稳定性指导原则ICH.ppt

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1、人用药品国际注 册的药学研究技 术要求 浙江省药品检验所 陈 镇 生 Q1A（ R2） 新原料药和制剂的稳定性指 导原则 目的 提供原料药或制剂在各种环 境因素（温度、湿度和光）影响 下，其质量随时间变化的情况， 由此建立所推荐的储藏条件，再 试验日期（原料）或货架寿命期 （制剂）。 原料药 （ 1）强力破坏试验（ Stress Testing） 强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验 确定分子的内在的稳定性 证实所用的分析方法表达稳定性的能力 强力破坏试验的内容 温度（高于加速试验温度 10 ，如 50 、 60 等） 湿度（如 RH 75%或更大） 氧化 光解 对原料药在溶液或混悬液状态时，

2、在一较宽 pH值范围内对水解的敏感程度 （ 2）正式稳定性试验 批的选择 批次 合成路线和生产工艺 质量 包装容器 （ 4）规范（质量要求） o 项目 o 分析方法 o 认可标准（限度） （ 5）试验频率 长期试验 第一年每 3个月一次， 第二年每 6个月一次， 以后每年一次。 加速试验 0、 3、 6月 （ 6）试验放置条件 A、一般的试验放置条件 研究 放置条件 申报时数据包括 的最短时间 长期试验 25 2 /60%RH 5%RH 12个月 或 30 2 /65%RH 5%RH 中间试验 30 2 /65%RH 5%RH 6个月 加速试验 40 2 /75%RH 5%RH 6个月 B、预

3、期冷藏的原料药 研究 放置条件 申报时数据包括 的最短时间 长期试验 5 2 12个月 加速试验 25 2/60%RH 5%RH 6个月 C、预期冷冻的原料药 研究 放置条件 申报时数据包括 的最短时间 长期试验 -20 5 12个月 制剂 （ 1）总则 正式稳定性试验设计应考虑： 原料药的性质和原料药的稳定性研究结 果 临床研究的结果 储存和工艺中可能发生的变化 用于正式稳定性试验项目的选择 （ 2）光稳定性试验 一批样品 （ 3）批的选择 与上市相同处方、工艺、质量、认可标准和 包装的三批样品 （ 4）包装容器 上市包装（包括次包装和容器上的标签） （ 5）规范 试验项目 分析方法 认可标

4、准（限度） 放 行标准 货架寿命期标准 稳定性评价 储存期观察结果 （ 6）试验频率 长期试验 第一年每 3个月 1次，第二年每半年 1次， 以后每年 1次 加速试验 至少三次 0、 3、 6月 可采用括号法或矩阵法 （ 7）试验放置 考察热稳定性、对湿度敏感 性、溶剂损失 时间（长期与加速） 条件（见下页表格） 一般的试验放置条件 研究 放置条件 申报时数据包括的 最短时间 长期试验 25 2 /60%RH 5%RH 12个月 或 30 2 /65%RH 5%RH 中间试验 30 2 /65%RH 5%RH 6个月 加速试验 40 2 /75%RH 5%RH 6个月 “明显变化” 某批样品的

5、含量比初始测定值低 5或效价不 合格 任何降解物超过了它的规定限度 超出 pH值限度 12粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定 外观或物理性质 ， 如：色泽 、 相分离 、 重悬 浮性 、 每掀动一次的释放剂量 、 粘结和硬度 等不符合规定 。 中间条件： 30 2 / 65%RH 5% 包装在半渗透容器中的制剂的放置条件 研究 放置条件 申报时数据包括 的最短时间 长期 25 2 40%RH 5%RH 12个月 或 30 2 35%RH 5%RH 中间 30 2 65%RH 5%RH 6个月 加速 40 2 不超过 25%RH 6个月 需冷藏的新药制剂的放置条件 研究 放置条件 申报时数据包 括的

