第六章病毒的进化

第六章第六章 病毒的进化病毒的进化第六章第六章 病毒的进化病毒的进化病毒的进化：病毒的进化：病毒的由来、存在及其发展演变的过病毒的由来、存在及其发展演变的过程、特征和规律。程、特征和规律。研究病毒进化的难度：研究病毒进化的难度：1 1）病毒特别微小）病毒特别微小2 2）病毒没有化石）病毒没有化石3 3）病毒进化的随机性强）病毒进化的随机性强1.有有关关病毒起源的病毒起源的学说学说4.RNA病毒的病毒的进进化化5.病毒病毒与与机体相互作用机体相互作用进进化化关关系系本章本章内内容容2.研究病毒分子进化的有关方法研究病毒分子进化的有关方法3.DNA病毒的病毒的进进化化前言前言特点特点:从进化的角度来说从进化的角度来说,病毒是高度的进化的生物病毒是高度的进化的生物,并仍在不断的进化。并仍在不断的进化。病毒一般只病毒一般只编码编码从宿主细胞中从宿主细胞中不能得到的功能不能得到的功能,除功能基因外很少浪费基因组序列除功能基因外很少浪费基因组序列.病毒的结构在进化过程中演变得具有双重功能病毒的结构在进化过程中演变得具有双重功能:蛋白质外壳一方面保护病毒在环境中的稳定性蛋白质外壳一方面保护病毒在环境中的稳定性,另方另方面保证病毒进入细胞后能迅速脱掉外壳进行复制面保证病毒进入细胞后能迅速脱掉外壳进行复制.前言前言v意义意义:通过研究现存的病毒通过研究现存的病毒,希望了解病毒的起源希望了解病毒的起源和进化历程和进化历程,预示预示病毒特别是人类病原病毒未来的病毒特别是人类病原病毒未来的变异和进化方向变异和进化方向,需要了解随着环境因素的变化需要了解随着环境因素的变化,病毒将如何变异、变异的速度、选择压力等病毒将如何变异、变异的速度、选择压力等,从而从而能有效地控制和避免人类和动物病毒病的爆发能有效地控制和避免人类和动物病毒病的爆发.前言前言v三种类型的病毒三种类型的病毒:v 单纯以单纯以DNADNA为遗传物质的病毒为遗传物质的病毒 v 生活不同阶段以生活不同阶段以DNADNA和和RNARNA为遗传物质的病毒为遗传物质的病毒 v 单纯以单纯以RNARNA为遗传物质的病毒为遗传物质的病毒 v 一般认为它们有着一般认为它们有着不同的起源和不同的进化不同的起源和不同的进化.1 1、病毒起源的学说、病毒起源的学说 病毒从何而来？病毒从何而来？这是生物进化问题上一个至关这是生物进化问题上一个至关重要的研究课题，是一个不折不扣的悬而未决的重要的研究课题，是一个不折不扣的悬而未决的问题。问题。1 1、病毒起源的学说、病毒起源的学说v病毒起源病毒起源:病毒或遗传物质从它的前身大分子中独病毒或遗传物质从它的前身大分子中独立出来进行立出来进行自主复制和进化自主复制和进化的时候的时候,称为病毒起源称为病毒起源.退化性学说病毒起源于宿主细胞中的病毒起源于宿主细胞中的DNA和和RNA成分的学说成分的学说病毒起源于具有自主复制功能的原始大分子学说病毒起源于具有自主复制功能的原始大分子学说三类起源学说三类起源学说:1.11.1、退化性学说、退化性学说v 该学说认为该学说认为:病毒是细胞内寄生物的退化形式病毒是细胞内寄生物的退化形式.v 代表人代表人:Green 1935 Burnet 1945 Lwoff 1959:Green 1935 Burnet 1945 Lwoff 1959v 理由理由:细胞内寄生的产生原因可能是由于微生物对某种细胞内寄生的产生原因可能是由于微生物对某种不能穿透细胞膜的代谢发生了严重依赖不能穿透细胞膜的代谢发生了严重依赖.在细胞内在细胞内,这类这类寄生物可以在不影响生存的情况下逐渐丢失部分生物学功寄生物可以在不影响生存的情况下逐渐丢失部分生物学功能能.它们所必需保留的功能是具有它们所必需保留的功能是具有自主复制的自主复制的DNADNA复制原点复制原点,对复制进行调控的反式调控蛋白及能与宿主生物合成及复对复制进行调控的反式调控蛋白及能与宿主生物合成及复制系统相互作用的顺式和反式功能制系统相互作用的顺式和反式功能.v 支持证据支持证据:一些中间型的细胞内寄生物一些中间型的细胞内寄生物,如立克次体，衣如立克次体，衣原体；麻风杆菌原体；麻风杆菌退化性起源学说对病毒的起源的解释：退化性起源学说对病毒的起源的解释：1.寄生物在细胞内产生独立复制的寄生物在细胞内产生独立复制的DNA质粒；质粒；2.