紧迫感和流于形式。应该有一个合乎逻辑的选择工具进行风险评估。风险验收标准要适当。风险评估不应低估的严重性，也没有出现高估检测导致低估病人的风险。 风险接受准则应适用问题的具体情况。风险控制应该是有效的。公司应该有一个审查程序来衡量所采取的措施的有效性。风险为基础的决策（S）应以科学为依据，与预定义的验收标准一致。所有文档相关的的QRM活动的，应当在合理期限内完成,应该可以访问。进行风险评估时， 应当审查需要时实施适当的和额外的控制。操作人员应通过培训和评估质量风险管理的原则。在适当的情况下，一队人员的成员应参与 在QRM过程

46、。5.4 QRM申请资料评审（评估）国家药品监管当局（NMRAs）的评估过程，依靠质量风险管理的原则，在管理的资源（时 间和评审），以及在管理与产品相关的风险因素。有效地管理资源的风险降至最低，有限的 资源没有使用最好的效果，并最终确保重要的产品提供及时。重点要考虑的因素包括优先卷 宗，筛选的过程中，一个给定的卷宗或剂型固有的特定风险因素的识别，以及分配资源的档 案，一个给定的产品的各个部分。另外，与产品相关的风险因素，必须加以管理的产品在整 个生命周期，例如，通过评审员和检查员之间的有效沟通，并通过建立系统处理后的产品批 准。优先卷宗的分配应考虑区域人口（如疾病的发生，需要儿科配方，组合产品

47、，或创新或新兴 技术的经验）和药品市场上的可用食疗的需要。优先级应该是一个动态的过程，使其能够适 应新出现的问题，如流行病。医疗需求的基础上，以优先级的其他考虑因素包括固定剂量组 合与单一成分或合作包装产品，缓释产品产品相比，每天两个或三个剂量，二线与一线产品， 灵活的剂型管理如分散片和可变剂量的产品，如口服液。筛选过程检查卷宗的完整性。筛选，确保可以进入全面的评估过程中，只有那些卷宗的完整 性，以满足最低标准。筛选过程不足使低质量的卷宗要接受审查，从而显着增加评估时间。 相关卷宗和产品相关的风险因素的识别允许的具体卷宗分配适当的资源。可能的风险因素包 括：制造商的经验和业绩记录，治疗范围较窄

48、的产品，不育与非无菌原料药和产品；85API相关的考虑因素，例如使用的半合成和发酵产品，合成，基因多态性，同分异构的和潜 在的遗传毒性杂质的复杂的路由和产品相关的考虑因素，如使用新颖的赋形剂，制剂的复杂 性，单一成分的与固定剂量组合，以及特殊输送系统（例如修改后的释放，透皮产品和吸入 产品）。一旦风险因素已经确定，应分配资源，以最大限度地降低风险。例如，应指派专业 评审与产品相关的风险识别评估专题报道尽可能。当资源允许的话，可以组织评审，按专业 化分工，分配不同的产品类别（如通用产品，消毒产品，固体口服剂型，或快信系统）的评 审。这可以促进专业发展的重点领域和促进一致性的审查，以及确保那些具有

49、相应的专业知 识，需要专门知识的产品进行识别和评估。高水平的风险被确定为一个卷宗，需要更多的经 验丰富的评审，至少要在协商的基础上。在评估的过程中，与档案相关的风险水平可能会改变。例如，拒绝的生物等效性研究将导致 需要更多的时间进行评估额外的研究和相关的附加质量信息。在这样的情况下的风险涉及额 外资源的使用和一种增加的风险，产品的整体质量可能会很差。卷宗的各个方面或部分资源的分配是一个重要的质量风险管理的考虑，为了确保所使用的资 源的风险水平相称的。为有效地利用资源的相对危险程度的卷宗的部分或方面的理解是必要 的。卷宗的所有方面实现整体的质量，安全性和有效性是重要的，但是一些地区本身更重要从风

