0119耐药背景下CAP的个体化治疗CME2

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1、 2001年在欧洲危重病会议和ICC从“猛击策略”到“降阶梯策略”开始的广覆盖-对于重症感染 开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可广谱抗生素以覆盖所有可能致病菌能致病菌随后的降阶梯-48-72小时后 根据微生物学检查结果调整抗生素的使用/使之更有针对性 目的和意义:防止病情迅速恶化 VSVS 防止细菌产生耐药/降低费用 “广覆盖”与“降阶梯”的有机统一 对VAP最初治疗应针对G-和G+包括MRSA，Gram涂片发现G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂片见G+菌应加用万古霉素代表方案-泰能万古感冒样症状轻咳、少痰渐进性气短各种抗菌药物 -广谱+联合呼吸衰竭48岁、男性、同种异体肾移植术后3.

2、5个月13天前出现发热（T 38.9），继之咳嗽/无痰、进行性气短胸片先后:头孢呋辛(3d)、莫西沙星(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)、亚胺培南/西司他丁万古霉素(3d)查体:发绀、RR 24/分、P 118/分、双肺未闻及干湿罗音ABG:PH 7.48、PO2 56mmHg、PCO2 30mmHgCase study-PCP 58岁、男性、既往身体健康11天前出现发热（T 38.7），继之咳嗽，少痰；胸片(见右)先后头孢唑林(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)，无效病情继续加重，呼吸衰竭ALT/AST/Bilirubins/LDH/CK-MBUrinalysis-pro(+)WBC/RB

3、C /CAST(+)再次胸片(见右)换用碳青霉烯抗MRSA抗真菌无效，呼吸衰竭，转诊Case study-LD 58岁、女性、自述既往身体“健康”1天前突然出现上消化道出血诊断:肝炎后肝硬化，食道静脉曲张出血急诊行门脉断流手术术后第二天出现发热（T 38.9），继之咳嗽、咳痰，胸片(见右)血气分析:PaO2=56mmHg（吸空气）碳青霉烯+抗MRSA+抗真菌临床转归 -呼吸衰竭好转，下一步？Case study-POP 问题在哪里？经验性抗感染治疗的基本原则选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力

4、学考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功不全/肝功不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 经验性抗感染治疗合理选择药物-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 评估病原体 有的而放矢！评估耐药性 到位不越位！抗菌谱(coverage)组织穿透性(tissue penetration)耐药性(resistance,specifically local resistance)参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safety profile)药物本身/制剂/工艺/杂质费用/

5、效益(cost/effectiveness)失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗药物选择的基本原则评价病原体耐药可能？是否耐药菌？-了解耐药病原体流行状况了解耐药病原体流行状况 参考代表性治疗/依靠当地资料 -个体化用药个体化用药-合理用药的精髓合理用药的精髓 病人来源：社区、养老院、医院 高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染 S.aureusPenicillin1944Penicillin-resistantS.aureus金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程Methicillin1962Methicillin-resistan

6、tS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococci(VRE)Vancomycin1990s1997VancomycinintermediateS.aureus(VISA)2002Vancomycin-resistantS.aureusCDC,MMWR 2002;51(26):565-5671960评价病原体耐药可能？是否耐药菌？-了解耐药病原体流行状况 参考代表性治疗/依靠当地资料 -个体化用药-合理用药的精髓 病人来源：社区、养老院、医院 高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染 选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能

7、够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功不全/肝功不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌/抑菌/单药/联合/静脉/口服/疗程 经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 评估病原体 -有地而放矢评估耐药性 -到位不越位减少/避免随意使用广谱/超广谱抗菌药物/联合多种药物联合重症感染 耐药菌感染！重症感染 革兰阴性肠杆菌科细菌感染！肺炎链球菌、化脓性链球菌、军团 菌、肺孢子菌等均可致重症感染P

8、CPLD为什么对于所谓重症感染随意使用超广谱药物或联合使用抗感染药物对于选择抗菌药物-耐药性 VS 严重性哪个更重要？PCPLD耐药菌感染 VS 严重感染-PCP和LD告诉我们什么？观点:-耐药性判断 对于合理选择抗菌药物更重要！包括重症感染 -即使重症感染,抗感染治疗方案 仍需根据病原体及其耐药性评估 来制定氟喹诺酮类 -左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星-内酰胺类新大环内酯类 -青霉素、半合成青霉素、头孢菌素、酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯(你选哪一个？)指南推荐治疗方案趋于一致 但却涵括几乎所有抗菌药物评估病原体+评估耐药性合理用药的关键病原体社区治疗入院治疗ICU发表的研究数量92313肺炎链