编码寄生物亚细胞结构单位的基因发生突变，形编码寄生物亚细胞结构单位的基因发生突变，形成病毒的衣壳蛋白。成病毒的衣壳蛋白。1.2.1.2.病毒起源于宿主细胞中的病毒起源于宿主细胞中的DNADNA和和RNARNA成分的学说成分的学说v该学说认为该学说认为:病毒是正常的细胞组分在进化过程中病毒是正常的细胞组分在进化过程中获得了自主复制的能力，独立进化来的获得了自主复制的能力，独立进化来的.v 能解释所有的病毒起源能解释所有的病毒起源:v DNA DNA病毒起源于质粒或转移因子病毒起源于质粒或转移因子v RNA RNA病毒起源于自主复制的病毒起源于自主复制的mRNAmRNAv 反转录病毒起源于反转座子反转录病毒起源于反转座子v 病毒独立的条件病毒独立的条件:v 有复制的起始位点有复制的起始位点v 有保护性蛋白质外壳有保护性蛋白质外壳点点:启动启动DNADNA和和RNARNA复制的序列复制的序列.v RNARNA病毒病毒的复制起始位点一般位于的复制起始位点一般位于线性分子的线性分子的末端末端.v DNADNA病毒病毒的起始位点一般位于分子的的起始位点一般位于分子的内部内部并有并有明显的结构特征明显的结构特征.v 由于病毒很少完全自身编码病毒由于病毒很少完全自身编码病毒DNADNA和和RNARNA复制所需的蛋白质复制所需的蛋白质,通常会有宿主蛋白共同参与复通常会有宿主蛋白共同参与复制的起始制的起始.类病毒卫星病毒核酸最小分子最小分子有无外壳无有复制场所细胞核细胞质是否编码蛋白不不复制需RNA聚合酶 拷贝多聚负链宿主细胞或依赖于RNA的 RNA聚合酶起源可能是细胞RNA获得复制原点后进化产生的1.2.3.1.2.3.质粒、转座子质粒、转座子v质粒、转座子它们的起源和进化可能和病毒的起质粒、转座子它们的起源和进化可能和病毒的起源和进化有关源和进化有关.v 质粒质粒:细胞中能够自我复制的细胞中能够自我复制的DNADNA分子分子.它的它的复制条件和病毒一样复制条件和病毒一样,它的研究利于了解它的研究利于了解DNADNA病毒病毒的起源和进化的起源和进化.v 转座子转座子:是从是从DNADNA的一个位点转移到另一个的一个位点转移到另一个位点的大小为位点的大小为75075040000bp40000bp的的DNADNA分子分子.许多许多DNADNA病病毒的基因组组成与它相似毒的基因组组成与它相似,两者是否具有相同的祖两者是否具有相同的祖先先,有待进一步研究有待进一步研究.1.2.4.1.2.4.可复制的可复制的mRNAsmRNAsvRNARNA病毒起源是独立于病毒起源是独立于DNADNA病毒的病毒的.v 有人认为有人认为RNARNA病毒起源的一种可能是：病毒起源的一种可能是：细胞的细胞的mRNAmRNA获得了自我复制的能力获得了自我复制的能力,一旦这一旦这种自我复制的种自我复制的mRNAmRNA获得了编码蛋白的基因获得了编码蛋白的基因,一个简单的一个简单的RNARNA病毒就诞生了病毒就诞生了.2.研究病毒分子进化的有关方法研究病毒分子进化的有关方法v单基因进化树单基因进化树v基因组的排列与进化研究基因组的排列与进化研究v基因组的基因组成与进化研究基因组的基因组成与进化研究2.1利用核苷酸或蛋白质序列绘制单基因进化树利用核苷酸或蛋白质序列绘制单基因进化树v在构建进化树时，首先利用计算机程序对具有多在构建进化树时，首先利用计算机程序对具有多个同源基因的核苷酸或蛋白质序列进行同源序列个同源基因的核苷酸或蛋白质序列进行同源序列的优化排序，然后利用定量分子系统学的方法，的优化排序，然后利用定量分子系统学的方法，如邻接法、最大简约法等，构建出单基因的进化如邻接法、最大简约法等，构建出单基因的进化树，从而预测相对应的物种。树，从而预测相对应的物种。v利用单基因序列做出的进化树，可以用来研究病利用单基因序列做出的进化树，可以用来研究病毒的亲缘关系、进化速率和流行病学分析。毒的亲缘关系、进化速率和流行病学分析。v单基因进化树在相当程度上可能不能反映病毒的单基因进化树在相当程度上可能不能反映病毒的进化，而仅仅代表了基因的进化。进化，而仅仅代表了基因的进化。2.2基因组的排列与进化研究基因组的排列与进化研究利用基因组的排列顺序做进化树：利用基因组的排列顺序做进化树：基因组上基因的排列顺序可以通过一定的方法基因组上基因的排列顺序可以通过一定的方法构建成进化树。