质量风险管理-质量风险管理

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1、质量风险管理质量风险管理2011.8质量风险管理的现状质量风险管理的现状v风险管理理论越来越多地被应用在各个行业风险管理理论越来越多地被应用在各个行业，尤其在金融业和保险业发展得比较成熟，尤其在金融业和保险业发展得比较成熟v目前，尽管制药行业也开始出现运用风险管目前，尽管制药行业也开始出现运用风险管理的例子，但实施有非常有限。风险管理相理的例子，但实施有非常有限。风险管理相对滞后对滞后质量风险管理应用范围质量风险管理应用范围应用于，但不仅限于以下方面：应用于，但不仅限于以下方面：v确定和评估产品或流程的偏差或产品投诉对质量和药确定和评估产品或流程的偏差或产品投诉对质量和药政法规造成的潜在的影响

2、，包括对不同市场的影响政法规造成的潜在的影响，包括对不同市场的影响v评估和确定内部的和外部的质量审计的范围评估和确定内部的和外部的质量审计的范围v厂房设施、建筑材料、通用工程及预防性维护项目或计厂房设施、建筑材料、通用工程及预防性维护项目或计算机系统的新建或改造的评估算机系统的新建或改造的评估v确定确认、验证活动的范围和深度确定确认、验证活动的范围和深度v评估质量体系，如材料、产品发放、标签或批审核的效评估质量体系，如材料、产品发放、标签或批审核的效果或变化。果或变化。v 其他方面的应用其他方面的应用质量风险管理质量风险管理(QRM)定义：定义：v在整个产品生命周期在整个产品生命周期中就药品的

3、质量风险进行评估、中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。控制、沟通和审核的系统过程。v与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。用以维护产品质量的过程。危害危害定义：定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险风险定义：定义：v风险是危害风险是危害发生的可能性发生的可能性及危害的及危害的严重性严重性的集合体。的集合体。可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/频率。频

4、率。严重性：危害的后果的严重程度。严重性：危害的后果的严重程度。药品风险的来源药品风险的来源v生物性：病毒、细菌的污染等生物性：病毒、细菌的污染等v化学性：物料生产、储存、转运过程中一些化学性：物料生产、储存、转运过程中一些致敏物质、有害金属方面的污染，交叉污染致敏物质、有害金属方面的污染，交叉污染等等v物理性：主要包含杂质、性状等方面不合格物理性：主要包含杂质、性状等方面不合格v品质：主要指在规格、装量、产品标志等方品质：主要指在规格、装量、产品标志等方面因生产过程中的差错引起的不合格面因生产过程中的差错引起的不合格8药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前 临床

5、临床 上市上市质量质量ICH Q9安全安全有效有效 生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGSP生命周期中止生命周期中止第四节第四节 质量风险管理质量风险管理v药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范所控制的目标就是基所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来具来“设计质量设计质量”，避免质量问题出现；，避免质量问题出现；v质量风险管理（质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；事件，通过

6、风险控制，避免危害发生；v有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决策。进行战略决策。第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。v新增条款新增条款v本条款重点介绍质量风险管理的概念和风险管理本条款重点介绍质量风险管理的概念和风险管理的过程，用于统一和理解风险管理的过程。的过程，用于统一和理解风险管理的过程。v

7、风险是指危害发生的可能性及其严重程度的综合风险是指危害发生的可能性及其严重程度的综合体。体。v质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。控制、沟通和审核风险时的系统应用。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。v 新增条款新增条款v质量风险管理的特点是很重要，识别、分析和评质量风险管理的特点是很重要，识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风

8、险更为重要。效的管理主要风险更为重要。v描述质量风险的评估目标与方法，对质量风险的描述质量风险的评估目标与方法，对质量风险的评估应该基于科学性和经验，与保护使用者相关评估应该基于科学性和经验，与保护使用者相关联。联。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。v新增条款新增条款v风险管理的应用有三个层次的应用：风险管理的应用有三个层次的应用：第一层次：理念第一层次：理念 第二层次：系统第二层次：系统 第三层次：工具与方法第三层次：工具与方法v质量风险管理（质量风险管理（QRM）应用范围广，可以贯穿于）应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多

