高血糖与动脉粥样硬化.ppt

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1、1 高血糖与动脉粥样硬化 新乡医学院第三附属医院 赵国安 2 主要内容 高血糖和动脉粥样硬化的流行病学 高血糖的定义 动脉粥样硬化发展进程 高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件 餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制 改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展， 降低心血管事件发生率 3 糖尿病正在全球逐渐蔓延开来 Diabetes Atlas committee. Diabetes Atlas, second edition. 2003 北美 1、 2千 3百万 (8) 2、 3千 6百万 (10) 非洲 1、 7 百万 (2.5) 2、 1千 5百万 (3) 欧洲 1、 4千 8百万 (8) 2、

2、5千 9百万 (9) 西太平洋 1、 4千 3百万 (3) 2、 7千 6百万 (4) 中东 1、 1千 9百万 (7) 2、 3千 9百万 (8) 南美 1、 1千 4 百万 (5.5) 2、 2千 6百万 (7) 东南亚 1、 3千 9百万 (5.5) 2、 8千 2 百万 (7.5) 1: 2003年发病率 (%) 2: 2025年发病率 (%) 总数 1、 1亿 9千 4百万 (5) 2、 3亿 3千 3百万 (6) 4 中国的糖尿病人群逐年增加 中国 糖尿病 2003 2千 3百万 (3%) 2025 4千 6百 50万 (4%) 糖尿病前期 2003 3千 3百万 (4%) 202

3、5 5千 4百万 (5%) Diabetes Atlas committee. Diabetes Atlas, second edition. 2003 5 卒中 10% 5.5m 冠心病 13% 7.2m 癌症 12% 7.1m 外伤 9% 5.2m 感染 7% 2.8m 其他 27% 15.6m 艾滋病 5% 2.8m 疟疾 2% 1.2m 结核 3% 1.6m 腹泻 3% 1.8m 围产期因素 4% 2.5m 慢性阻塞 性肺病 5% 2.7m World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. 2005 动脉粥样硬化

4、性疾病是人类最大的健康威胁 6 FPG新诊断糖尿病 已诊断糖尿病 OGTT新诊断糖尿病 I-IFG单纯性 空腹血糖受损 I-IGT单纯性 糖耐量受损 IGT+IFG复合性 糖耐量受损 NGT正常糖耐量 中国心脏调查显示： 近 80%冠心病患者合并高 血糖 Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal (2006) 27, 25732579 7 糖尿病是冠心病的等危症 Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234. 心血管事件每 100病人年 随访 7年心血管发病率 (% ) n=69 18.8 非糖尿病 无心

5、肌梗死病史 非糖尿病 有心肌梗死病史 糖尿病 无心肌梗死病史 糖尿病 有心肌梗死病史 n=1304 n=169 n=890 3.0 0.5 7.8 3.2 3.5 45.0 20.2 P0.001 P0.001 MI DM DM 26(11):3160-7. 高血糖的诊断 IFH CH I-IFG IFG+IGT IPH I-IGT Euglycemia FPG (mmol/L) OGTT 2小时血糖 (mmol/L) 7.0 7.8 11.1 Combined Hyperglycemia WHO/IDF 6.1 ADA 5.6 11 高血糖状态的简单描述 糖尿病前期： 5.6、 7.8 空腹

6、血糖 (FPG)： 5.6 mmol/L 负荷后血糖 (2hPG)： 7.8 mmol/L 糖尿病： 7 11= 18 空腹血糖 (FPG)： 7 mmol/L 负荷后血糖 (2hPG)： 11.1 mmol/L 不同血糖单位之间的换算： mmol/L 18 = mg/dl 12 主要内容 高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况 高血糖的定义 动脉粥样硬化发展进程 高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件 餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制 改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展， 降低心血管事件发生率 13 Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R.