比如构建成进化树。比如2001年，年，Herniou等人利等人利用相对断裂点矩阵法和邻近基因配对法构建了杆用相对断裂点矩阵法和邻近基因配对法构建了杆状病毒基因组进化树。状病毒基因组进化树。与单基因进化树相比，它们从另一个侧面反映与单基因进化树相比，它们从另一个侧面反映了基因组的进化规律，也就是基因组的重排现象。了基因组的进化规律，也就是基因组的重排现象。2.3基因组的基因组成与进化研究基因组的基因组成与进化研究v通过对基因组中基因的组成分析，了解在病毒的通过对基因组中基因的组成分析，了解在病毒的进化过程中，病毒基因的进化过程，为进一步研进化过程中，病毒基因的进化过程，为进一步研究基因功能鉴定良好的基础。究基因功能鉴定良好的基础。4.RNA4.RNA病毒的进化病毒的进化 4.RNA病毒的进化v 4.3.RNA4.3.RNA病毒变异发生的机制病毒变异发生的机制v RNARNA病毒变异与进化的主要原因是突变病毒变异与进化的主要原因是突变,特别特别是点突变是点突变.此外还有缺失突变和重排此外还有缺失突变和重排.v 多数多数RNARNA聚合酶不具备错误修复能力聚合酶不具备错误修复能力.错误发错误发生率高生率高.v 突变基因组的存在有利于病毒迅速适应各类突变基因组的存在有利于病毒迅速适应各类变化着的环境变化着的环境.4.3.2.4.3.2.重排重排 两个具有两个具有分段基因组分段基因组的病毒在产生子代病的病毒在产生子代病毒时将其遗传物质重新组合毒时将其遗传物质重新组合,称称重排重排.v 重排是具有分段基因组的病毒重排是具有分段基因组的病毒进化的一个机进化的一个机制制.v 在进化中在进化中,随着条件不同随着条件不同,病毒有时可以分散病毒有时可以分散形成分段基因组形成分段基因组,有时又可组成单一基因组有时又可组成单一基因组,前者前者的优势是可以借助重排方便地进行遗传交换的优势是可以借助重排方便地进行遗传交换,而后而后者的优势是能将包含所有遗传信息的单一者的优势是能将包含所有遗传信息的单一RNARNA分子分子便利地包装和运输便利地包装和运输.v重组重组是两种不同来源的序列经过共价组合形成新是两种不同来源的序列经过共价组合形成新的核酸序列的核酸序列.vRNA RNA 病毒重组现象并不普遍病毒重组现象并不普遍.真核细胞一般不具真核细胞一般不具RNARNA聚合酶聚合酶,RNA,RNA病毒也不编码有利于重组的酶系病毒也不编码有利于重组的酶系统统.但这并不意味着但这并不意味着RNARNA病毒不发生重组病毒不发生重组.病毒进化的特征：病毒进化的特征：1）新病毒不断产生，基本上从另一种宿主的病毒演化而来）新病毒不断产生，基本上从另一种宿主的病毒演化而来2）新病毒产生后，在新宿主体内分化变异速度快）新病毒产生后，在新宿主体内分化变异速度快3）新病毒稳定后，其毒力大多在中等水平）新病毒稳定后，其毒力大多在中等水平4）病毒进化有一定随机性，又受选择压力而呈一定的方向性）病毒进化有一定随机性，又受选择压力而呈一定的方向性 和稳定性和稳定性5）病毒各基因在进化上具有不同的进化特征）病毒各基因在进化上具有不同的进化特征v对于病毒来说，基因突变的产生，实际上依然是对于病毒来说，基因突变的产生，实际上依然是由于在病毒感染过程中，由于在病毒感染过程中，病毒与宿主细胞的相互病毒与宿主细胞的相互作用所形成的选择诱导效应作用所形成的选择诱导效应，这类突变对病毒来，这类突变对病毒来说是常见的。说是常见的。v对某些病毒而言，这类突变引起的表型变化并不对某些病毒而言，这类突变引起的表型变化并不明显，但对另外一些病毒，这类突变引起的表型明显，但对另外一些病毒，这类突变引起的表型变化极为显著，它常常形成直接的病毒抗原性、变化极为显著，它常常形成直接的病毒抗原性、毒力的改变，其中毒力的改变，其中最典型的例子就是流感病毒最典型的例子就是流感病毒。v这个这个RNA RNA 病毒的两个主要抗原成分（血凝素抗原病毒的两个主要抗原成分（血凝素抗原和神经氨酸酶抗原）的变化周期之短暂、变化速和神经氨酸酶抗原）的变化周期之短暂、变化速度之快，令人类对他造成的疾病流行常常防不胜度之快，令人类对他造成的疾病流行常常防不胜防。防。