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1、PSA动力学参数对激素难治性前列腺动力学参数对激素难治性前列腺癌化疗疗效的预测分析癌化疗疗效的预测分析 上海复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科上海复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科林国文林国文2008年年8月月30日日研究背景研究背景l 前列腺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。前列腺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。04年我国上海地年我国上海地区发病率达区发病率达20.3/10万。万。l 在中国，大多数前列腺癌诊断时已属晚期。此类患者多采用在中国，大多数前列腺癌诊断时已属晚期。此类患者多采用内分泌治疗，但其有效治疗内分泌治疗，但其有效治疗2-3年后，几乎所有患者都将进展年后，几乎所有患者都将进展为激素难治性前
2、列腺癌为激素难治性前列腺癌(HRPC)。l HRPC治疗手段有限，预后差。化疗是其中有效治疗方法之治疗手段有限，预后差。化疗是其中有效治疗方法之一。多西紫杉醇一。多西紫杉醇/米托蒽醌联合泼尼松化疗是目前运用最为广米托蒽醌联合泼尼松化疗是目前运用最为广泛的化疗方案，但其有效率仅泛的化疗方案，但其有效率仅50%左右左右1。HRPC患者中位患者中位生存时间为生存时间为20个月个月2。1 N Engl J Med 2004;351:1502-12 2 Int J Urol 2007;14:123-7 研究背景研究背景l 如何有效治疗如何有效治疗HRPC，尽早预测治疗有效性以及生存时间，尽早预测治疗有效
3、性以及生存时间成为研究热点。成为研究热点。l PSA是前列腺分泌的特异抗原，在前列腺癌的诊断、治疗是前列腺分泌的特异抗原，在前列腺癌的诊断、治疗和随访中有重要作用。和随访中有重要作用。l 近年来研究发现近年来研究发现PSA动力学变化的参数与前列腺癌不同阶动力学变化的参数与前列腺癌不同阶段的预后相关段的预后相关。其中最具代表性的是。其中最具代表性的是PSA倍增时间倍增时间(PSADT)以及以及PSA速率速率(PSAV)，对行前列腺癌根治术的患，对行前列腺癌根治术的患者以及者以及HRPC患者的疾病进展和生存时间有预测作用。患者的疾病进展和生存时间有预测作用。研究背景研究背景l 对前列腺癌根治术后疾
4、病进展患者随访研究发现，结果对前列腺癌根治术后疾病进展患者随访研究发现，结果PSADT小于小于3月与前列腺癌特异死亡率，总死亡率密切关联。月与前列腺癌特异死亡率，总死亡率密切关联。PSAV大于大于3.4ngmL-1yr-1与疾病进展和特异死亡有关与疾病进展和特异死亡有关1,2。l Semeniuk3认为认为PSADT2.3月的月的HRPC患者，其中位生存时患者，其中位生存时间为间为11月，而月，而PSADT2.3月患者生存时间可达月患者生存时间可达19月，两者差月，两者差异明显。异明显。l PSA动力学变化对前列腺癌预后的预测作用研究广泛开展，动力学变化对前列腺癌预后的预测作用研究广泛开展，但
5、是包括但是包括PSADT在内的在内的PSA动力学参数与动力学参数与HRPC患者化疗有患者化疗有效与否的相关性研究较少。效与否的相关性研究较少。1 J Urol,2004,172:S42-46 2 J Urol 2005,174:2191-6 3 Urology 2006,68:565-9研究目的研究目的l 探讨前列腺特异性抗原倍增时间探讨前列腺特异性抗原倍增时间(PSADT)、速率、速率(PSAV)和和最低值（最低值（nPSA）三个）三个PSA动力学参数对激素难治性前列腺动力学参数对激素难治性前列腺癌（癌（HRPC）应用多西他赛）应用多西他赛/米托蒽醌联合泼尼松化疗疗效米托蒽醌联合泼尼松化疗疗