9、球菌19,325,921,7流感嗜血杆菌3,34,05,1军团菌1,94,97,9金匍菌0,21,47,6GNB0,42,77,5肺炎支原体11,17,52鹦鹉热衣原体1,51,91,3病毒11,710,95,1病原学不明49,843,841,5*Woodhead M.Eur Resp J 2002;20:Suppl.36,20-27病原体排序肺链 S pneumoniae非典型病原体 atypicals 流感嗜血杆菌 H infuenzae卡他莫拉菌 M catarrhalis金葡菌 S aureus革兰阴性肠杆菌 GNB流感流行后/坏死性肺炎?n高龄 Advanced agen误吸 Asp

10、iration n护理院 Nursing home resident(now HCAP)n基础心肺疾病 Underlying cardiopulmonary disordersn内科合并症 Medical co-rmorbiditiesn近期抗生素暴露 Recent antibioticsn疾病严重性 Disease severity(hint for G ve/legionella)铜绿假单胞菌CAP危险因子 -严重结构性肺疾病 severe structural lung disease,(bronchiectasis,severe COPD and CF)-近期抗生素暴露或住院特别是入住

11、ICU机械通气 recent antibiotic therapy or stay in hospital(especially in the ICU for MV)Adapted from Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2003;37:14051433.病原体耐药性评估贯穿CAP治疗方案选择之中多重耐药肺炎链球菌（MDRSP）-PRSP及其与-内酰胺类药物交叉耐药 -大环内酯耐药肺炎链球菌（MRSP）革兰阴性杆菌肺炎 -ESBL+肠杆菌科细菌（肺克/大肠）铜绿假单胞菌社区肺炎中MRSA问题社区发作/社区获得？耐药肺炎链球菌危险因素Risk Factors

12、for Drug-Resistant S.pneumoniae近期抗生素暴露 Recent antimicrobials近期住院 Recently hospitalized patients两极年龄(特别是6岁)Extremes of age(especially 6 yrs)托儿所儿童 Day care center基础疾病 Underlying diseaseHIV免疫缺陷 Immunodeficiency住机构病人 Institutionalized patients喹诺酮在CAP治疗中具有重要地位呼吸喹诺酮(Respiratory FQs)多重耐药肺链(MDRSP)非典型病原体 ESB

13、L阴性肠杆菌科细菌 MSSA环丙沙星/大剂量左氧氟沙星 用于铜绿假单胞菌的联合治疗不合适FQs经验性治疗不除外结核病MDR肠杆菌HA-MRSA社区发作氟喹诺酮类的地位?-左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星-内酰胺类新大环内酯类 -如何选择-内酰胺?-肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合 治疗中的地位！CAP经验性治疗中的两个方案的实践氟喹诺酮类的地位 -左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星-内酰胺类新大环内酯类（如何选择-内酰胺?）-没有PRSP危险因素-青霉素类(!?)-无需覆盖耐药肠杆菌科、铜绿:二代头孢、三代头孢 抗肺链为主酶抑制剂复合制剂氨/苄西林/舒巴坦、阿莫西林/棒酸 头孢菌素 头孢曲松

14、、头孢噻肟 而非 头孢哌酮、头孢他啶 抗肠杆菌科优选 头孢他啶 头孢哌酮 然后 头孢噻肟、头孢曲松 -需覆盖耐药肠杆菌科、铜绿 头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶（铜绿）碳青霉烯氟喹诺酮类的地位?-左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星-内酰胺类新大环内酯类 -如何选择-内酰胺?-肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合治疗中的地位！CAP经验性治疗中的两个方案的实践CAP经验治疗的众多研究表明 联合大环内酯降低住院CAP病死率研究对象:-大环内酯耐药肺炎链球菌肺炎-肺炎链球菌菌血症性CAP-住院CAP/重症CAP研究治疗方案 -内酰胺+大环内酯 vs 单用-内酰胺-联合大环内酯与联合FQ

