第三章外周神经系统用药

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1、 第三章、外周神经系统用药第三章、外周神经系统用药外周神经系统可以分为：传入外周神经系统可以分为：传入神经和传出神经，传出神经又神经和传出神经，传出神经又可以分为运动神经可以分为运动神经(支配骨骼肌支配骨骼肌运动运动)和植物神经，后者进一步和植物神经，后者进一步分成交感神经和副交感神经。分成交感神经和副交感神经。植物神经主要支配心脏、血管、植物神经主要支配心脏、血管、腺体与各种平滑肌的活动，故又称腺体与各种平滑肌的活动，故又称为为“内脏神经内脏神经”。根据所释放的递。根据所释放的递质不同，可以分为胆碱能神经和肾质不同，可以分为胆碱能神经和肾上腺素能神经。上腺素能神经。第三节、拟肾上腺素药第三节

2、、拟肾上腺素药 指一类与肾上腺素能受体兴奋指一类与肾上腺素能受体兴奋时作用相似的药物，即激动剂时作用相似的药物，即激动剂(agonists)(agonists)。通过兴奋交感神经而。通过兴奋交感神经而发挥作用，故又称拟交感神经药。发挥作用，故又称拟交感神经药。多数分子都有邻苯二酚多数分子都有邻苯二酚(儿茶酚儿茶酚)和和有机胺两部分结构，又称为儿茶酚有机胺两部分结构，又称为儿茶酚胺药（胺药（catacholaminescatacholamines）。）。HNMeHOHOOHAdrenalineNH2HOHOOHNoradrenalineNH2HOHODopamine 18991899年发现年发现

3、肾上腺素肾上腺素(adrenaline)(adrenaline)，又名副肾。系肾上腺髓质分泌的重要激又名副肾。系肾上腺髓质分泌的重要激素。进而发现素。进而发现去甲肾上腺素去甲肾上腺素，当肾上腺，当肾上腺素能神经兴奋时，末梢和髓质释放的递素能神经兴奋时，末梢和髓质释放的递质主要是质主要是N NA A 。后者在体内经苯乙胺。后者在体内经苯乙胺N-N-甲甲基转移酶作用甲基化生成基转移酶作用甲基化生成Adr Adr。以后又。以后又发现了发现了多巴胺多巴胺(Dopamine)(Dopamine)。三者对传出。三者对传出神经系统的功能起着主要的影响作用。神经系统的功能起着主要的影响作用。交感神经节后神经元

4、的化交感神经节后神经元的化学递质主要为去甲肾上腺素学递质主要为去甲肾上腺素,生物合成有下列酶的参与生物合成有下列酶的参与:酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶多巴胺多巴胺betabeta羟化酶。羟化酶。在在N-N-甲基转移酶的催化下甲基转移酶的催化下形成肾上腺素。形成肾上腺素。HNMeHOHOOHNH2HOHOOHNoradrenalineNH2HOHODopamineNH2HOCOOHNH2HOCOOHHO肾上腺素肾上腺素 性质性质：分子中存在邻苯二酚结构。：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气氧化生成遇空气氧化生成肾上腺红肾上腺红，进而成棕色，进而成棕色聚合物。加入抗氧剂

5、如焦亚硫酸钠可防聚合物。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化，应避光和与空气接触。止氧化，应避光和与空气接触。本本品用于过敏品用于过敏性休克、心脏骤停和支气性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。管哮喘的急救。HNOHHOHOHNOHOOOONOHMeOxydationHOON+OHMeOxydationPolymer肾上腺红 肾上腺素可以兴奋肾上腺素可以兴奋a a-和和b b-受受体，用于休克和心脏骤停支气管体，用于休克和心脏骤停支气管哮喘的急救，制止鼻黏膜和牙龈哮喘的急救，制止鼻黏膜和牙龈出血；易被消化液分解，不宜口出血；易被消化液分解，不宜口服。成盐酸盐注射。服。成盐酸盐注射。拟肾上腺素药的一般

6、代谢过程拟肾上腺素药的一般代谢过程 拟肾上腺素药物的代谢有相似拟肾上腺素药物的代谢有相似性，以去甲肾上腺素为例，主要经性，以去甲肾上腺素为例，主要经单胺氧化酶单胺氧化酶 (Monoamineoxidase(Monoamineoxidase，MAO)MAO)催化氧化，脱氨生成中间体醛催化氧化，脱氨生成中间体醛化合物，还可以经儿茶酚化合物，还可以经儿茶酚O-O-甲基转甲基转移酶，移酶，COMT)COMT)催化得到中间体甲氧基催化得到中间体甲氧基化合物。代谢的顺序可能不同，但化合物。代谢的顺序可能不同，但最终产物是相同的。最终产物是相同的。HOHOPOCl3,ClCH2COOHHNOHHOHOClO