6、最短时间 长期 5 3 12个月 加速 25 2 /60%RH 5%RH 6个月 需冷冻的新药制剂的放置条件 研究 放置条件 申报时数据包括 的最短时间 长期 -20 5 12个月 Q1B 新原料药和新制剂 的光稳定性试验 通则 经过适当的光稳定性考察，证明其光稳定性 光稳定性试验 对原料药试验 对除去内包装的试验（如需要） 对除去外包装的试验（如需要） 对除去上市包装的试验（如需要） 光源 光源 1 任何可产生相似于 D65/DID65发射标准的光 源（日光灯、氙灯 ） 光源 2 同时暴露在日光灯和近紫外灯下（光谱范围 320 400nm，最大发射能量 350 370nm） 方法 在确认试验

7、中 照光 不低于 1.2 106Luxhr 近紫外能量不低于 200w hr/m2 化学光化强度系统平行实验 测定光化强度示意图 测定仪照度仪监测 遮光对照样品 原料药 光稳定性试验 强制降解试验 使用各种暴露条件，为“确认试验”的试 验方法提供信息。 目的：对药物总光敏性进行研究 对象： 1.药物它的简单溶液（混悬液） 2.确证分析方法 批次：明显光稳定或光不稳定 1批、不明确加 2批。 确认试验 提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否 需要避光） 样品的放置 样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷 藏和（或）密闭 与包装材料的相互反应 样品分析 考察内容 物理性质（外观、

8、溶液的颜色或澄清度） 含量和降解物的变化 方法的论证 可以检测出光降解物 取样的均一性 遮光对照品同时测定 结果判断 制剂 一系列试验 除去内包装 除去外包装 上市包装 光稳定性流程图 一直做到结果证明制剂能完全抗光照为止。 批次 产品对光稳定或不稳定 选送一个批次 研究结果不明确 再试验二个批次以上 试验程度 *已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验。 *使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做 试验证明其使用时光稳定性。 样品的放置 考虑样品的物理性质 考虑样品与包装材料可能的反应 保证受最大面积的光照 （分散成单层） 保证得到均匀的光照 （大包分小包） 样品的分析 检查所有物理性质

9、（外观、澄清度、溶液的 颜色、固体制剂溶出度 /崩解度）及含量、降解产物。 分析手段应经论证 取样的均一性，遮光对照品的同时测定 结果 根据变化程度 采用标签（储藏条件） 采用特殊包装 以保证在货架期内质量合格 Q1C 新剂型稳定性试验 新剂型的定义 与有关当局已批准的药品具有 相同的有效成份 而剂型不同的药品 不同给药途径 口服 非肠道给药 新的功能 /系统 立即释放 修饰释放 相同给药途径而剂型不同 胶囊 片剂 溶液剂 混悬剂 稳定性考虑原则 遵循稳定性试验总指导原则 经申请，可减少申报数据 Q1D 新药原料和制剂稳定性 试验的括号设计法和矩 阵设计法 完全的设计方案就 是在所有时间点对

10、样品的全部设计因 子的每个组合都进 行试验。 简化的设计方案则 是在所有的时间点 并非对样品的每个 因子组合都进行试 验。 完全设计方案和简化设计方案 简化设计的适用性 简化设计可应用于绝大多数药物制剂的 稳定性研究。 括号法与矩阵法是基于不同原理的简化 设计法。 对药物原料而言，矩阵法有一定的局限 性，而括号法通常不适用。 括号设计法 括号法是一种稳定性试验的设计方案， 它仅对某些设计因子的极端状态样品 （如规格、包装尺寸等），按照完全设 计方案，在所有时间点进行试验。 这种方案假设任何中间样品的稳定性可 以被极端样品的稳定性所代表。 括号法的设计因子 设计因子是一些变量（如规格、容器尺 寸

11、、填充量） 。 设计因子稳定性研究中，是需要进行评 估的，对产品稳定性有影响的。 括号设计法的实例 规格 50mg 75mg 100mg 批次 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 容器尺寸 15mL T T T T T T 100mL 500mL T T T T T T 关键词： B1 B9 表示批次 T=样品测试 矩阵设计法 矩阵法是一种稳定性试验的设计方案， 它在指定的某些时间点对所有样品的全 部因子组合的某些选定子集进行试验。 在后续的时间点，对样品的全部因子组 合的另一个子集进行试验。 该设计方案假设在所给时间点上受试样 品每个子集的稳定性代表着所有样品的 稳定性。

