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1、酶蛋白病、遗传性酶病、先天性代谢缺陷和先天性代谢病： 由于基因突变而造成酶蛋白结构或数量异常所引起的疾病。,第三节 遗传性酶病,先天性代谢缺陷的分类 根据酶缺陷对机体代谢的影响不同，将先天性代谢缺陷分为: 糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷、核酸代谢缺陷和维生素代谢缺陷等。,先天性代谢缺陷的规律 从分子水平上看，先天性代谢缺陷有两种原因： 一是由于编码酶蛋白的结构基因突变，引起酶蛋白结构异常或缺失； 二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。 绝大多数先天性代谢缺陷为AR遗传，也有少数为XR遗传,先天性代谢缺陷共同的特征 酶缺陷与酶活性 在机体内，酶的正常数量大大
2、超过维持机体新陈代谢所必需的数量，因此，杂合状态下所残存的50的活性能保证杂合体的正常代谢。, 底物堆积和产物缺乏 几乎所有因酶缺陷所引起的病理改变都直接或间接地与底物的堆积或产物的缺乏或兼而有之有关。 当然在不同的疾病类型中，常以某一种情况为主造成病理损害。,底物分子的大小与性质决定了病理损害的范围 大分子物质（如黏多糖）不易扩散，因此，在酶缺陷时常堆积在某些组织、细胞或细胞器中。 而小分子物质（如苯丙酮尿症）则易于扩散，由酶缺陷所引起的堆积往往弥散至全身多种组织、细胞而引起全身性病变,临床表型与酶缺陷的关系 在某些情况下，某一基因的突变可导致多种不同的酶活性改变，表现为多种复杂的临床表型。
3、 在另一些情况下，同样的病理、临床特征可由多种不同的基因突变所引发。,(一）氨基酸代谢缺陷 1.苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU） (1) 我国发病率为1/16500。 （2）遗传方式：AR，基因定位于12q24. （3）发病机理：典型患者为苯丙氨酸羟化酶( PAH)缺乏。 苯丙氨酸及酪氨酸代谢途径如下：,苯丙酮酸,苯乳酸 苯乙酸,儿茶酚胺,多巴,黑色素,尿黑酸,乙酰乙酸,CO2+H2O,甲状腺激素,苯丙氨酸羟化酶,尿黑酸氧化酶,酪氨酸酶,-氨基丁酸 5-羟色胺 ,（4）临床特征： 苯丙酮尿症 特殊的鼠尿味 皮肤毛发和眼睛颜色变浅 患儿出生后若不及时早得到低苯丙氨酸饮食治疗，
4、便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。,四氢生物蝶呤 二氢生物蝶呤 （BH4) (BH2),二氢叶酸还原酶,7,8BH2,生物 蝶呤合成酶,苯丙氨酸 酪氨酸,NADP NADPH,NADPH NADP,二氢蝶呤还原酶,苯丙氨酸羟化酶,苯丙氨酸羟化系统,2.白化病 (1) 发病率为 1/10,000 - 1/20,000。 (2)可分全身型和局部型。 (3)临床表现：造成毛发、皮肤、眼的颜色变浅。视网膜无色素 ，羞明，眼球震颤等。,（4）发病机理 黑色素细胞的酪氨酸酶缺乏，或酪氨酸酶相关酶异常的共同作用，使黑素小体内酪氨酸不能转化为黑色素。,苯丙酮酸,苯乳酸 苯乙酸,儿茶酚胺,多巴,黑色素
5、,尿黑酸,乙酰乙酸,CO2+H2O,甲状腺激素,苯丙氨酸羟化酶,尿黑酸氧化酶,酪氨酸酶,(5)遗传方式：较强的遗传异质性。 眼皮肤白化病型多数为AR遗传，基因定位于11q14-q21； 眼皮肤白化病型基因定位于15q11.2-q12，也有少数为AD； 眼白化病主要为XR，基因定位于Xq26.3-q27，少数为AR。,（二）糖代谢缺陷 1.半乳糖血症（galactosemia） （1） 发病率为1/40,000 （2）主要表现为：婴儿哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力低下等。,半乳糖代谢途径,半乳糖,2磷酸尿苷葡糖,半乳糖 1磷酸,2磷酸尿苷半乳糖,葡糖 1
6、磷酸,半乳糖醇（有毒）,3磷酸尿苷,焦磷酸,在中枢神经形成脑苷脂,葡糖6磷酸,1磷酸己糖,糖原酵解,ATP ADP,+,+,有毒,（3）半乳糖血症表现为AR遗传。 半乳糖1磷酸尿苷转移酶基因定位于9p13。该基因的错义突变（如谷氨酸188精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。,2. 糖原累积症 （glycogen storage disease, GSD） 由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。 根据所缺的酶不同，可将糖原累积症分为11型。 每种酶影响不同的组织，多数为AR遗传。以GSD为最常见 。,（三）核酸代谢缺陷 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷症 （1）临床特征
7、：Lesch和Nyhan（1964）最早描述了这种病例。 LeschNyhan综合症或自毁容貌综合症。智力发育不全、舞蹈样动作和强迫性自残行为。还伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石和痛风等。,5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP) + 谷氨酰氨,5磷酸核糖基1胺,甘氨酸,甲酸,甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR),次黄苷酸,次黄苷,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,腺苷酸,鸟苷酸,腺嘌呤,腺苷,PRPP,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,鸟嘌呤,鸟苷,PRPP,PRPP,反馈抑制,反馈抑制,嘌呤核苷酸合成的反馈调节,(2) HGPRT缺乏症呈XR遗传，该基因定位于Xq26-27.2 。,第四节 受体蛋白病 （r
8、eceptor protein disease) 1.家族性高胆固醇血症（FH) (1)发病机理：LDL受体的缺陷,游离 胆固醇,胆固醇酯,核,HMGCOA还原酶,LDL,LDL受体,溶酶体,氨基酸,LDL 结合 内吞 溶酶体 游离 水解 胆固醇,细胞膜 HMGCOA还原酶 ACAT LDL受体,HMGCOA还原酶,ACAT,(2)遗传方式：AD，基因定位于 19p13.1-p13.2 (3)群体中杂合子频率约为1/500 (4)临床表现是：出生时即存在高胆固醇血症，黄色瘤，早年发生动脉粥样硬化。纯合子可在儿童期发生冠心病，530岁即出现心绞痛和 心肌梗塞，可猝死.。,2.睾丸女性化综合征 （雄性激素全不敏感综合征） 为最常见的假两性畸形。 患者核型正常：46,XY，有睾丸，能分泌雄性激素，但缺乏雄性激素受体，雄性激素不能发挥效应。,3.肾性尿崩症 患者多尿、烦渴、脱水、生长发育障碍，症状与垂体性尿崩症相似。但患者能分泌抗利尿激素，因肾远曲管和集合管抗利尿激素受体遗传性缺乏，对利尿激素无反应。,掌握：以苯酮尿症、半乳糖血症、家族性高胆固醇血症为例，说明遗传性代谢病发病机理。,
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