7、HOHOMeNH2HNOHOHOHNOHHOHOH2,Pd-CResolutionTartaric Acid肾上腺素酮NH2OHMethoxamineH3COOCH3甲 氧 明HNOHHONH2OHHO氧肾上腺素（phenylephrine）间羟胺（metaraminol）多巴胺（多巴胺（dopaminedopamine）是）是NHHOHOOH多巴酚丁胺（dobutamine）这些内源性生物胺均口服无效。这些内源性生物胺均口服无效。以后又相继发现了一些外源性类似以后又相继发现了一些外源性类似物。如物。如麻黄素麻黄素(Ephedrine)(Ephedrine)：也称：也称苯苯异丙胺类拟肾上腺素药

8、异丙胺类拟肾上腺素药 ，是此类药，是此类药物研究的另一个先导化合物。物研究的另一个先导化合物。口服口服有效有效，时效长，易通过血脑屏障。，时效长，易通过血脑屏障。麻黄碱麻黄碱(Ephedrine)(Ephedrine)是存在于麻黄是存在于麻黄等植物中的一种生物碱，为肾上腺素受等植物中的一种生物碱，为肾上腺素受体激动剂，能兴奋体激动剂，能兴奋和和受体，与肾上受体，与肾上腺素比较，激动作用弱而持久。因没有腺素比较，激动作用弱而持久。因没有酚羟基，性质稳定，口服有效，有松弛酚羟基，性质稳定，口服有效，有松弛平滑肌、收缩血管、升血压、兴奋中枢平滑肌、收缩血管、升血压、兴奋中枢神经的作用。用于支气管哮喘

9、的平喘、神经的作用。用于支气管哮喘的平喘、且效力持久，也用于低血压等的治疗。且效力持久，也用于低血压等的治疗。现已合成多种麻黄碱衍生物。现已合成多种麻黄碱衍生物。麻黄碱分子中有两个手性碳原子，麻黄碱分子中有两个手性碳原子，碳带有醇羟基，此醇羟基在激动碳带有醇羟基，此醇羟基在激动剂与受体相互结合时是通过形成氢剂与受体相互结合时是通过形成氢键而发挥作用的，其立体特异性很键而发挥作用的，其立体特异性很高。四个光学异构体中只有高。四个光学异构体中只有(-)-(-)-麻麻黄碱黄碱(1R(1R，2S)2S)有显著活性。属有显著活性。属R R构型，构型，左旋体。左旋体。CH3CH3HNHHOHCH3CH3H

10、NHHOHCH3CH3HNHHOHCH3CH3HNHHOH（-）-麻黄碱（1R，2S）（+）-麻黄碱（1S，2R）（-）-伪麻黄碱（1R，2R）（+）-伪麻黄碱（1S，2S）(1R,2S)-(-)-Ephedrine(1R,2R)-(-)-Pseudoephedrine(1S,2R)-(+)-Ephedrine(1S,2S)-(-)-PseudoephedrineHNOHMeHNOHMeHNOHMeHNOHMe 盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 Ephedrine Ephedrine Hydrochloride Hydrochloride 化学名为化学名为(1R(1R，2S)-2-2S)-2-甲甲胺基胺基

11、-1-1-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐，具挥发性。醇盐酸盐，具挥发性。本品遇碱后，析出游离的麻黄碱。伪麻黄本品遇碱后，析出游离的麻黄碱。伪麻黄碱碱(Pseudoephedrine)(Pseudoephedrine)作用比麻黄碱稍弱，作用比麻黄碱稍弱，但副作用也低。临床常用的苯异丙胺类的但副作用也低。临床常用的苯异丙胺类的药物除麻黄碱外，还有间羟胺药物除麻黄碱外，还有间羟胺(Metaraminol)(Metaraminol)、甲、甲 氧明氧明(Methoxamine)(Methoxamine)等。等。沙丁胺醇沙丁胺醇又叫舒喘宁，由于疗效肯定，安全又叫舒喘宁，由于疗效肯定，安全可靠，作用时间长，