7、 N Engl J Med. 1999;340:115-126. 动脉粥样硬化的进程 单核细胞 LDL-C 黏附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定 和血栓形成 氧化 炎症 内皮功能受损 CRP: C反应蛋白 LDL-C: 低密度脂蛋白 14 内皮功能损伤是动脉粥样硬化的 始动因素 单核细胞 巨噬细胞 内皮细胞 自由基 粘附分子 细胞因子 平滑肌细胞 内皮细胞激活 通透性 粘附性 血管舒张 15 动脉粥样硬化最终导致心脑血管疾病 16 主要内容 高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况 高血糖的定义 动脉粥样硬化发展进程 高血糖加重动脉粥样硬化，增加

8、心血管事件 餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制 改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展， 降低心血管事件发生率 17 Antonio Ceriello ,ATVB. 2004;24:816 高血糖通过氧化应激造成危害 细胞内葡萄糖 和 FFA超载 线粒体内 氧化应激 内皮细胞 受损 肌肉、脂肪组织 胰岛素抵抗 2型糖尿病 (DM) 细胞 胰岛素分泌减少 代谢综合征 心血管事件 糖耐量低减 (IGT) 营养过量摄入 缺乏运动 动脉粥样硬化 18 高血糖 DAG升高 PKC活化 TGF-、 胶原、 纤维连接蛋白 基底膜增厚 PAI-1 纤溶降低 血管闭塞 信号通路 激酶 脂酶 前列烷素 通透性增加新

9、生血管形成 VEGF PKC 基因表达 ANP c-fos NF-kB ET-1 eNOS 血流量改变 血管收缩 高血糖诱导 PKC活化造成危害 19 不同糖耐量人群动脉粥样硬化比较 组别 例数 IMT(mm) IMT异常 例数 (%) IMT (Max) 内膜 连续性 平均 斑块数 AS积分 LCA RCA 平均 NGT 91 0.75 0.19 0.72 0.17 0.73 0.15 9.3 0.92 0.25 1.55 0.29 0.25 0.60 2.35 2.48 IGT 57 0.81 0.27 0.79 0.19 0.80 0.20 21.6 1.00 0. 32 2.10 1.

10、37 0.35 0.69 0.72 0.17 DM 73 0.83 0.21 0.81 0.23 0.82 0.19 28.7 1.00 0.29 2.41 1.30 0.49 0.80 0.72 0.17 红色 ：与 NGT组相比， P0.05 Wen-sheng J, et al. Clin Endocrinol Metab. 2004, 20:136-139. 20 Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594. 高血糖与心血管死亡的增加密切相关 DECODA研究 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 6.1 空腹血糖

11、(mmol/L) 6.16.9 7.0 2小时血糖 (mmol/L) 7.8 7.811.0 11.1 心血管病死亡多变量风险率 p=0.006 p0.001 (n=6,817) 21 主要内容 高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况 高血糖的定义 动脉粥样硬化发展进程 高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件 餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制 改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展， 降低心血管事件发生率 22 空腹血糖对心血管事件的预测依赖于餐后血糖 Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594. DECODA研究 (n=6,817) 空腹血糖 (mm

12、ol/L) 经 2小时血糖校正 2小时血糖 (mmol/L) 经空腹血糖校正 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 6.1 6.16.9 7.0 7.8 7.811.0 11.1 p=0.83 p0.001 心血管死亡多变量风险率 23 餐后高血糖和心血管疾病危险密切相关 相关研究 主要发现 DECODE 研究 2001 餐后 2小时血糖是死亡和 CVD更好的预测因素 RIAD研究 2000 餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖 DECODE研究 1999 CVD死亡率与餐后 2h血糖的相关性优于 FPG且 FPG不能 判定 CVD的危险人群 Honolulu心脏规

13、划 1999 CHD的发病率和死亡率随着糖耐量减少而逐步增加 Funagata糖尿病研究 1999 糖耐量降低是 CVD的危险因素 Paris前瞻性研究 1999 CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加 Whitehall研究 1999 无糖尿病的餐后 2h血糖异常升高大于 10%者 CHD死亡 率增高 HOORN研究 1999 餐后急性高血糖是所有原因和心血管 事件和 CVD 死亡 率的危险因素 Rancho Bernardo研究 1999 单独餐后高血糖使老年妇女的致死性 CVD风险增加 2倍以 上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多 CVD高危人群 糖尿病干预研究 1996 餐后急性高血糖与