9、种方法和适应性质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。v质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。的方法和文件可以有所不同。v风险评估活动风险评估活动 风险评估计划制定；风险评估计划制定；风险评估；风险评估；风险评估报告；风险评估报告；风险评估审核与批准。风险评估审核与批准。v质量风险管理可以应用于但不仅限于一下方面：质量风险管理可以应用于但不仅限于一下方面：确定和评估产品或流程的偏差或产品投诉对质量和药确定和评估产品或流程的偏差或产品投诉对质量和药政法规造成的潜在的影响，包括对不同市场的影响；政法规造成的潜在的影响，包括

10、对不同市场的影响；评估和确定内部的和外部的质量审计的范围；评估和确定内部的和外部的质量审计的范围；厂房设施、建筑材料、通用工程及预防性维护项目或厂房设施、建筑材料、通用工程及预防性维护项目或计算机系统的新建或改造的评估；计算机系统的新建或改造的评估；确定确认、验证活动的范围和深度；确定确认、验证活动的范围和深度；评估质量体系，如材料、产品发放、标签或批审核的评估质量体系，如材料、产品发放、标签或批审核的效果或变化；效果或变化；其他方面的应用。其他方面的应用。风险管理程序的主要内容：风险管理程序的主要内容：v风险管理的时机风险管理的时机v风险管理组织与责任风险管理组织与责任v风险管理流程风险管理

11、流程v风险管理应用与工具风险管理应用与工具v风险管理文件管理。如风险管理计划、风险风险管理文件管理。如风险管理计划、风险评估报告（编码、格式、保存方式）评估报告（编码、格式、保存方式）v基本概念基本概念v危害：对健康造成的损害，包括由产品质量危害：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。题所导致的危害。v风险：危害发生的可能性及危害的严重性的风险：危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。集合体。可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/频率频率 严重性：危害的后果的严重程度。严重性：危害的后果的严重程度。v风险

12、风险风险风险=可能性可能性 x 严重性严重性R=PS可能性可能性严重性严重性风险风险低低中中高高风险评级（风险评级（PSD）P 危害发危害发生的概率生的概率高高危害很可能发危害很可能发生生中中危害可能发生危害可能发生低低危害不太可能危害不太可能发生发生极极小小危害发生的可危害发生的可能性极小能性极小S 危害影响的严重危害影响的严重程度程度严严重重后果严重后果严重非常重大的非常重大的 GMP违规违规可能对患者造成危可能对患者造成危害害中中等等后果严重程度中等后果严重程度中等严重严重GMP违规违规可能对患者造成不可能对患者造成不良影响良影响较较小小非严重后果非严重后果轻微轻微GMP违规违规对患者无

13、不良影响对患者无不良影响D 可测性可测性 检检测控制等级测控制等级高高通过控制很可能检测通过控制很可能检测出危害或其影响。出危害或其影响。中中通过控制可能检测出通过控制可能检测出危害或其影响。危害或其影响。低低通过控制不太可能检通过控制不太可能检测出危害或其影响。测出危害或其影响。无无无适当的检测控制手无适当的检测控制手段段风险优先级或优先量（风险优先级或优先量（RPR或或RPN）RPR或或RPN（风险优先级或量）（风险优先级或量）=工艺步骤的总体风险工艺步骤的总体风险-定量或数字系统定量或数字系统RPN=计算数值计算数值-定性系统定性系统RPR=综合的描述评价综合的描述评价风险类别风险类别等

14、级等级/定定义义低低中中高高严重性严重性对于危害对于危害的影响低的影响低对于危害对于危害的影响中的影响中等等对于危害对于危害的影响严的影响严重重发生的发生的可能性可能性很少发生很少发生零星发生零星发生经常发生经常发生可发现可发现性性明显的，明显的，容易的发容易的发现失败原现失败原因因在控制下在控制下有可能发有可能发现失败的现失败的原因原因几乎不容几乎不容易发现失易发现失败的原因败的原因测量范围测量范围1-10RPN 严重性严重性 x 发生的可发生的可能性能性 x 可测性可测性100质量风险管理程序质量风险管理程序启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险评估风险控制风险控制质量风险管

15、理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风险回顾风险回顾风险管理工具风险管理工具风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 Evaluation风险降低风险降低风险接受风险接受风险事件风险事件不可接受不可接受风险沟通风险沟通风险评估风险评估风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价比较估计的风险与已知的风险标比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。准，以确定风险的级别。用定量或定性的方法，描述用定量或定性的方法，描述危害的可能性和严重性，危害的可能性和严重性，预估已确认危害的风险预估已确认危害的风险 系统的利用系统的利用信息确认潜在信息确认潜在的危害来源的危害来源风险