v另外众所周知的人免疫缺陷病毒（另外众所周知的人免疫缺陷病毒（HIVHIV病毒）从其病毒）从其被发现以来的几十年间，基因突变导致抗原性漂被发现以来的几十年间，基因突变导致抗原性漂移的速度也是极为明显的，以至于在一定程度上移的速度也是极为明显的，以至于在一定程度上其疫苗研究屡屡受挫。其疫苗研究屡屡受挫。5 5、病毒与机体相互作用的进化关系、病毒与机体相互作用的进化关系v病毒的基因突变以及其所导致的表型变化均是发病毒的基因突变以及其所导致的表型变化均是发生在其感染宿主细胞之后，尤其明显的是表现为生在其感染宿主细胞之后，尤其明显的是表现为此感染在宿主群体基本完成了一次流行之后。此感染在宿主群体基本完成了一次流行之后。v这很明显的提示，病毒的进化，无论其是有利于这很明显的提示，病毒的进化，无论其是有利于病毒的生存，还是不利于病毒的生存，或者如同病毒的生存，还是不利于病毒的生存，或者如同前面所说的增加病毒毒力还是减弱病毒毒力，均前面所说的增加病毒毒力还是减弱病毒毒力，均取决于它与宿主细胞、个体、群体相互作用的感取决于它与宿主细胞、个体、群体相互作用的感染过程染过程。5 5、病毒与机体相互作用的进化关系、病毒与机体相互作用的进化关系v因此，对病毒进化的认识因此，对病毒进化的认识就是对病毒与细胞互相就是对病毒与细胞互相作用的认识，作用的认识，简单说，也就是从病毒在个体宿主简单说，也就是从病毒在个体宿主细胞的感染过程到宿主机体乃至宿主群体的感染细胞的感染过程到宿主机体乃至宿主群体的感染过程的认识。过程的认识。v反之，如果要深入了解形成一种特定病毒感染激反之，如果要深入了解形成一种特定病毒感染激励的系统背景，就应该认识病毒与宿主机体在相励的系统背景，就应该认识病毒与宿主机体在相互作用的进化过程中所建立起来的一系列相互关互作用的进化过程中所建立起来的一系列相互关系系5 5、病毒与机体相互作用的进化关系、病毒与机体相互作用的进化关系v5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v病毒要感染细胞，其首要的前提条件就是结合到病毒要感染细胞，其首要的前提条件就是结合到细胞膜上。由于病毒的表面结构较为简单，不具细胞膜上。由于病毒的表面结构较为简单，不具有其他微生物如细菌等所具有的吸附的表面辅助有其他微生物如细菌等所具有的吸附的表面辅助结构，例如鞭毛、纤毛等，因此，以一种较大的结构，例如鞭毛、纤毛等，因此，以一种较大的蛋白结构或是囊膜与蛋白亚单位形成的结构与细蛋白结构或是囊膜与蛋白亚单位形成的结构与细胞结合，必须寻找一个相应的位于细胞表面的结胞结合，必须寻找一个相应的位于细胞表面的结合分子，也就是通常说的合分子，也就是通常说的“受体受体”。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v例如，流感病毒的受体为细胞膜表面的唾液酸分例如，流感病毒的受体为细胞膜表面的唾液酸分子。这种流感病毒与唾液酸分子的结合从生物化子。这种流感病毒与唾液酸分子的结合从生物化学的意义上看，实际上就是蛋白分子与另一个学的意义上看，实际上就是蛋白分子与另一个（后者可以是蛋白分子、多糖分子等）在结构构（后者可以是蛋白分子、多糖分子等）在结构构象上的对应关系，而形成空间上的相互接近，并象上的对应关系，而形成空间上的相互接近，并在氢键、范德华力的作用下完成的结构结合过程。在氢键、范德华力的作用下完成的结构结合过程。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v在一些相应的研究资料中，展示了许多有意思的在一些相应的研究资料中，展示了许多有意思的现象。例如在病毒壳蛋白中的一个氨基酸的改变现象。例如在病毒壳蛋白中的一个氨基酸的改变可以影响病毒与受体的识别，以致改变病毒的组可以影响病毒与受体的识别，以致改变病毒的组织嗜性甚至改变其病理结果。织嗜性甚至改变其病理结果。v有一些资料表明，在流感病毒血凝素蛋白中的一有一些资料表明，在流感病毒血凝素蛋白中的一个氨基酸变化，即可使病毒与结构略有不同的受个氨基酸变化，即可使病毒与结构略有不同的受体分子的结合特异性发生改变体分子的结合特异性发生改变 5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v仅能感染灵长类动物的脊髓灰质炎病毒仅能感染灵长类动物的脊髓灰质炎病毒l l型型MahoneyMahoney株的壳蛋白中制造一个氨基酸的突变。