14、CVD死亡率有关 24 餐后高血糖与心血管疾病有共同的发病土壤 餐后高血糖 凝血功能 HDL-C 代谢 斑块稳定性 TG、 LDL清除 内皮功能障碍 (NO 释放 胰岛素抵抗 FFA降解 纤溶活性 早相胰岛素分泌 葡萄糖自氧化 Hanefeld M. 1999 Diabetes 21:636-9. 27 餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展 餐后高血糖 氧化应激 血栓形成 粘附分子表达 内 皮 功 能 失 调 动脉粥样硬化 早餐 中餐 晚餐 Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高 LDL氧化

15、a 因子活化 餐后高血糖导致内皮功能障碍 NGT IGT DM 肱动脉 血流介导 的血管扩张功能 (% ) 肱动脉 血流介导 的血管扩张功能 (% ) 血糖水平 (m g/ dL ) 8 6 4 2 0 12 10 8 6 4 2 0 2 250 200 150 100 50 0 空腹 1 hour 2 hours 空腹 1 hour 2 hours 0 100 200 300 400 血糖水平 (mg/dL) Kawano H, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:14654. 29 0 60 120 (min) 18 17 16 15 14 13 12 11

16、10 血糖 (m mo l/L ) 0 60 120 (min) 600 550 500 450 400 350 T 受 体结合蛋白 ( mo l/L ) 0 60 120 (min) 0.3 0.2 0.1 0 丙二醛 / 胆固醇 甘油三酯 - 高糖饮食 - 低糖饮食 Ceriello A. et al. Metabolism, 1999, 48: 1503-1508. 餐后高血糖的氧化应激作用 30 餐后高血糖促使 IMT增厚 Temelkova-Kurktschiev T et al. Diabetes und Stoffwechsel 1998; 7: 227 - 232 IMT mi

17、n(mm) IMT max(mm) * 与健康对照组和 NGT组相比 ， 达到显著统计学意义 *与健康对照组 、 NGT组和 IGT组相比 达到显著统计学意义 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 健康对照组 IGT 2型糖尿病 NGT N=100 N=152 N=109 N=68 * * * * RIAD研究 31 糖尿病患者血清 hs-CRP水平升高 人群 CRP水平（ mg/L） NGT(44) 4.60（ 4.10-5.25） IGT(89) 5.25（ 4.50-6.00） 2型糖尿病 (21) 5.70（ 5.20-7.50） X.L.Wang IDF Poster 16

18、34 32 餐后血糖与 hs-CRP关系更为密切 Spearman相关系数 P值 餐后血糖 0.14 P0.001 空腹血糖 0.03 NS Festa A, Haffner SM,et al. Diabet Med. 2002 Nov;19(11):939-43 Insulin Resistance Atherosclerosis Study 33 主要内容 高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况 高血糖相关概念 动脉粥样硬化发展进程 高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件 餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制 改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展， 降低心血管事件发生率 34 改善餐后血糖，延缓动

19、脉粥样硬化 进展 改善内皮功能 降低颈动脉内中膜厚度（ IMT） 降低糖尿病患者的餐后 NF-kB活性（ NFkB参 与炎症反应） 降低 IGT人群的血清 hs-CRP水平 降低 IGT或糖尿病患者的促凝标志物纤溶 酶原和血栓素的水平 降低 IGT人群的 PAI-1水平 CRP: C反应蛋白 , NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血浆酶原催化剂抑制剂 1 35 Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20 * 与 2型糖尿病安慰剂试验餐组相比， P0.01 时间（分钟） * * 0 5 10 15 20 2

20、5 30 35 40 45 0 120 240 前臂血流 (m l/m in 10 0m l) 正常对照：安慰剂试验餐 2型糖尿病：安慰剂试验餐 2型糖尿病：拜唐苹 试验餐 降低餐后血糖，改善血管内皮功能 36 50 100 150 200 Fasting 2 hours 3 hours 血糖 (m g/ dl ) Time Acarbose Placebo *p0.0011 vs Fasting, 0.0001 vs. Acarbose *p=0.0028 vs. Fasting * * 0 2 4 6 8 10 Fasting 2 hours 3 hours 内皮依赖性舒张功能 (% )

21、Time Acarbose Placebo *p=0.049 vs Fasting, 0.0012 vs. Placebo * 拜唐苹 对 IGT患者 餐后血流介导的内皮功能障碍的恢复作用 Wascher et al. ESC 2004 37 拜唐苹 延缓 IGT人群 颈动脉内膜中层厚度（ IMT）的进展 Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378 约 50% 1.04 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 试验开始 IM T平均厚度 (m m ) 试验结束 拜唐苹 组 n=66 p=0.027 vs 安慰剂组 安慰剂组 n=66 每年颈动脉