6、效的预测作用。的预测作用。研究对象和方法研究对象和方法l 2002年年6月月2007年年12月月我院共诊治前列腺癌我院共诊治前列腺癌356例，对其中资料完整的例，对其中资料完整的68例例HRPC化疗患者进化疗患者进行相关分析。行相关分析。l 其中其中HRPC的定义满足的定义满足以下条件：以下条件：1）血清睾酮达到去势水平（）血清睾酮达到去势水平（50ng/ml）;2)间隔两周连续间隔两周连续3次次PSA升高；升高；3）抗雄激素撤退治疗）抗雄激素撤退治疗4周以上；周以上；4）二线内分泌治疗期间）二线内分泌治疗期间PSA进进展。展。临床特征例数平均水平（范围）年龄67（47-78）分期12254G
7、leason评分7分25 7分43诊断时PSA（ng/ml)161.1（5.9-700.0）nPSA（ng/ml)8.3（0.01-69.2）化疗开始时PSA（ng/ml)217.4（2.3-2760.9）研究对象和方法研究对象和方法l化疗方案化疗方案1 多西他赛联合泼尼松组（简称多西他赛组）。多西他赛联合泼尼松组（简称多西他赛组）。39例，第例，第1至至21天口服泼尼松天口服泼尼松5 mg bid，第，第1天静脉滴天静脉滴注多西他赛注多西他赛75 mg/m2，每，每21天为天为1周期，运用多西他赛前周期，运用多西他赛前 1天、当天和后天、当天和后 1天口服地塞米松天口服地塞米松10mg bi
8、d预防过敏反应及预防过敏反应及减轻可能出现的体液潴留，同时加用雷尼替丁减轻可能出现的体液潴留，同时加用雷尼替丁0.15 bid保护保护胃粘膜。胃粘膜。米托蒽醌联合泼尼松组（简称米托蒽醌组）。米托蒽醌联合泼尼松组（简称米托蒽醌组）。29例，第例，第1至至21天口服泼尼松天口服泼尼松 5mg bid，第，第1天静脉滴天静脉滴注米托蒽醌注米托蒽醌12mg/m2，每，每21天为天为1周期。周期。l 所有患者行所有患者行1-16个化疗周期，平均个化疗周期，平均6个周期。个周期。1 N Engl J Med,2004,351:1502-12 研究对象和方法研究对象和方法l 化疗疗效的评估化疗疗效的评估1
9、化疗有效化疗有效 定义为化疗后定义为化疗后PSA下降程度大于或等于化疗前基线水平下降程度大于或等于化疗前基线水平的的50%并保持并保持4-8周或软组织、骨转移灶缩小或临床症状改周或软组织、骨转移灶缩小或临床症状改善。软组织或骨转移灶变化情况依据盆腹腔善。软组织或骨转移灶变化情况依据盆腹腔CT或骨扫描检或骨扫描检查。查。化疗无效。化疗无效。如不满足上述要求者则定义为化疗无效如不满足上述要求者则定义为化疗无效 1 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 87-89研究对象和方法研究对象和方法l PSA动力学参数的计算动力学参数的计算 （1）PSADT：定义为：定义为PSA升高至升高至HRPC起点水平两倍所需
10、起点水平两倍所需的时间的时间1。HRPC起点指进入起点指进入HRPC阶段后首次测量的阶段后首次测量的PSA。根据线性回归分析模型，根据线性回归分析模型，PSADT的计算公式为的计算公式为2 PSADT=loge2(t2(t)2n)(ty)(ty)n)其中，其中，n指进入指进入HRPC阶段到化疗开始前测量阶段到化疗开始前测量PSA的次数；的次数；y1、y2yn指各次测量的指各次测量的PSA数值的自然对数；数值的自然对数；t1、t2tn指指HRPC起点到起点到测量各次测量各次PSA所间隔的时间，所间隔的时间，loge2为数值为数值2的自然对数。的自然对数。1 Int J Urol,2007,14:
11、123-72 Eur Urol,2007,51:605-13 研究对象和方法研究对象和方法lPSA动力学参数的概念和计算动力学参数的概念和计算 （2）PSAV：定义为：定义为PSA从从HRPC起点水平开始升高的速率，起点水平开始升高的速率，其计算公式为其计算公式为1 PSAV=(PSAfPSAi)T 其中其中PSAf指指HRPC患者化疗前基线患者化疗前基线PSA，PSAi指指HRPC起点水平的起点水平的PSA，T是两者之间的时间间隔。是两者之间的时间间隔。（3）nPSA：定义为在疾病治疗过程中，：定义为在疾病治疗过程中，PSA波动变化的最波动变化的最低值，通常是指内分泌治疗过程中的最低值。低值