12、剂型齐全，属可靠，作用时间长，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。于重镑炸弹药物。可能是可能是受体与受体与N N相结合的旁相结合的旁边有一个亲脂性的口袋。可容纳较边有一个亲脂性的口袋。可容纳较大的烷基。大的烷基。HNButHOHOCH2OHSalbutamolHNH2NClOHClenbuterolCl克 仑 特 罗HNHOHOCH2OHHNHOHOCH2OHOO沙美特罗（salmeterol）沙甲胺醇（salmefamol）以后相继问世大量苯乙胺类、以后相继问世大量苯乙胺类、异苯丙胺类衍生物，这些药物许多异苯丙胺类衍生物，这些药物许多性质稳定，口服有效，选择性强。性质稳定，口服有效，选择性强。研究者

13、们对它们的构效关系作了详研究者们对它们的构效关系作了详细研究。细研究。b.b.氨基上取代基的大小对氨基上取代基的大小对/-的的选择性有显著影响，取代基越大，选择性有显著影响，取代基越大，b b2 2-效应越强。如效应越强。如b b2 2-激动剂往往都激动剂往往都有叔丁基。有叔丁基。N N取代基由甲基到叔丁取代基由甲基到叔丁基，基，受体作用减弱，受体作用减弱，受体作用受体作用增强，增强，22受体的选择性提高。受体的选择性提高。与苯环相邻的碳）与苯环相邻的碳）无羟基时，无羟基时，外周拟肾上腺素作用显著减弱，外周拟肾上腺素作用显著减弱，中枢神经作用显著增强。中枢神经作用显著增强。d.d.苯环苯环-O

14、H-OH的存在一般使活性增强，的存在一般使活性增强，而且而且3-OH3-OH比比4-OH4-OH更重要；多数更重要；多数3,4-3,4-dioldiol口服可以被口服可以被COMTCOMT甲基化而失活，甲基化而失活，所以口服无效；所以口服无效；3,5-diol3,5-diol，4-OH,4-OH,3-CH3-CH2 2OHOH，4-OH4-OH，或其它原子取代，或其它原子取代，可以口服而长效，如沙丁胺醇，克可以口服而长效，如沙丁胺醇，克仑特罗等。仑特罗等。e.e.a a-C-C上引入甲基，即苯异丙胺上引入甲基，即苯异丙胺类，类，外周拟肾上腺素作用减弱，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢神经作用增强。

15、中枢神经作用增强。由于甲基的由于甲基的位阻，不易被位阻，不易被MAOMAO氧化，稳定性增氧化，稳定性增加，作用时间增加，但活性下降，加，作用时间增加，但活性下降，毒性增加。除麻黄素外，还有毒性增加。除麻黄素外，还有甲甲氧明等。氧明等。如何增强肾上腺素能药物的如何增强肾上腺素能药物的受受体激动作用？体激动作用？A A 延长苯环与氨基间的碳链延长苯环与氨基间的碳链B B 把酚羟基甲基化把酚羟基甲基化 C C 去掉苯环上的酚羟基去掉苯环上的酚羟基 D D 在在-氮上引如甲基氮上引如甲基E E 在氨基上以较大的烷基取代在氨基上以较大的烷基取代 第四节：组胺第四节：组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂组胺（

16、组胺（HistamineHistamine）是由组胺酸脱羧酶）是由组胺酸脱羧酶（histidine edecarboxylasehistidine edecarboxylase）催化使）催化使组胺酸（组胺酸（histidinehistidine）脱羧形成的。组）脱羧形成的。组胺是体内重要的神经递质，参与很多复胺是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成复状复合物存在于肥大细胞中，受到外复状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。界刺激时，向细胞间液中释放组胺。NHNNH2COOHHistidineNHNNH2His

17、tamine组 氨 酸 脱 羧 酶-Histidine-Histidine 分布分布于肺、胃肠道于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等白质等)时，时，释放释放组胺，肝素，蛋白水组胺，肝素，蛋白水解酶，解酶，5-HT5-HT等，引起变态反应性或过等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体中相应的受体作用作用而产生的生理反应。而产生的生理反应。组胺与组胺各种受体亚型作用可组胺与组胺各种受体亚型作用可产生下列效应：产生下列效应：H1H1

