实验五苯妥英钠的制备完结版.doc

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1、 福州大学实验报告课程名称： 化学制药实验 实验类型： 综合型 实验项目名称： 苯妥英钠的合成 学生姓名： 王越 年级专业： 2008级制药工程 学 号： S040803123 同组学生姓名： 童林足 苏晓珊 严炜 许春萍 指导老师： 唐凤翔 薛蓬春 实验地点： 化学化工学院实验南楼210 实验日期： 2011年6月13日6月15日 化学化工学院实验五 苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成一、 实验目的1、 学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B1为催化剂进行反应的机理和实验方法。2、 了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。二、 实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于

2、三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下：三、 实验材料与设备表1 所用的玻璃仪器及规格仪器名称仪器规格仪器数量烧杯500ml1250ml150ml1量筒100ml150ml125ml110ml1水槽150mm1三颈瓶250ml1锥形瓶250ml1抽滤瓶250ml1球形冷凝管250mm1温度计1001玻璃棒3干燥管1漏斗1布氏漏斗1表2 所用的试剂及规格药品名称药品厂家药品规格规格药品用量苯甲醛天津市大茂化学试剂厂分析纯22.5ml盐酸硫胺广东

3、省化学试剂工程技术研究开发中心生化试剂6g氢氧化钠广东省化学试剂工程技术研究开发中心分析纯14.5g无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯550ml硝酸浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯12.5ml脲素1.2g浓盐酸上海成海化学工业有限公司分析纯10ml表3 所用的设备型号及规格 设备名称设备规格 设备厂家列四孔智能水浴锅 ZKSY郑州长城科工贸有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S郑州长城科工贸有限公司子华牌循环水真空泵SHZ-D巩义市予华仪器有限责任公司真空干燥箱DZF-6020型上海精宏实验设备有限公司X-4显微熔点仪SGWX-4上海精密科学仪器有限公司电子天平赛多利斯科学仪器（北京

4、）有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A上海精宏实验设备有限公司四、 实验操作步骤（一）安息香的制备1、于250ml锥形瓶内加入VB1 6.0g（白色结晶性粉末。有微弱特臭、味苦，有潮解性。熔点248，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于醚和苯中，相对分子量300.81，计算可知加入的VB1为19.946mmol）、蒸馏水30 mL、无水乙醇60 mL（水和无水乙醇提前冰水冷却）。不时摇动，待VB1溶解；2、加入2mol/L的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL（VB1在碱性条件下会分解，所以NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却），充分摇动；3、快速加入新蒸馏的苯甲醛（因为蒸馏的过程耗时太长，

5、我们直接用瓶装的苯甲醛代替）22.5 mL（无色液体，具有类似苦杏仁的香味，熔点为26。 沸点为178，相对密度为1.0415（104），能与乙醇、乙醚、氯仿等混溶，微溶于水，能进行水蒸气蒸馏，相对分子质量为106.12，计算可知加入的苯甲醛为220.8mmol），置于装有适量冰水的水槽中，冰水浴下搅拌40min，放置两天；4、两天后瓶中析出大量淡黄色针状晶体，抽滤，用100ml冰水分多次洗涤，得安息香粗品。5、粗品用95% 的乙醇溶液精制，晶体转移至500ml烧杯中，水浴70下少量多次加入95%乙醇，搅拌至固体恰好全部溶解（用去乙醇溶液410ml），室温冷却，晶体重新析出，抽滤，用少量冰水洗

6、涤，置于真空干燥箱中干燥，得到乳白色安息香晶体。烘干称重（因为第一次A抽滤得到的滤液又析出很多晶体，故进行第二次抽滤B，两次得到的晶体质量分别为 A：14.013g、B：1.119g），测熔点（两次测得的熔点分别为A：138140，B：135137，二者的熔点很接近，可认为是同一种物质）。纯安息香为白色针状结晶，熔点132137，参考熔点：133（理论与实际熔点的差异可能是由制得的安息香中所含的杂质导致的）（二）二苯乙二酮的制备1、搭建油浴装置，在装有转子、温度计、球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，投入二苯乙醇酮8 g（相对分子量为212.24，计算可知加入的二苯乙醇酮为37.69mmol），