12、矩阵法的设计因子 不需进一步论证就可应用矩阵设 计法的对象： 处方相同或非常相似的一系列规格的样 品； 使用相同的工艺和设备的批次； 同种容器密闭系统中的不同容器尺寸和 填充量。 矩阵法的设计因子 需要经过验证才能应用矩阵设计 法的对象： 药物原料和赋形剂比例有变化的或使用 了不同赋形剂的不同规格； 不同的容器密闭系统。 某制剂两个规格关于时间点的矩阵设计实例之二 分之一简化法 时间点（月） 0 3 6 9 12 18 24 36 规 S1 批次 1 T T T T T T 批次 2 T T T T T T 批次 3 T T T T T 格 S2 批次 1 T T T T T 批次 2 T T

13、 T T T T 批次 3 T T T T T 某制剂两个规格关于时间点的矩阵设计实例之三 分之一简化法 时间点（月） 0 3 6 9 12 18 24 36 规 S1 批次 1 T T T T T T 批次 2 T T T T T T 批次 3 T T T T T T T 格 S2 批次 1 T T T T T T T 批次 2 T T T T T T 批次 3 T T T T T T 某产品三个规格三种容器尺寸的对时 间点的矩阵设计实例 规格 S1 S2 S3 容器尺寸 、 、 、 批次 1 T1、 T2、 T3 T2、 T3、 T1 T3、 T1、 T2 批次 2 T2、 T3、 T1

14、T3、 T1、 T2 T1、 T2、 T3 批次 3 T3、 T1、 T2 T1、 T2、 T3 T2、 T3、 T1 某产品三个规格三种容器尺寸的对时 间点和因子的矩阵设计实例 规格 S1 S2 S3 容器尺寸 、 、 、 批次 1 T1 T2 T2、 T1 T1、 T2 批次 2 T3、 T1 T3、 T1 T1、 T3 批次 3 T3、 T1、 T2 T2 T3 T2 T3 接上表 关键： 时间点（月） 0 3 6 9 12 18 24 36 T1 T T T T T T T T2 T T T T T T T3 T T T T T T S1、 S2和 S3代表不同规格。 A、 B和 C

15、代表不同的容器 尺寸 T样品测定 Q1F 气候带 和 注册用 稳定性数据 一、目的和范围 在 Q1A(R)和 WHO指导原则基础上 为气候带 和 地区的长期试验放置条 件协调 二、指导原则 2.1 Q1A(R)的延续 与 Q1A(R)和 Q1B、 Q1C、 Q1D、 Q1E、 Q5C 结合使用 2.2 放置条件 2.2.1 一般情况 研究 放置条件 上报数据的 最少时间周期 长期试验 30 2 /65%RH 5%RH 12个月 加速试验 40 2 /75%RH 5%RH 6个月 2.2.2 包装在半渗透容器中的水性制剂 研究 放置条件 申报数据的 最少时间周期 长期试验 30 2 /35%RH

16、 5%RH 12个月 加速试验 40 2 不得过 25%RH 5%RH 6个月 2.2.3 高温和 /或高湿试验 *超过推荐的储藏条件的环境下运输、储藏 一批样品 50 /环境湿度 高温 三个月 25 /80%RH 高湿 *在气候带 （高湿）上市的固体制剂 在 25 2 /80%RH 进行稳定性试验 （如包装在防水气的直接包装容器内，可免做） Q1 稳定性试验 二零零一年五月 完 用奎宁来测定光化强度 2% （ w/v ）盐酸奎宁二水合物的水溶液 方法 1 ： 数小时后 A t 光源 4 0 0 n m Ao 无色安瓿 1 cm 石英池 A=At -Ao 0.9 方法 2 ： 数小时后 A t 光源 4 00n m Ao 1 cm 石英池 1 cm 石英池 A=At -Ao 0.5 药物光稳定性试验流程图 开始 处方是否改变？ 是 直接暴露 否 变化是否可接受？ 是 否 终止 内包装是否改变？ 是 内包装 否 变化是否可接受？ 是 否 终止 上市包装是否改变？ 上市包装 变化是否可接受？ 是 否 终止 改变包装或处方改进