12、，通常是指内分泌治疗过程中的最低值。1 Eur Urol,2007,52:1044-51 研究对象和方法研究对象和方法l 随访随访 所有患者治疗期间门诊随访，每所有患者治疗期间门诊随访，每1-3个月检测血清个月检测血清PSA，常规肛指检查；每常规肛指检查；每3-6个月检查盆腔和（或）腹部个月检查盆腔和（或）腹部CT，骨扫，骨扫描。随访描。随访9.7-62.0个月，平均个月，平均30.5个月。个月。l 统计统计 采用采用SPSS12.0软件。相关性检验采用软件。相关性检验采用Pearson等级相关法，等级相关法，单因素分析采用卡方检验，多因素分析采用单因素分析采用卡方检验，多因素分析采用logi
13、stic回归模型。回归模型。以以 P 0.05为差异有统计学意义。为差异有统计学意义。结结 果果l化疗无效组与有效组临床特征（一）化疗无效组与有效组临床特征（一）68例例HRPC化疗患者，化疗患者，38例有效，总有效率例有效，总有效率55.9%。多西他赛组多西他赛组66.7%（26/39）化疗有效；）化疗有效；米托蒽醌组米托蒽醌组41.4%（12/29）化疗有效。）化疗有效。两种化疗方案有效率比较差异无统计学意义，但存在两种化疗方案有效率比较差异无统计学意义，但存在统计学差异的趋势（卡方检验，统计学差异的趋势（卡方检验，P=0.067）。）。结结 果果l化疗无效组与有效组临床特征（二）化疗无效
14、组与有效组临床特征（二）化疗疗效无效有效年龄（岁）6567TNM分期（例数）（%）4（33）8（67）+（%）30（54）26（46）Gleason评分（例数）7分（%）11（44）14（56）7分（%）23（53）20（47）诊断时PSA（ng/ml)146100化疗开始时PSA（ng/ml)6918PSADT（月）1.12.4PSAV（ngml-1月-1）19.12.3nPSA（ng/ml)0.50.6结结 果果lPSADT、PSAV和和nPSA之间的相关性之间的相关性 相关性检验结果显示，相关性检验结果显示，PSADT与与PSAV、PSADT与与nPSA以及以及PSAV与与nPSA之间均
15、无相关性，之间均无相关性，P值分别为值分别为0.085、0.251和和0.089。结结 果果l化疗疗效单因素分析化疗疗效单因素分析 均采用卡方检验结结 果果l 化疗疗效多因素分析化疗疗效多因素分析 相关因素BS.E.WaldP值OROR的95可信区间PSADT-1.5470.5787.1710.0070.2130.069-0.661PSAV-1.0110.5463.4270.0640.3640.125-1.061Constant1.7270.54110.1850.0015.624-注：PSADT和PSAV单因素分析P0.05，两者列入多因素分析。B：回归系数；Wald：对 logistic 回
16、归方程中的系数为零的无效假设,作显著性检验的统计量；OR：相对危险度。结结 论论l 1.PSADT与化疗疗效有显著相关性与化疗疗效有显著相关性，PSADT2月患者更月患者更有可能获得较好的疗效有可能获得较好的疗效。l 2.本研究未能肯定本研究未能肯定PSAV,nPSA对化疗疗效的预测价值。对化疗疗效的预测价值。l 3.诊断时诊断时Gleason评分难以评估晚期前列腺癌病人化疗效评分难以评估晚期前列腺癌病人化疗效果果。结结 论论l 总之，可以将总之，可以将PSADT作为参考因素用于预测化疗疗效。作为参考因素用于预测化疗疗效。对于化疗前对于化疗前PSADT2月的患者其化疗有效率高，应积月的患者其化疗有效率高，应积极评估病情并建议开始化疗，而极评估病情并建议开始化疗，而PSADT2月的患者能否从月的患者能否从化疗中临床获益则要慎重考虑化疗中临床获益则要慎重考虑。进一步研究进一步研究l 对对PSADT等动力学参数的进一步深入的研究：等动力学参数的进一步深入的研究：1)是否对晚期前列腺癌患者生存时间的长短有预测价值是否对晚期前列腺癌患者生存时间的长短有预测价值2)可能成为化疗临床试验前评估患者临床获益的预测因子可能成为化疗临床试验前评估患者临床获益的预测因子!
PSA动力学参数对激素难治性前列腺癌化疗疗效的预测分析