7、稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）20 mL。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至沸（110左右），反应 2 h（反应中硝酸被还原，产生棕红色一氧化氮、二氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色，可从冷凝器顶端装一导管，将其导入0.25mol/L NaOH溶液（取氢氧化钠2.5g配制成250ml溶液）中吸收）。2、反应结束( 此时体系成上下两层澄清溶液上层棕红色，下层棕黄色)，在搅拌下，将反应液慢慢倾入150 mL室温蒸馏水中，搅拌，很快有黄色晶体析出。3、待析晶完全后抽滤，滤渣用少量冰水洗涤，真空干燥，得到黄绿色块状二苯乙二酮粗品6.197g，测得熔点为8893。（二苯乙二酮：纯品为黄色棱状晶

8、体。 熔点9596。沸点346348(分解)，相对密度1.064 ，溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有机溶剂，不溶于水。）图1 二苯乙二酮的制备装置（油浴，带有干燥管）（三）苯妥英的制备1、在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，投入二苯乙二酮4 g（相对分子量为210.228，计算可知加入的二苯乙二酮为19.03mmol），脲素1.5 g（无色或白色无臭小片或结晶性粉末，具吸湿性，相对分子量为60.06 ，计算可知加入的脲素为24.975mmol），20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL（作溶剂用），开动搅拌，加热至沸（内温100左右），回流反应50 min。2、

9、反应完毕，得到棕色溶液。取下三颈瓶，稍冷，擦干瓶底上残留的油渍，搅拌下将反应液倾入120 mL冷水中（250ml烧杯），得乳黄色悬浊液；3、加入适量活性炭，水浴（70）搅拌脱色15min，然后冷却至室温，有灰色絮状沉淀析出，抽滤，除去副产物。4、滤液用10% 盐酸（10ml的36%盐酸加入蒸馏水配置成36ml）调至pH 56（用去盐酸19ml，溶液中出现乳白色沉淀，），放置一夜后（沉淀变成橘黄色），抽滤，滤渣用少量水洗，干燥，得到橘黄色苯妥英粗品5,145g。（纯净的苯妥英为白色粉末）图2 苯妥英的制备装置(油浴)（四）成盐与精制1、将苯妥英粗品置250 mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加

10、入20ml水，40水浴加热，搅拌下滴加20% NaOH（取氢氧化钠10g配制成50ml溶液）至固体全溶，用去氢氧化钠7ml；2、加适量活性炭，在搅拌下加热脱色5 min，趁热抽滤（布氏漏斗和抽滤瓶应预热）；3、滤液转移至50ml烧杯中，室温放冷，后冰水冷却，析出大量橘红色结晶，抽滤，滤渣用少量冰水洗涤，真空干燥，得到苯妥英钠1.365g，计算收率。（苯妥英钠：易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。水溶液显碱性反应，因水解而显浑浊。）五、实验注意事项1、VB1在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。遇光和Fe、Cu、Mn等金属离子可加速氧化。在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。

11、因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否则，VB1在碱性条件下会分解，这是本实验成败的关键。2、硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。3、 制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。六、 实验现象记录表四 实验现象记录和现象分析操作步骤实验现象现象解释于锥形瓶内加入VB1、水、无水乙醇，振摇VB1溶解，溶液为淡黄色VB1易溶于水加入NaOH，充分摇动溶液变为亮黄色加入新蒸馏的苯甲醛，冰水浴下，搅拌溶液无变化放置两天有淡黄色针状晶体大量析出，凝结成