就株的壳蛋白中制造一个氨基酸的突变。就可以使其能够感染啮齿类动物的小鼠。可以使其能够感染啮齿类动物的小鼠。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v这些结果提示，在病毒增殖过程中，只要某些突这些结果提示，在病毒增殖过程中，只要某些突变一旦发生，病毒与受体的结合作用就会发生改变一旦发生，病毒与受体的结合作用就会发生改变，而且这种改变直接影响到病毒的感染能力及变，而且这种改变直接影响到病毒的感染能力及感染对象。事实上，在病毒与细胞相互作用中，感染对象。事实上，在病毒与细胞相互作用中，由于宿主生物环境的原因使病毒发生突变的概率由于宿主生物环境的原因使病毒发生突变的概率是很大的。是很大的。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v因此，这实际上为病毒识别受体的能力不断变化因此，这实际上为病毒识别受体的能力不断变化提供了机理上的可能。在某些不断引起宿主群体提供了机理上的可能。在某些不断引起宿主群体感染的病毒中，这种可能性就更大，因为其基因感染的病毒中，这种可能性就更大，因为其基因突变率将会在病毒与宿主的不断作用过程中变得突变率将会在病毒与宿主的不断作用过程中变得更高。更高。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v在在HIVHIV的病原学研究中，可以找到诸多的佐证。例的病原学研究中，可以找到诸多的佐证。例如，对于如，对于HIVHIV的来源，一个倾向性的共识就是由于的来源，一个倾向性的共识就是由于猿猴免疫缺陷病毒猿猴免疫缺陷病毒 (SIV)(SIV)在偶然的情况下感染人在偶然的情况下感染人体后，体后，SIVSIV在经过感染人在经过感染人T T细胞或其他细胞后发生细胞或其他细胞后发生较大的变异，形成了能够识别人较大的变异，形成了能够识别人CD4CD4受体及其他趋受体及其他趋化素受体的能力，最终形成了化素受体的能力，最终形成了HIVHIV。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v另外，实验还提示，麻疹疫苗的另外，实验还提示，麻疹疫苗的EdmonstonEdmonston株是与株是与CD46CD46受体结合细胞的，但其他一些麻疹病毒株则受体结合细胞的，但其他一些麻疹病毒株则不使用不使用CD46CD46受体，而使用表达于受体，而使用表达于B B淋巴细胞或淋巴细胞或T T淋淋巴细胞表面的巴细胞表面的SLAMSLAM受体受体 (一种糖蛋白一种糖蛋白)开始其感染，开始其感染，二者之间的差异是二者之间的差异是Edmon-stonEdmon-ston株在减毒过程中改株在减毒过程中改变了膜蛋白上血凝素中的一个氨基酸。变了膜蛋白上血凝素中的一个氨基酸。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化 病毒在宿主环境中与各种因素的相互作用中，病毒在宿主环境中与各种因素的相互作用中，形成的选择压力促成了其基因结构乃至蛋白结构形成的选择压力促成了其基因结构乃至蛋白结构的变化，导致受体识别范围、结合能力的改变。的变化，导致受体识别范围、结合能力的改变。这在其进化适应的过程中具有极大的意义。这在其进化适应的过程中具有极大的意义。而病毒在这种自然压力下的进化趋势，就是而病毒在这种自然压力下的进化趋势，就是病毒本身不断借助与宿主的相互作用，寻找更加病毒本身不断借助与宿主的相互作用，寻找更加适宜的生存宿主和生存方式的原动力。适宜的生存宿主和生存方式的原动力。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化 另一个角度讲，病毒在与宿主相互作用的过另一个角度讲，病毒在与宿主相互作用的过程中，如果不能适应这种自然压力，其所导致的程中，如果不能适应这种自然压力，其所导致的基因突变亦可能是致死性的。虽然这方面明确的基因突变亦可能是致死性的。虽然这方面明确的证据尚欠肯定，但从理论上看，这种可能性是存证据尚欠肯定，但从理论上看，这种可能性是存在的。