16、评估风险评估 在风险管理过程中，对用于支持在风险管理过程中，对用于支持 风险决策的信息进行组织的系统过程风险决策的信息进行组织的系统过程什么环节或因素可能导致风险？什么环节或因素可能导致风险？风险有多大？风险有多大？后果是什么（严重性）？后果是什么（严重性）？可检测性可检测性 用数据说话用数据说话 使用统计方法使用统计方法 R=PSD 注意：相同事件引起的后果不同注意：相同事件引起的后果不同 （时间的长短、不同人群）（时间的长短、不同人群）历史数据、理论分析、意见、风险涉众风险控制风险控制 将风险降低到一个可以接受的水平，将风险降低到一个可以接受的水平，包括对降低或接受风险作出决策包括对降低或

17、接受风险作出决策质量风险是否在可接受水平之上？质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？不是不恰当地解释数据和信息不是不恰当地解释数据和信息 不是隐匿风险不是隐匿风险 法定及内部的义务法定及内部的义务 现有的科学知识和水平现有的科学知识和水平 需要高层或官方的支持需要高层或官方的支持 需要涉众的认可需要涉众的认可 基于具体的案例基于具体的案例 风险控制风险控制风

18、险降低风险降低风险接受风险接受 为降低危害发生为降低危害发生的可能性和严重性的可能性和严重性所采取的措施所采取的措施接受风险的决定接受风险的决定是是/否否风险控制：执行风险风险控制：执行风险管理决定的措施管理决定的措施风险沟通风险沟通 适当地交换或分享信息适当地交换或分享信息 一些时候是正式的一些时候是正式的 一些时候是非正式的一些时候是非正式的 改善思维与沟通方式改善思维与沟通方式 增加透明度增加透明度 定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息 在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通 恰当的沟通，并记录质量风险

19、管理过程的输出恰当的沟通，并记录质量风险管理过程的输出/结果结果 沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行 使用现存的渠道，具体表现在法规、指南与使用现存的渠道，具体表现在法规、指南与SOP上上风险沟通风险沟通质量风险管理程序质量风险管理程序 决策者与其他相关方在风险和风险决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险管理程序的任意阶段进行交流。风险回顾风险回顾 利用计划的与非计划的事件利用计划的与非计划的事件 贯彻一个机制来审核或监控事件贯彻一个机制来审核或监控事件 如

20、果可能重新考虑接受风险的决定如果可能重新考虑接受风险的决定 风险回顾风险回顾风险事件风险事件 回顾并监控回顾并监控风险管理程序的输出风险管理程序的输出/结果。结果。总结关于风险的新的认知及经验总结关于风险的新的认知及经验。对产品过程控制对产品过程控制及变更控制等的及变更控制等的审核审核 对偏差等调查得对偏差等调查得出的根本原因；出的根本原因；召回等召回等 计划内计划内计划外计划外质量风险管理的工具质量风险管理的工具v是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性性v没有一个工具是万能的没有一个工具是万能的v必须根据目的选用相应工具必须根据目的选用相应工具风险的不

21、同类型风险的不同类型系统风险（设施与人）系统风险（设施与人）-界面、操作风险、环境、设备、界面、操作风险、环境、设备、IT、设计因素、设计因素体系风险（组织）体系风险（组织）-质量体系、控制、测量、药政符合性质量体系、控制、测量、药政符合性过程风险过程风险 -工艺操作、质量参数工艺操作、质量参数产品风险（安全性与有效性）产品风险（安全性与有效性）-质量属性、根据规格标准测量的数据质量属性、根据规格标准测量的数据风险管理工具v 基本的简化风险管理方法基本的简化风险管理方法 一些简单的方法常被用于建立风险管理结构，通过组织数据来促进分析和决一些简单的方法常被用于建立风险管理结构，通过组织数据来促进