12、团反应生成的安息香微溶于水，以晶体形式析出抽滤，100ml冰水分多次洗涤得到黄色针状晶体，橙黄色滤液；加水洗涤晶体颜色变浅，滤液变成浑浊的姜黄色；抽滤时可闻到刺激性气味滤渣为安息香粗品，滤液弃去；刺激性味道应该是未反应的苯甲醛的加入95% 的乙醇固体很难溶解，加入410ml后全溶，溶液为亮黄色，澄清透明，壁上粘附白色固体，刮不下来乙醇用量较大，安息香在热的95%乙醇中的溶解度为1214g/ml室温冷却有乳白色针状晶体析出析出较纯的安息香晶体抽滤，冰水洗涤抽滤后得到亮黄色滤液，疏松的乳白色针状晶体；滤渣洗涤后颜色变浅；第一次抽滤（A）的滤液又析出很多乳白色晶体，进行第二次抽滤（B）滤渣为安息香，

13、滤液弃去；第一次抽滤的滤液又析出晶体，有可能是静置的时间太短，晶体没有完全析出干燥A：14.013gB：1.119g加入稀硝酸固体局部为橙红色，混匀后变成乳白色悬浊液二苯乙醇酮不溶于稀硝酸油浴加热内温72时，可观察到三颈瓶壁上有黄色固体附着，溶液变成橙黄色；79时，有棕红色气体生成（NO、NO2），溶液颜色加深；反映结束时，内温为96，溶液分上下两层，上层为棕红色，下层为棕黄色；取下球形冷凝管时有棕红色气体冒出，可闻到刺激性气味硝酸与二苯乙醇酮反应生成二苯乙二酮硝酸被还原生成棕红色NO、NO2气体反应液慢慢倾入150 mL冷水中，搅拌很快又黄色固体析出，水溶液为淡黄色，三颈瓶上残留部分黄色油状

14、物二苯乙二酮不溶于水抽滤得到黄绿色块状固体，无色透明澄清滤液滤渣为二苯乙二酮，滤液弃去干燥得到黄绿色块状固体6.197g加入20ml 50%乙醇固体不溶解加入20% NaOH 12 mL固体部分溶解，未溶的变成姜黄色，沉于瓶底，上层溶液无色澄清透明加热至沸，回流50 min89时，固体全部溶解，溶液为黑褐色93时，溶液颜色变为橙黄色；反毕完毕得到棕色溶液，表面漂浮一层黄色液体二苯乙二酮与脲素发生反应，产物溶于碱性水溶液反应液倾入120 mL冷水中有乳黄色细小晶体析出，搅拌得到乳黄色混悬液；活性炭加热脱色搅拌出现灰色絮状沉淀，溶液为黄色析出的沉淀为反应副产物抽滤得到亮黄色溶液，灰色滤渣调至pH

15、56HCl滴下时有白色絮状生成，搅拌后消失；pH为910时，溶液中有乳白色针状晶体析出，搅拌溶得到橙黄色混悬液；pH为78时，固体析出量增加，搅拌后为浅粉色混悬液；pH调至56，溶液静置后分层，上层为橙黄色液体，下层为乳白色沉淀静置一夜后，上层变为亮黄色溶液，下层变为橘黄色沉淀苯妥英在酸性条件下析出抽滤，水洗得到橘黄色滤渣，亮黄色滤液苯妥英钠溶于水及乙醇，所以洗涤时应用少量冰水按粗品与水为1：4之比例加入水水浴加热至40 固体部分溶于水，搅拌得到橘黄色混悬液滴加20% NaOH滴入时局部呈砖红色，搅拌后变浅，随着滴加的量增加，固体逐渐溶解，溶液颜色逐渐加深，最后得到砖红色澄清溶液苯妥英遇氢氧化

16、钠成盐，溶于水加活性碳少许脱色溶液变成棕红色趁热抽滤得到黑色滤渣，棕红色滤液滤液室温放冷，后冰水冷却放置一段时间后有橘红色晶体析出，凝结成团，成蘑菇状，团块越长越大，后连成片，充满整个烧杯底部放冷后苯妥英钠溶解度变小，以晶体形式析出抽滤得到橘红色块状固体，橘黄色澄清滤液滤渣为苯妥英钠，滤液弃去干燥得到橘红色块状固体1.367g七、 实验结果与分析根据下述反应方程式计算各步产物的产率（1）安息香的制备苯甲醛的相对分子质量 M1=106.12g/mol相对密度 1=1.0415g/ml 加入的体积 V1=22.5ml则苯甲醛的摩尔质量 n1=220.8mmol二苯乙醇酮的相对分子质量 M2=212