在历史上记载的曾经肆虐于尼罗河流域，在的。在历史上记载的曾经肆虐于尼罗河流域，但后来却自行消失的但后来却自行消失的“昏睡性脑病昏睡性脑病”，也可能与，也可能与此机理有一定的关联。此机理有一定的关联。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v病毒在受体识别及结合能力上的进化病毒在受体识别及结合能力上的进化 ，对于病毒，对于病毒整体上与宿主相互作用后导致的全面进化来说，整体上与宿主相互作用后导致的全面进化来说，只是其中一个方面，但是这个方面的进化无疑对只是其中一个方面，但是这个方面的进化无疑对病毒的新种的形成，对病毒感染宿主的扩大、组病毒的新种的形成，对病毒感染宿主的扩大、组织嗜性的改变等都极为重要。织嗜性的改变等都极为重要。v因为这个能力决定了病毒的感染，也就是病毒生因为这个能力决定了病毒的感染，也就是病毒生存所必需的增殖过程能否在新的环境中开始。存所必需的增殖过程能否在新的环境中开始。由于病毒结构上与受体结合的结构部位通常都是免疫由于病毒结构上与受体结合的结构部位通常都是免疫学中的中和抗体所涉及的主要抗原表位，因此，这个部位学中的中和抗体所涉及的主要抗原表位，因此，这个部位在与受体结合过程中的改变也必然形成在与受体结合过程中的改变也必然形成免疫逃逸效应免疫逃逸效应，即，即机体中曾经针对此抗原表位形成的中和性抗体将对该病毒机体中曾经针对此抗原表位形成的中和性抗体将对该病毒的再次入侵失去中和能力，从而使病毒在受体识别及结合的再次入侵失去中和能力，从而使病毒在受体识别及结合能力上的变化演变为病毒在宿主群体中感染能力的变化。能力上的变化演变为病毒在宿主群体中感染能力的变化。5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化5.15.1病毒及其识别细胞受体能力的进化病毒及其识别细胞受体能力的进化v 2002 2002年出现的年出现的SARSSARS病毒病毒 (急性呼吸道重症急性呼吸道重症综合症病毒综合症病毒)就表现了作为冠状病毒就表现了作为冠状病毒 (Coronavi(Coronavi，u u，)新准种在与受体结合的新准种在与受体结合的S S蛋白结构的特异性。蛋白结构的特异性。虽然该虽然该S S蛋白所能识别的受体尚不清楚，但序列同蛋白所能识别的受体尚不清楚，但序列同源性在源性在5050以上的变异表明，该以上的变异表明，该S S蛋白识别并结合蛋白识别并结合的受体已不可能还是冠状病毒人株的受体已不可能还是冠状病毒人株229E229E或或O443O443两两个株所能识别的受体了。个株所能识别的受体了。5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化v 除了单细胞生物除了单细胞生物 (如细菌）外。大多数与病毒关系密切的如细菌）外。大多数与病毒关系密切的宿主是分化程度较高的多细胞动物或植物，而对脊椎动物宿主是分化程度较高的多细胞动物或植物，而对脊椎动物来说，由于其进化特点，它们大多数都在分化发展过程中来说，由于其进化特点，它们大多数都在分化发展过程中行成了一套具有行成了一套具有“防御外来病害侵入的免疫系统，这一系防御外来病害侵入的免疫系统，这一系统通过机体的体液信号网络系统和神经系统通过机体的体液信号网络系统和神经系”的调节，可以的调节，可以从整体上对外来的病害侵入做出全面的反应，尤其针对病从整体上对外来的病害侵入做出全面的反应，尤其针对病毒或其他病原体，机体免疫系统可以体液免疫和细胞免疫毒或其他病原体，机体免疫系统可以体液免疫和细胞免疫反应的形式局限、消灭或清除入侵者反应的形式局限、消灭或清除入侵者。5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化 这样一个防御系统的存在，就宿主机体而言。这样一个防御系统的存在，就宿主机体而言。是一个有效清除外来异物、保证机体环境趋于平是一个有效清除外来异物、保证机体环境趋于平衡的手段衡的手段:对病毒和其他病原体来说，则是在细胞对病毒和其他病原体来说，则是在细胞水平之上、与病毒密切相关的、能和病毒在机体水平之上、与病毒密切相关的、能和病毒在机体层次上相互作用的反应系统，它对病毒及其他病层次上相互作用的反应系统，它对病毒及其他病原体的作用，形成了更高层面上的进化压力和自原体的作用，形成了更高层面上的进化压力和自然选择的力量。