22、分析和决策策 常用的方法有：流程图、检查表、过程结构和分布图、因果分析图（石川图常用的方法有：流程图、检查表、过程结构和分布图、因果分析图（石川图或鱼刺图）或鱼刺图）v 非正式的风险管理方法非正式的风险管理方法 即一些经验化的方法，基于对各种现象、趋势和其他信息的总结对风险进行即一些经验化的方法，基于对各种现象、趋势和其他信息的总结对风险进行评估和管理。评估和管理。如对投诉、质量缺陷、偏差和资源分配等提供支持信息如对投诉、质量缺陷、偏差和资源分配等提供支持信息v 基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）

23、v 故障模式与影响分析（故障模式与影响分析（FMEA）v 故障模式、影响及严重性分析（故障模式、影响及严重性分析（FMECA）v 故障树分析（故障树分析（FIA）v 危害分析及关键控制点（危害分析及关键控制点（HACCP）v 危害可操作性分析（危害可操作性分析（HAZOP）v 初步危害分析（初步危害分析（PHA）v 风险分级和过滤风险分级和过滤v 其他统计支持工具其他统计支持工具v风险管理工具在各领域的应用（一）风险管理工具在各领域的应用（一）应用领应用领域域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具文件和文件和记录管记录管理理用于识别文件和记录的重要性，并建立保存政策，用于识别文件和记录的重要

24、性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及业务持续性计划以便符合所有的使用要求，以及业务持续性计划优先级优先级内审内审用于确定具体区域或体系的内审频率。对高风险会用于确定具体区域或体系的内审频率。对高风险会比低风险区域要求更多的内审。同时可运用比低风险区域要求更多的内审。同时可运用QRM对对内审发现项进行分级，并进行趋势分析，以确定体内审发现项进行分级，并进行趋势分析，以确定体系中的问题以及可采取更有力的纠正措施。这种趋系中的问题以及可采取更有力的纠正措施。这种趋势分析可作为内审计划中重点审计区域的来源。势分析可作为内审计划中重点审计区域的来源。帕累托图、控帕累托图、控制图、相关分制图、

25、相关分级级/风险指数风险指数变更管变更管理理用于变更分级以及变更影响的分析评估。应主要考用于变更分级以及变更影响的分析评估。应主要考虑对患者对法律或法规影响的关键性评估虑对患者对法律或法规影响的关键性评估优先矩阵、关优先矩阵、关键性分析、决键性分析、决策树策树管理审管理审评评一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键问题。对潜在风险的评估应确保适当的纠正预防措问题。对潜在风险的评估应确保适当的纠正预防措施可以优先执行并回顾。管理评审的目的是识别并施可以优先执行并回顾。管理评审的目的是识别并优先这些重要的关键风险，并取得管理委员会的关优先这些重要的关

26、键风险，并取得管理委员会的关注，应对此类主题进行回顾，包括：任何可以影响注，应对此类主题进行回顾，包括：任何可以影响病人安全，产品有效性或产品市场供应的风险评估病人安全，产品有效性或产品市场供应的风险评估的结果，以及投诉健康安全评估的结果，的结果，以及投诉健康安全评估的结果，管理行动计划管理行动计划、控制图、控制图物料和物料和产品的产品的释放释放基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释放。基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释放。必须确定物料必须确定物料/产品的关键属性。过程必须受控。关产品的关键属性。过程必须受控。关键质量元素必须识别和验证。键质量元素必须识别和验证。关键性分析、关键性分析

27、、控制图、失效控制图、失效模式和影响分模式和影响分析、趋势图、析、趋势图、过程能力分析过程能力分析风险管理工具在各领域的应用（二）风险管理工具在各领域的应用（二）应用领应用领域域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具人员组人员组织、培织、培训及资训及资质质进行关键性评估，确定培训计划。一旦关键步骤进行关键性评估，确定培训计划。一旦关键步骤已确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管已确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管理资源理资源失效模式和影失效模式和影响分析、关键响分析、关键性分析、趋势性分析、趋势图图产品召产品召回回通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召回通过健康危害评估识别出潜在风

28、险以及预测召回类型。类型。健康危害评估健康危害评估法规事法规事务过程务过程在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进行适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安行适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安全性、有效性、均一性的潜在风险。全性、有效性、均一性的潜在风险。失效模式和影失效模式和影响分析、相关响分析、相关分级分级/风险指数风险指数验证管验证管理理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些些“关键的关键的”步骤或操作。且通