17、.24 g/mol二苯乙醇酮的理论产量 m2=220.8*212.24/1000=46.86g实际产量 m2，=14.013+1.119=15.132g产率 15.132/46.86*100%=32.29%（2）二苯乙二酮的制备加入的二苯乙醇酮的质量 m3=8g二苯乙二酮的相对分子质量 M4=210.228g/mol二苯乙二酮的理论产量 m4=8/212.24*210.228=7.92g实际产量 m4，=6.197g产率 6.197/7.92*100%=78.24%（3）苯妥英的制备加入的二苯乙二酮的质量 m5=4g苯妥英钠的相对分子质量 M6= 274.25g/mol苯妥英钠的理论产量 m6

18、= 4/210.228* 274.25=5.22g实际产量 m6= 1.367g产率 1.367/5.22*100%=26.19%表五 实验结果汇总药物名称相对分子质量g/mol实际产量g理论产量g产率%熔程二苯乙醇酮212.2415.13246.8632.29A：138140B：135137二苯乙二酮210.2286.1977.9278.248893苯妥英钠274.251.3675.2226.1992100结果分析（1） 反应的成功与否跟原料的质量有很大关系，首先苯甲醛不能含有苯甲酸,长期放置的苯甲醛使用前最好用5%碳酸氢钠洗涤后蒸馏，此外,噻胺易潮解,潮解后易被空气氧化而失效,因此,最好采

19、用新鲜的噻胺，但是本实验所用的原料都是直接从瓶子里取的，可能已经放置了很久，不纯了；（2） 各步反应中反应物部分参加反应；（3） 安息香缩合反应结束把制得的安息香粗品拿去抽滤时，用滤液洗涤了滤渣一次，以至于得到的滤渣为黄色，再用冰水洗涤多次，仍为黄色，可能滤液中的杂质吸附在了滤渣上，后面的精制过程也没能把它完全除去，制得的安息香纯度下降；（4） 制得的苯妥英钠刚开始放在鼓风干燥箱中60干燥，后来观察到晶体熔化，赶紧取出置于真空干燥箱中。苯妥英钠的实际熔程应295-598，但实际测得的熔程为92100，与查到的文献值完全不符。可能在鼓风干燥时苯妥英钠被分解了。八、 讨论与心得苯妥英钠的合成过程一

20、般是以苯甲醛为原料经安息香缩合，氧化和环化三步反应制得。在传统制备中，第l步安息香缩合反应中常用氰化物作为催化剂进行，但因为氰化物及氰化酸的致毒性极强，致毒作用极快，空气中氰化氢含量达3100000，即可在数分钟内致人死亡，大大增加了危险性，目前普遍采用噻胺替代氰化钠催化此缩合反应,条件温和、无毒且产率较高。噻胺是一种具有生物活胜的辅酶,也是一种生物化学反应的催化剂,在生命过程中起重要作用。催化剂是一种亲核试剂，其吸电子作用是醛基上的H活泼，从而能发生质子交换生成负碳离子是醛基成为亲核试剂，同时催化剂有事很好的离去基，可以脱去。除了氰化物和噻胺，噻唑啉离子、三乙氧基膦、和氯化三甲基硅在LDA存

21、在下、烷基或芳基取代的咪唑啉定也可催化安息香缩合。反应温度要严加控制，特别是安息香合成开始前期加热不必太快，后期可适当升高温度至沸腾。附录：维生素B1催化合成安息香机理1、本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素B1又称为硫胺素，其结构如下：VB1是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具有生物活性的VB1的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。反应时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下可生成负碳离子：硫胺素分子中最主要的部分是噻唑环，噻唑环C2上的氢原子由于受到氮原子核硫原子的影响，具有明显的酸性，在碱的作用下，质子容易被除去，产生的负碳离子作为活性中心。然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯醇中间体）：上述中间体可以被分离得到。中间体又经过脱H+得到另一个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物。