15、比较Aspa J et al.CID 2004;38:78723.8%肺链红霉素肺链红霉素MIC128g/L甚至大环内酯单药可以成功治疗对大环内酯高耐肺炎链球菌CAP(证据级别不高)CAP经验治疗的众多研究表明 联合大环内酯降低住院CAP病死率研究对象:-大环内酯耐药肺炎链球菌肺炎-肺炎链球菌菌血症性CAP-住院CAP/重症CAP研究治疗方案 -内酰胺+大环内酯 vs 单用-内酰胺-联合大环内酯与联合FQ比较多中心、开放、非对照研究:大环内酯单药可以成功治疗对大环内酯高耐肺炎链球菌CAPInter Med 48:527-535,2009CAP经验治疗:联合大环内酯降低住院CAP病死率研究对象:

16、-大环内酯耐药肺炎链球菌肺炎-菌血症性肺炎链球菌CAP-住院CAP/重症CAP研究治疗方案 -内酰胺+大环内酯 vs 单用-内酰胺-联合大环内酯与联合FQ比较(1项回顾研究)改善住院CAP预后改善肺炎链球菌CAP预后改善重症CAP预后体外耐药和体内有效之间的矛盾 的解释？如何在大环内酯耐药的时代合理 使用大环内酯治疗CAP?MRSP不断增加的背景下联合大环内酯使CAP病人受益可能机制 覆盖非典型病原体！？独特的PK/PD特性 抑制肺链(包括耐药肺链)毒力因子 肺炎链球菌溶血素(pneumolysin)抗炎与免疫调节作用 抑制铜绿粘液分泌/密度感知系统关于联合大环内酯比氟喹诺酮更能改善预后-我的

17、个人解读研究内容 -联合大环内酯比单用喹诺酮更好?(+大环内酯非抗菌作用)联合治疗中-内酰胺对革兰阴性菌覆盖可能更恰当(氟喹诺酮对耐药G-菌效果差)-联合大环内酯比联合喹诺酮更好?(+大环内酯非抗菌作用)联合治疗中对革兰阴性菌的覆盖是否恰不得而知 回顾性研究/观察性研究i(证据级别低)-内酰胺+FQ？(个人想法)-不应常规应用，除非 -覆盖铜绿假单胞菌 -重症军团菌肺炎Retrospective observational study on Hospitalized CAP n mortality(%)-lactam+fluoroquinolone 50 30-lactam+macrolide

18、 87 17.2Other concordant regimens 35 11.4Mortensen EM et al.The impact of empirical antimicrobial therapy with a-lactam and fluoroquinolone on mortality for patients hospitalized with severe pneumonia.Crit Care 2006;10:8.Summary-CAPCAP仍然是病死和罹患的重要感染性疾病，早期充分治疗改善预后 CAP病原体呈现耐药和多重耐药(MDR)值得关注-MDRSP指南意见趋于一

19、致 -呼吸喹诺酮 -内酰胺大环内酯临床实践中，必需根据MDR危险因素分层进行个体化治疗-评估病原体评估耐药性 MDROs in CAP多重耐药肺炎链球菌（MDRSP）-PRSP及其与-内酰胺类药物交叉耐药 -大环内酯耐药肺炎链球菌（MRSP）大环内酯耐药肺炎支原体-emerging and unresolved question革兰阴性杆菌肺炎 -ESBL+肠杆菌科细菌（肺克/大肠）铜绿假单胞菌社区肺炎中MRSA问题社区发作/社区获得？Summary-CAP呼吸FQs有效覆盖MDRSP、非典型病原体以及ESBL-肠杆菌科细菌,在治疗CAP中占有重要地位。大剂量左氧和环丙作为抗铜绿假单胞菌联合治疗的重要选择之一。-内酰胺新大环内酯 -肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其作为联合治疗的选择 (PK/PD特性、细胞内浓度、抑制肺链溶血素、炎症和免疫调节作用;临床有效性)-如何选择-内酰胺则要依赖对MDRSP以及MDR肠杆菌科危险因素评价 MDR革兰阴性杆菌感染危险因素:高龄、基础疾病、近期住院(ICU)、近期接受侵袭性 操作(气管插管/切开)、近期使用抗菌药物等抗MRSA药物的使用:要充分评价是否有H-MRSA在社区发作可能性耐药背景下的个体化治疗-让我们一起努力Thank You