然选择的力量。5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化 这种力量可以分为两个方面这种力量可以分为两个方面:一是在不断进化中趋于完善的天然免疫系统，一是在不断进化中趋于完善的天然免疫系统，它包括多种非特异性的细胞和杀伤性因子，是在它包括多种非特异性的细胞和杀伤性因子，是在病毒侵入机体后立即做出应急反应的系统病毒侵入机体后立即做出应急反应的系统;5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化 另一个是在长期与病原体的斗争中不断得到改另一个是在长期与病原体的斗争中不断得到改进的获得性免疫系统，它包括特异性的杀伤细胞、进的获得性免疫系统，它包括特异性的杀伤细胞、识别辅助细胞、特异性抗体、免疫记忆性细胞等，识别辅助细胞、特异性抗体、免疫记忆性细胞等，是在病毒初次入侵后能够加以认识形成特异性反是在病毒初次入侵后能够加以认识形成特异性反应，并在病毒再次入侵时立即识别并加以反应性应，并在病毒再次入侵时立即识别并加以反应性清除的系统。清除的系统。5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化v由此构成的对病毒的选择压力通常称为免疫选择。由此构成的对病毒的选择压力通常称为免疫选择。进化理论和实验分析表明，病毒在这样的免疫选进化理论和实验分析表明，病毒在这样的免疫选择之下形成的本能反应就是逃避宿主的免疫防卫。择之下形成的本能反应就是逃避宿主的免疫防卫。这种逃避的主要方式就是利用病毒基因中序列突这种逃避的主要方式就是利用病毒基因中序列突变的多样性。这种方式在一些病毒变的多样性。这种方式在一些病毒(如流感病毒和如流感病毒和包括包括HIVHIV在内的逆转录病毒家族在内的逆转录病毒家族)表现出极其典型表现出极其典型的特征。的特征。5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化v流感病毒，尤其是甲型流感病毒，它的生物学特流感病毒，尤其是甲型流感病毒，它的生物学特点就是其抗原性始终呈持续不断的变异。从大的点就是其抗原性始终呈持续不断的变异。从大的方面看，该病毒作为一种在自然界广泛分布、具方面看，该病毒作为一种在自然界广泛分布、具有极广宿主范围的病毒，通过其在神经氨酸酶有极广宿主范围的病毒，通过其在神经氨酸酶 (NA)(NA)及血凝素及血凝素 (HA)(HA)两个主要抗原成分上的变异和两个主要抗原成分上的变异和在不同亚种中的杂交重组，使不同的感染体不断在不同亚种中的杂交重组，使不同的感染体不断地改变其宿主范围，尤其是禽类流感发生向人类地改变其宿主范围，尤其是禽类流感发生向人类感染的转移。感染的转移。5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化 这方面较典型的例子即是这方面较典型的例子即是19971997年香港发生年香港发生的的H5N1H5N1流感株在人类的感染，即是由于禽类的流流感株在人类的感染，即是由于禽类的流行株向人类的转移所致。另外。在人群中的流行行株向人类的转移所致。另外。在人群中的流行株则常常以抗原变异和抗原漂移的形式在人群中株则常常以抗原变异和抗原漂移的形式在人群中反复传播。例如，发生于反复传播。例如，发生于19181918年的世界性流感大年的世界性流感大流行，其致病株经后来的基因分型命名为流行，其致病株经后来的基因分型命名为HIN1HIN1亚亚型，自那以后至型，自那以后至2020世纪世纪5050年代之间，该型病毒还年代之间，该型病毒还以其变异株引起了两次世界性的流感大流行以其变异株引起了两次世界性的流感大流行;5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化 1957 1957年，起源于、中国贵州的年，起源于、中国贵州的HIN2HIN2亚型在亚型在形成流行后很快取代了形成流行后很快取代了HIN1HIN1型，导致了亚洲甲型型，导致了亚洲甲型流感的流行流感的流行:1968:1968年，年，H5N2H5N2亚型自中国香港出现后亚型自中国香港出现后又取代了又取代了HIN2HIN2亚型亚型;在在19771977年，年，HIN1HIN1亚型在中国的亚型在中国的北方地区再度出现，但未取代北方地区再度出现，但未取代H5N2H5N2亚型，而是与亚型，而是与后者共同在人群中形成流行。