50、险的角度来看，并保证在评估过程中更加注重。例子包括临床评价，生物利用度的评论， API合成，规范性和稳定性研究，FPP制造细节，药物开发研究，包括生物豁免的理由， 工艺验证，规格和稳定性研究。适用于最简单的口服固体产品的一个例子是，有更多的时间 应该分配给制造步骤的审查，在包装前审查包装过程。在评估过程中应该有一个标准程序沟通，确定在检查过程中，可能需要考虑这些问题的督察。 经过批准的产品，质量风险管理的原则，应适用拟议的修改或变动的影响进行评估。明确的 指导方针，勾勒出可能批准后的变化和分配相关的风险水平是实现这一目标的有效手段。6。风险管理工具质量风险管理的目的，可用于各种工具，无论是单独

51、或组合使用。重要的是要注意，没有单 一的工具或工具的组合是适用于每一种情况，其中QRM程序是用。监管指引（6,8）中列 出的工具的例子，既不是详尽无遗的清单。可接受性的重要标准是，该工具或工具有效地用 于支持一个很好的风险评估的关键属性。产品质量研究所（PQRI）制造技术委员会（MTC）已经产生共同的风险管理原则和最佳实 践，一些工作工具的总结（9）促进一致性，在日常的使用ICH Q9（5）天的风险管理决策， 以及一系列的大型制药公司目前使用的风险管理应用的例子。也们也产生了非常有用的风险 工具的培训模块风险排名和过滤，故障模式影响分析（FMEA）（12-15），危险可操作性 分析（HAZ0P

52、）（16）和 HACCP （3）的。值得强调的一个方面是发展的风险矩阵，以方便确定在风险评估阶段的风险分类。为了优先 考虑的风险，有必要商定其意义。可以表示该事件的影响乘以其发生的概率，换句话说：任 何情况或事件相关的风险发生的可能性有多大？以及如何严重的是，如果它确实发生了吗？ 影响和概率可以分别归类，例如分为5个级别（1-5）或具有较高的概率和影响评价（例如， 1, 3, 5, 7，10，等等）的加权向，从而使网格或矩阵（表1）可以构造。表1的概率与影响矩阵的一个例子碰撞概率可忽略不计的边际中等严重灾难性表中的阴影代表的风险值（有时也被称为综合风险指数或风险指数值）可以被分配一个高, 中或

53、低状态的一个例子。质量风险管理过程中，应预先考虑的具体后果进行风险评估的过程 后，各状态的定义。这些后果可以拆分，如在表2中例示的概率和影响分数。表2可能性和影响的后果表范例世界卫生组织技术报告系列第981号，2013年MRA,药品监督管理部门。资料来源：基于参考9。该表已被修订，但最初生产的背景下产 品质量研究所(PQRI)，弗吉尼亚州阿灵顿，威尔逊大道2107号700室， 在 _64 _XFC_TJUF_IUUQ_XXX_QRSJ_PSH_JOEFY_BTQ_123 _IBT_LJOEMZ_BHSFFE_UP_UIF_VTF_PG_JUT_的材料。此表是一个非常基本的例子，将需要进行定制的

54、具体问题的过程中，使一个更好和更实际的 结果的类别定义。应注意的风险矩阵的值非常依赖输入信息后，应该只用于工作人员具有良 好的理解嵌入式判断，因此，分辨率低，中或高的分类。表3总结了常见的，公认的质量风险管理的工具可供选择这些准则的目的，一直立足于一 个从产品质量研究院制造技术委员会(PQRI-MTC)的报告(9)。这份名单是不全面的， 但它确实包含一些更常用的方法。缺几个表格参考文献1。药品的质量保证。准则及相关材料的汇编。卷。2,第二次更新版。良好的生产实践和 检验。日内瓦，世界卫生组织，2007年，药品的质量保证。准则及相关材料的汇编。2011 年世界卫生组织(CD-ROM) ( htt