22、IMT 增加厚度 随访 3.9年 38 治疗 3月后 治疗前 p0.05 0 1 2 3 4 纤溶酶原水平 (g /L ) 饮食组 n=20 拜唐苹 组 n=20 Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005. 拜唐苹 降低 IGT人群纤 溶酶 原水平 39 拜唐苹 降低糖尿病患者血栓素水平 Ceriello A, et al. Diabetologia 1996;39:46973. D- 二聚物 (g /L ) 4.0 3.4 2.8 2.2 0 60 120 180 240 时间 (分 ) 拜唐苹 (n=17) 安慰剂 (n

23、=17) p0.01 Acarbose (n=17) 血栓素片段 1+2 (n mo l/L ) 3.0 2.4 1.8 1.2 0.6 0 60 120 180 240 时间 (分 ) 安慰剂 (n=17) p0.05 拜唐苹 (n=17) 40 拜唐苹 降低 IGT人群 PAI-1水平 Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005. 治疗 3月后 治疗前 饮食组 n=20 拜唐苹 组 n=20 0 20 40 60 80 09:00 17:00 治疗当日时间 PA I-1 水平 (n g/m L) 09:00 17:00 p

24、0.05 41 Lu JM, et al. Chin J Endocrinol Metab 2003;19:2546. Wang XL, et al. EASD 2003 abstract 1634. 与安慰剂组 相比 *p0.01 治疗 16周后 治疗前 4.6 4.7 4.8 4.9 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 安慰剂 n=30 阿卡波糖 n=30 CRP 水平 (m g/L ) 拜唐苹 降低 IGT人群 血清 hs-CRP水平 42 Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638 0 50 100 150 P

25、=0.045 初访 再访 再访 初访 安慰剂 拜唐苹 餐后 NF kB 活性变化 (% )* 拜唐苹 降低 IGT人群 NF-kB活性 *餐后改变量与餐前比较，餐前定为 100% 43 拜唐苹 全面干预心血管危险因 素 心血管危险因素 拜唐苹作用特点 高血糖 /餐后血糖峰值 下降 胰岛素抵抗 改善 (NGT/IGT/DM) 甘油三酯 下降 LDL-胆固醇 下降 HDL-胆固醇 升高 血压 预防高血压，降低血压 (收缩 /舒张 ) 体重 下降或不增加 纤溶 /凝血机制异常 改善 血管炎症 有益 交感神经兴奋性 下降 增龄 中老年患者尤其适用 44 91% p=0.0226 心肌梗死 49% p=

26、0.0326 任一心血管事件 44 Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ， 290:486-94. 拜唐苹 有效降低心脑血管事件发 生危险 44% p=0.51 脑血管事件 /卒中 45 拜唐苹 有效 降低心脑血管事件发生率 Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 70 60 50 40 30 20 10 0 发病危险 (%) 心肌梗死 任一心血管事件 - 35% - 64% P=0.012 P=0.0061 任一心血管事件 - 25% P=0.5269 46 罗格列酮 二甲双胍 拜唐苹 心血管病慎用 心功

27、能 NYHA3、4级水肿 老年人 无 心血管病禁忌 心力衰竭 急性心肌梗死 严重心肺疾病 无 药物临床信息参考 2004 四川科学技术出版社 ADA. Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes care,2007, 30(1):s4-s41 拜唐苹 是心内科患者最安全的口服降糖药 47 总 结 高血糖和动脉粥样硬化都是人类健康的巨 大威胁 高血糖和动脉粥样硬化密切相关 高血糖加快动脉粥样硬化发展进程 餐后高血糖显著加重动脉粥样硬化，增加 心血管事件 改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展， 降低心血管事件发生率 拜唐苹 是心内科患者最安全的口服降糖药 48 49 提问时间 下列哪项是动脉粥样硬化的独立危险因 素？ 空腹高血糖 餐后高血糖 心内科患者最安全的口服降糖药物是什 么？ 拜唐苹 二甲双胍 罗格列酮