后者共同在人群中形成流行。5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化 这种在抗原上不断出现变异的原因，当然不可这种在抗原上不断出现变异的原因，当然不可能不是该病毒基因中易于变异的特性所致，但同能不是该病毒基因中易于变异的特性所致，但同时，常常为人们所忽视的是病毒这类抗原易于变时，常常为人们所忽视的是病毒这类抗原易于变异的特性，实际上亦是由于所感染机体的免疫压异的特性，实际上亦是由于所感染机体的免疫压力协同形成的。力协同形成的。5.25.2病毒与宿主免疫系统相互作用的进化病毒与宿主免疫系统相互作用的进化 同时，作为病毒免疫反应中重要的一部分，同时，作为病毒免疫反应中重要的一部分，细细胞免疫胞免疫反应也以抑制病毒在机体内增殖的方式对反应也以抑制病毒在机体内增殖的方式对病毒的进化形成相应的免疫选择作用。而病毒也病毒的进化形成相应的免疫选择作用。而病毒也以一种未知的方式反馈作用于机体细胞免疫系统，以一种未知的方式反馈作用于机体细胞免疫系统，二者的相互作用形成了病毒在其复制及感染病理二者的相互作用形成了病毒在其复制及感染病理学特性上的改变和细胞免疫性状的改变。学特性上的改变和细胞免疫性状的改变。v病毒感染所表现的主要形式是在宿主群中形成个病毒感染所表现的主要形式是在宿主群中形成个体到个体之间的传播。就是病毒本身来说，这种体到个体之间的传播。就是病毒本身来说，这种传播所涉及的个体越多越好，因为病毒可以从此传播所涉及的个体越多越好，因为病毒可以从此传播过程中获得最大的生物学利益，即其可以形传播过程中获得最大的生物学利益，即其可以形成尽可能大的准种群。但如前所说，病毒在传播成尽可能大的准种群。但如前所说，病毒在传播中所涉及的个体越多，其受到的选择压力的累积中所涉及的个体越多，其受到的选择压力的累积效应就越大，因而促使病毒发生相应特定进化的效应就越大，因而促使病毒发生相应特定进化的动力就越大。动力就越大。通常，病毒在一种宿主体内的增殖总是受到机通常，病毒在一种宿主体内的增殖总是受到机体的物埋方式和生物化学方式的限制。同时还有体的物埋方式和生物化学方式的限制。同时还有宿主免疫系统的吞噬杀伤及抗体中和的限制以及宿主免疫系统的吞噬杀伤及抗体中和的限制以及可能存在的其他微生物的限制，因此，这些作为可能存在的其他微生物的限制，因此，这些作为入侵者的病毒必须具有能够增强其生存能力的表入侵者的病毒必须具有能够增强其生存能力的表型，才能在这样的生物学环境中繁衍。型，才能在这样的生物学环境中繁衍。v例如，某些病毒能够以整合或潜伏的方式与宿主例如，某些病毒能够以整合或潜伏的方式与宿主细胞共同生存，某些病毒可以产生阻止细胞凋亡细胞共同生存，某些病毒可以产生阻止细胞凋亡的产物以保证其增殖具有一个稳定的环境等等。的产物以保证其增殖具有一个稳定的环境等等。v对此，宿主机体通常以增强其吞噬杀伤的功能细对此，宿主机体通常以增强其吞噬杀伤的功能细胞胞 (如如T T细胞、细胞、B B细胞及巨噬细胞等细胞及巨噬细胞等)的繁殖来特异的繁殖来特异地杀伤、清除这些病毒感染的细胞。地杀伤、清除这些病毒感染的细胞。v对这种免疫压力，病毒则表现为突变的方法来加对这种免疫压力，病毒则表现为突变的方法来加以反映，通常是前面所述的抗原变异来逃避宿主以反映，通常是前面所述的抗原变异来逃避宿主免疫系统的吞噬杀伤作用，以降低机体免疫压力免疫系统的吞噬杀伤作用，以降低机体免疫压力对它们的影响。这样一个关系在病毒群体和宿主对它们的影响。这样一个关系在病毒群体和宿主中形成一个群体动力学的平衡状态。由于以往对中形成一个群体动力学的平衡状态。由于以往对此的研究常常以定性的方法来探讨这一关系，因此的研究常常以定性的方法来探讨这一关系，因此未能准确地反映这种可以表现为数学关系形式此未能准确地反映这种可以表现为数学关系形式的动力学性质。的动力学性质。