55、p:/www.who.i nt/medici nes/areas/quality_safety/ quality_assuranee /扌旨南/ EN / index.html 的)。2。 EudraLex医药产品在欧盟的规则。4。良好生产规范(GMP)指南(http:/ec.europa.eu/health/docume nts/eudralex/vol-4/i ndex_e n.htm)。3。危害分析与关键控制点(HACCP )方法来制药中的应用。：药品的质量保证。准则及 相关材料的汇编。卷。2,第二次更新版。良好的生产实践和检验。日内瓦，世界卫生组 织，2007年，药品的质量保证。准则及

56、相关材料的汇编。2011年世界卫生组织(CD-ROM)(http:/www.who.i nt/medic in es/areas/quality_safety/ quality_assura nee /指南 / EN / index.html 的)。4o ICH 三方协调指导原则。ICH Q8(R2)：医药发展。2008 年 8 月(http:/www.ich.org)o5。ICH三方协调指导原则。ICH Q9：质量风险管理9 11月2005 IFPMA质量风险管理 ICH Q9简报组，2006年7月,ICH网页出版;ICH统一的问答Q8/9/10, 2010年11 月; ICH 协调Q8/9

57、/10培训材料2010年11月，ICH网页出版；ICH协调点考虑ICH Q8/Q9/Q10实 施，2011 年 12 月 6 日(FIP, AM 和 IFPMA)(http:/www.ich.org)。6。指导行业：PAT -创新药物的开发，制造和质量保证的框架。美国食品和药品监督管理 局药品评价和研究中心(FDA CDER),2004 年 9 月(http:/www.fda.gov/Drugs/default.htm)7。药品的cGMPs面向21世纪-一个基于风险的方法。美国食品和药品监督管理局药品 评价和研究中心(FDA CDER) , 2004 年 9 月(包含 http:/ www.f

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59、edecker B. GMP督察。欧盟GMP的要求-质量体系。演示安卡拉， 土耳其卫生部，2009年10月20日至21日。11。世界卫生组织的指引，对质量体系的要求，国家良好生产规范监察。：世卫组织专家 委员会对药物制剂规格。第三十六届报告。日内瓦，2002年世界卫生组织（WHO技术报 告系列第902号），附件8 （的index.htmlhttp:/www.who.i nt/medici nes/areas/quality_safety/quality_assura nce/i nspectio ns/en/）。12。美国卫生和人类服务部食品药品监督管理局中心药品评价和研究/中心（CDER）生

60、物 制品评价和研究中心（CBER）/兽药中心（CVM）指导行业-工艺验证：一般原则和做法。马里兰州 Silver Spring, IFPMA, 2011 （http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/Guida nceComplia nceRegulatoryl nformatio n/Guida nces/UCM070336.pdf）。13。斯塔马蒂斯DH。失效模式及影响分析。FMEA从理论到执行，第二版。密尔沃基， 美国质量协会，质量出版社，2003年。14。医疗设备的故障模式影响分析（FMEA）的指导方针。安大略省，加拿大，Dyadem出 版社，2003年。15。

61、麦克德莫特R等。FMEA的基本知识。波特兰，俄勒冈，生产力，1996年。16。 IEC 61882 -危险可操作性分析（HAZOP）。日内瓦，国际电工委员会（IEC 61882 动，B： 2001）总部。延伸阅读FDA的新工艺验证指导-一个详细的分析。欧洲合规学院，11月2008（http:/www.gmp-compliance.org/eca_news_1402_5699, 6013.html）。验证分析程 序，用于医药原料的中考。：世卫组织专家委员会对药物制剂规格。第三十二次报告。日 内瓦，1992年世界卫生组织（WHO技术报告系列第823号），附件5（http:/who.int/medicines/出版物/ pharmprep 的/ EN / index.html 中）。