18、：肠道、子宫、支气管等平滑：肠道、子宫、支气管等平滑 肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁参透压增加，产生水肿和痒感。参透压增加，产生水肿和痒感。H2H2：胃酸增加，溃疡形成。：胃酸增加，溃疡形成。H3H3：作用机制不明。：作用机制不明。我们只讨论我们只讨论H1H1受体的作用。受体的作用。组胺与受体作用后具体的反应是组胺与受体作用后具体的反应是:H1 H1 兴奋平滑肌后支气管痉挛性兴奋平滑肌后支气管痉挛性收缩，收缩，产生哮喘，（给与动物组产生哮喘，（给与动物组胺可做花粉病和哮喘动物模型）；胺可做花粉病和哮喘动物模型）；胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子

19、宫平滑肌收缩致腹痛。滑肌收缩致腹痛。19101910年发现组胺引起的肌体年发现组胺引起的肌体变化与变态反应的症状相似，变化与变态反应的症状相似，启发人们寻找组胺拮抗剂以防启发人们寻找组胺拮抗剂以防治变态反应，瘙痒，接触性皮治变态反应，瘙痒，接触性皮炎，过敏性哮喘和休克等。炎，过敏性哮喘和休克等。抗组胺药可阻断组胺释放，抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。第一也可阻断组胺与受体结合。第一代抗组胺药由于脂溶性很高，通代抗组胺药由于脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。另外对抑制的副作用。另外对H1H1受体的受体的针对性也不强，出现了抗其他神

20、针对性也不强，出现了抗其他神经递质的副作用。经递质的副作用。按化学结构分按化学结构分6 6类：类：1 1、乙二胺类、乙二胺类2 2、氨基醚类、氨基醚类3 3、丙胺类、丙胺类4 4、三环类、三环类5 5、哌嗪类、哌嗪类6 6、哌啶类。、哌啶类。XNMeAr1Ar2MenNNCH3CH3芬苯扎胺，phenbezamine乙二胺类NNMeMemepyramine,美吡拉敏NMeONNClN克立咪唑,Clomizole四氢吡四氢吡咯咯咪唑咪唑ONdiphenhydramineONOClNclemastine氯马斯汀是氯马斯汀是次甲基上引入甲基二甲氨基为2-（N-甲基吡咯烷基取代）3 3 丙胺类丙胺类

21、将上述的将上述的O O或或N N更换成碳原子后更换成碳原子后即为本类。代表药物有即为本类。代表药物有氯苯那敏氯苯那敏(Chlorpheniramine)(Chlorpheniramine)，其马来酸盐称为，其马来酸盐称为扑尔敏扑尔敏(Chlor-Trimeton)(Chlor-Trimeton)。这一结构变异显示这一结构变异显示,受体拮抗剂受体拮抗剂的结构专一性很低构型活性高，扑的结构专一性很低构型活性高，扑尔敏为外消旋体。尔敏为外消旋体。NMeMeNChlorpheniramineHOOCHOOC马 来 酸 氯 苯 那 敏Cl 代谢以N-去甲基，N-去二甲基，N-氧化物等为主，马来酸被羟化为

22、酒石酸。与枸橼酸醋酐在水浴中加热，显红紫，为各类叔胺的反应。马来酸与高锰酸钾在稀硫酸中反应，成二羟基丁二酸（酒石酸），红色消失。丙胺类结构变化的成功之一，是不饱丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键引入后形成的类似物。和键引入后形成的类似物。吡咯他敏（吡咯他敏（pyrrobutaminepyrrobutamine）曲普利啶（曲普利啶（triprolidinetriprolidine）阿伐斯汀（阿伐斯汀（acrivastineacrivastine）（tingting）引入不对称双键，以反式活性为高。引入不对称双键，以反式活性为高。ClNNN吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（trip

23、rolidine）特别是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲特别是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统。选水性增加，难以进入中枢神经系统。选择性阻断受体的作用更强。择性阻断受体的作用更强。NNOHO阿伐斯汀（acrivastine）H4 4 三环类三环类 将两个芳环通过桥如将两个芳环通过桥如-O-,-C-,-O-,-C-,-CH=CH-,-CH2-X-CH=CH-,-CH2-X-相连，即三环类。相连，即三环类。吩噻嗪类的异丙嗪吩噻嗪类的异丙嗪(Promethazine)(Promethazine)也是抗组胺药，但由于同时作用于也是抗组胺药，但由于同时作用于多巴胺受体，更多表现为抗