29、过进一步分析识步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺验证工艺验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估、降低和记录风险。、降低和记录风险。关键性分析、关键性分析、失效模式和影失效模式和影响分析、工艺响分析、工艺流程图流程图工艺设工艺设备的清备的清洗洗通过清洗流程的风险分析确定哪些产品以及哪些通过清洗流程的风险分析确定哪些产品以及哪些设备是难以清洗的，应更关注难清洗的设备或产设备是难以清洗的，应更关注难清洗的设备或产品。一旦证明清洗过程有效，则可以实施免检。品。一旦证明清洗过程有效，则

30、可以实施免检。关键性分析、关键性分析、失效模式和影失效模式和影响分析、工艺响分析、工艺流程图流程图风险管理工具在各领域的应用（三）风险管理工具在各领域的应用（三）应用领应用领域域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具产品制产品制造造通过过程工艺分析，确定哪个过程的步骤和具体通过过程工艺分析，确定哪个过程的步骤和具体的操作是决定产品关键质量属性。这些步骤或操的操作是决定产品关键质量属性。这些步骤或操作都将是作都将是“关键的关键的”。然后应对这些关键步骤，。然后应对这些关键步骤，包括所有元素以及人机界面进行风险分析并识别包括所有元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以降低风险。出高风险区

31、域以降低风险。关键性分析、失关键性分析、失效模式和影响分效模式和影响分析、趋势图析、趋势图工艺验工艺验证证通过工艺关键分析，识别验证过程中需注意的高通过工艺关键分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和过程失效模式和影响分析、过程影响分析、过程流程图、过程关流程图、过程关键性分析键性分析工艺设工艺设备校验备校验基于关键性分析建立适当的校准频次。控制关键基于关键性分析建立适当的校准频次。控制关键参数的工艺设备应比非关键设备校准频次更高。参数的工艺设

32、备应比非关键设备校准频次更高。校准频次还应该考虑器件的关键性及性能。校准频次还应该考虑器件的关键性及性能。关键性分析、决关键性分析、决策树、趋势图及策树、趋势图及控制图控制图计算机计算机系统验系统验证证用来确定验证的范围，比如：关键性能参数的确用来确定验证的范围，比如：关键性能参数的确定，需要与设计的选择，编码的审查，测试的深定，需要与设计的选择，编码的审查，测试的深度及测试方法，以及电子记录及签名的可靠性。度及测试方法，以及电子记录及签名的可靠性。决策树、过程失决策树、过程失效模式和影响分效模式和影响分析析生产和生产和仓储环仓储环境控制境控制确保适当的环境控制可以保护操作者及产品。这确保适当

33、的环境控制可以保护操作者及产品。这应考虑到钞票的最终使用（如口服、局部、无菌应考虑到钞票的最终使用（如口服、局部、无菌等等），微生物限度、物料毒性。制造环境应进等等），微生物限度、物料毒性。制造环境应进行评估并确定封闭与开放的程度，然后通过适当行评估并确定封闭与开放的程度，然后通过适当的环境条件以及防护服来保护产品及操作者。例的环境条件以及防护服来保护产品及操作者。例如：使用隔离或屏障进行必须洁净区域的控制，如：使用隔离或屏障进行必须洁净区域的控制，而非采取使整个区域洁净的方法。而非采取使整个区域洁净的方法。过程关键性分析过程关键性分析、过程失效模式、过程失效模式和影响分析和影响分析风险管理工

34、具在各领域的应用（四）风险管理工具在各领域的应用（四）应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具设施、设设施、设备和公用备和公用系统的维系统的维护护基于关键性分析及每个设施、设备和公用系统相基于关键性分析及每个设施、设备和公用系统相关的关键性分析进行关的关键性分析进行QRM的应用。基于关键性的应用。基于关键性及性能确定适当的维护频率。及性能确定适当的维护频率。关键性分析、决关键性分析、决策树、相关分级策树、相关分级/风险因子、可靠风险因子、可靠性分析性分析设施、设设施、设备和公用备和公用系统的确系统的确认认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围有助于基于使用的关键性确定试机及