24、精神病多巴胺受体，更多表现为抗精神病作用。作用。NMe赛庚定(Cycloheptadine)用噻吩环代替用噻吩环代替苯环得酮替芬苯环得酮替芬（KetotifenKetotifen），），治疗哮喘和支治疗哮喘和支气管痉挛。气管痉挛。SNMeO酮替芬（Ketotifen）用吡啶环代替苯用吡啶环代替苯环得阿扎他定环得阿扎他定（AzatadineAzatadine）NNMe阿扎他定（Azatadine）再引入再引入ClCl，N N侧链改为氨基甲酸乙侧链改为氨基甲酸乙酯，成酯，成氯雷他定（氯雷他定（LoratadineLoratadine）NNClOO哌嗪类哌嗪类 两个氮原子自成环系，即哌嗪两个氮原子自

25、成环系，即哌嗪类。代表药物如类。代表药物如西替利嗪西替利嗪(Cetirizine)(Cetirizine)。是哌嗪类抗组胺类是哌嗪类抗组胺类药物的典型代表。药物的典型代表。该药该药19871987年比利时年比利时上市，作用强而持久，并无镇静作用。上市，作用强而持久，并无镇静作用。ClN西替利嗪,CetirizineNOOHO羟嗪的主要代谢物，羟嗪的主要代谢物，ClNNOOH羟嗪Hydroxyzine哌啶类和哌啶类和其它结构新的拮抗剂其它结构新的拮抗剂 哌啶类哌啶类是目前非镇静性抗组胺药是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第一个上市的是的主要类型。第一个上市的是特非那定特非那定(Terfenadi

26、ne)(Terfenadine)，由于与抗菌药联用时，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，可产生严重的心脏病，19981998年撤消。此年撤消。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色。过十分重要的角色。NPhPhOHHO特非那定(Terfinadine)，敏迪，江苏扬州制药厂敏迪，江苏扬州制药厂NNNHNFOMe阿斯咪唑(Astemizole)NNNHNFNHNONNNH2Epinastine(INN)NaCl第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的酯以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。

27、构效关系不明显。类为主。构效关系不明显。局麻药发展提供了从天然局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的活性产物入手进行药化研究的经典例证。经典例证。18601860年年NiemannNiemann从树叶中提取到一从树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（种生物碱，命名为可卡因（C C ocaine ocaine），），18841884年作为局麻药应年作为局麻药应用。有兴奋中枢的作用，已成为用。有兴奋中枢的作用，已成为国际上五种主要的毒品之一。国际上五种主要的毒品之一。OONOOH可卡因 天然产物可卡因到水解天然产物可卡因到水解产物爱康宁，说明侧链苯甲酸产物爱康宁，说明侧链苯甲酸酯是活性基

28、团。酯是活性基团。18901890年首先合成了对氨基年首先合成了对氨基苯甲酸乙酯，苯佐卡因苯甲酸乙酯，苯佐卡因（BenzocaineBenzocaine），后又合成），后又合成了一系列氨代烷基酯局麻药。了一系列氨代烷基酯局麻药。H2NOO苯佐卡因（Benzocaine）普鲁卡因（普鲁卡因（ProcaineProcaine）氨代烷基酯氨代烷基酯H2NONO普鲁卡因（Procaine）利多卡因（利多卡因（LidocaineLidocaine），苯甲），苯甲酸酰胺酯类，苯环与羰基间插酸酰胺酯类，苯环与羰基间插入氮而去掉酯键。入氮而去掉酯键。NONH利多卡因（Lidocaine）“卡因，卡因，Cain

29、e”Caine”是局麻药是局麻药的中文名后缀。的中文名后缀。第三章、外周神经系统药物第三章、外周神经系统药物肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂：掌握肾：掌握肾上腺素，去甲肾上腺素，沙丁胺上腺素，去甲肾上腺素，沙丁胺醇，多巴胺和麻黄素，掌握麻黄醇，多巴胺和麻黄素，掌握麻黄素的构型；了解构效关系以及如素的构型；了解构效关系以及如何提高选择性的常规办法。何提高选择性的常规办法。组胺组胺H1-H1-受体拮抗剂受体拮抗剂：掌握：掌握苯海拉明，西替立嗪，扑尔敏和苯海拉明，西替立嗪，扑尔敏和噻庚定；熟悉克立咪唑；简单了噻庚定；熟悉克立咪唑；简单了解其他类如：特非那定，阿斯咪解其他类如：特非那定，阿斯咪唑和氯雷他定。唑和氯雷他定。