35、确认的范围与程度。与程度。危害性分析、决危害性分析、决策树、失效模式策树、失效模式和影响分析和影响分析产品销售产品销售在销售网络中通过风险分析，识别并注意高风险在销售网络中通过风险分析，识别并注意高风险区域，降低风险。尤其对于冷链产品的管理。区域，降低风险。尤其对于冷链产品的管理。过程失效模式和过程失效模式和影响分析影响分析物料控制物料控制通过风险分析识别出要求特殊储存条件或其他类通过风险分析识别出要求特殊储存条件或其他类似风险降低的物料。另外，新的或变更的产品过似风险降低的物料。另外，新的或变更的产品过程的风险分析应纳入变更控制系统，以确保考虑程的风险分析应纳入变更控制系统，以确保考虑、评估

36、、降低和风险记录。、评估、降低和风险记录。过程失效模式和过程失效模式和影响分析、过程影响分析、过程关键性分析关键性分析供应商管供应商管理理应用于确定供应商等级，以及评估供应商质量分应用于确定供应商等级，以及评估供应商质量分数，基于风险分析评估进行质量审计周期的矩阵数，基于风险分析评估进行质量审计周期的矩阵确定，对于提供产品服务的关键供应商会进行更确定，对于提供产品服务的关键供应商会进行更高频率的审计。另外，可应用于定义审计发现项高频率的审计。另外，可应用于定义审计发现项的严重程度。对发现项的趋势分析可决定是否存的严重程度。对发现项的趋势分析可决定是否存在体系问题和应采取的更有利的纠正预防措施。

37、在体系问题和应采取的更有利的纠正预防措施。帕累托图、决策帕累托图、决策矩阵、相关分级矩阵、相关分级/风险因子风险因子物料包装物料包装和标签控和标签控制制通过风险分析识别出高风险领域，且通过风险降通过风险分析识别出高风险领域，且通过风险降低或采取其他控制措施防止失效。低或采取其他控制措施防止失效。过程失效模式和过程失效模式和影响分析、过程影响分析、过程关键性分析关键性分析风险管理工具在各领域的应用（五）风险管理工具在各领域的应用（五）应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具印字包材印字包材管理管理基于质量风险管理，对印字包材内容的起草、审基于质量风险管理，对印字包材内容的起草、审

38、核以及审批，和供应链中涉及的所有步骤进行流核以及审批，和供应链中涉及的所有步骤进行流程化管理。须特别注意对主文件，来料控制以及程化管理。须特别注意对主文件，来料控制以及变更控制的审核与批准。变更控制的审核与批准。过程失效模式和影过程失效模式和影响分析、过程关键响分析、过程关键性分析性分析物料包装物料包装和标签下和标签下发发通过风险分析识别出高风险领域，风险降低和避通过风险分析识别出高风险领域，风险降低和避免混淆。免混淆。过程失效模式和影过程失效模式和影响分析、过程关键响分析、过程关键性分析性分析稳定性管稳定性管理理基于质量风险管理，稳定性计划中取样频率常依基于质量风险管理，稳定性计划中取样频率

39、常依据矩阵简化取样方案，括号法以及统计方法进行据矩阵简化取样方案，括号法以及统计方法进行方案设计。当稳定性观察发现产品不能满足预设方案设计。当稳定性观察发现产品不能满足预设的标准时，则须进行健康危害评估以确定对病人的标准时，则须进行健康危害评估以确定对病人潜在的风险。这类型的风险应该立即上报给相关潜在的风险。这类型的风险应该立即上报给相关管理层。管理层。回归分析、假设检回归分析、假设检验、趋势图验、趋势图仪器的确仪器的确认与校验认与校验基于仪器的关键性及性能，确定适当的校准频率基于仪器的关键性及性能，确定适当的校准频率。仪器确认过程中。仪器确认过程中QRM有助于检验过程中基于有助于检验过程中基

40、于使用的关键性来确定确认的范围和程度。使用的关键性来确定确认的范围和程度。决策树、趋势图、决策树、趋势图、控制图、风险评估控制图、风险评估、失效模式和影响、失效模式和影响分析分析样品控制样品控制通过风险分析识别高风险区域，并降低风险。通过风险分析识别高风险区域，并降低风险。失效模式和影响分失效模式和影响分析析标准管理标准管理基于使用物料的关键性，关键物料的标准通常应基于使用物料的关键性，关键物料的标准通常应比非关键性物料更详细。比非关键性物料更详细。过程失效模式和影过程失效模式和影响分析、关键性分响分析、关键性分析析风险管理在规范中的应用风险管理在规范中的应用v第一百三十八条企业应当确定需要进

41、行的第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。程度应当经过风险评估来确定。l 基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、检查表、过程映射、因果图、过程映射、因果图、鱼骨图）鱼骨图）l 故障模式与影响分析故障模式与影响分析(FMEA)l 故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l 故障树分析故障树分析(FTA)l 危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点(HACCP)l

42、 危害可操作性分析危害可操作性分析(HAZOP)l 初步危害分析初步危害分析(PHA)l 风险分级和过滤风险分级和过滤l 其他统计支持工具其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具风险管理工具风险管理工具35质量风险管理工具：流程图质量风险管理工具：流程图v用图表现一个过程用图表现一个过程v在选择步骤断开在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始 判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes36质量风险管理工具：检查表质量风险管理工具：检查表v 呈现有效信息、呈现有效信息、清晰的格式清晰的格式v 可能完成一个可能完成一个简单的列表简单的列表检查表检查表 失控工艺调查失控工艺调查 常见问题常见问题是

43、是 否否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是是 否否 是否不同的方法由不同人使用？是否不同的方法由不同人使用？是是 否否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是是 否否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是是 否否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是是 否否 工艺输入是否有变更？工艺输入是否有变更？是是 否否 是否人员疲劳影响工艺？是否人员疲劳影响工艺？37质量风险管理工具：过程图质量风险管理工具：过程图配料配料终混终混 沸螣沸螣

44、 床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装 整粒整粒混合混合 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气Scale38v 片剂硬度因果片剂硬度因果关系图关系图 Alastair Coupe,Pfizer Inc.片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度

45、混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）定性风险优先等级定性风险优先等级风险类别风险类别等级等级/定义定义低低中中高高严重性严重性对于危害的影对于危害的影响低响低对于危害的影对于危害的影响中等响中等对于危害的影对于危害的影响严重响严重发生的可能性发生的可能性很少发生很少发生零星发生零星发生经常发生经常发生可发现性可发现性明显的，容易明显的，容易的发现失败原的发现失败原因因在控制下有可在控制下有可能发现失败的能发现失败的原因原因几乎不容易发几乎不容易发现失败的原因现失败的原因定量分级定量分级RP

46、N风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定危害危害:无法确保无菌操作无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围测量范围1-10RPN 严重性严重性 x 发生的可能性发生的可能性 x 可测性可测性0-1000RPN范围范围RPN:风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定 RPN:计算这条分装线的每个操作计算这条分装线的每个操作危害危害:可能无法确保无菌操作可能无法确保无菌操作测量范围测量范围1-10RPN 严重性严重性 x 发生的可能性发生的可能性 x 可测性可测性100RPN范围范围危害性危害性:最高最高10分分=事件导致无法确保无菌操作因此其

47、结果有事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响可能有对病人造成直接严重的影响 发生的可能性发生的可能性:在在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞-频繁频繁=每小时大于每小时大于1次次 8-10-较小的频率较小的频率=每小时少于每小时少于1次次 4-7-不频繁不频繁=每班少于一次每班少于一次 1-3可发现性可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险降低风险-对关键区域进行歇的人工检测对关键区域进行歇的人工检测 8-10-对关键区域间歇的使用探头自动检测对关键区域间歇的使用探头自动检

48、测 4-7-对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1-3RPN:风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定风险评估风险评估 确定问题确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据，时常更新任何时候进行评估时所得的数据 风险鉴定风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。始终为高。风险分析风险分析:严重性严重性,发生的（可能性）和可测性分配发生的（可能

49、性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价风险评价(SEV,OCC,DEV 每栏分别用绿色，黄色和每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)l 三个风险等级用于评价判定总体三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入并输入 RPR 一栏中，一栏中，并决定是否接受风险并决定是否接受风险(不包含降不包含降低风险低风险)填写在填写在 risk accepted 一栏中一栏中可发现性可发现性低低(发现失败的机发现失败的机率高率高)中中高高(不太有可能的不太有可能的失败会发现失败

50、会发现)发生的可能性发生的可能性高高中中高高高高中中中中高高高高低低低低中中中中风险评估模型基于风险评估模型基于.Ref工艺工艺步骤步骤/操作操作单元单元危害危害SEV原因原因/程序程序失败失败OCC现行的现行的控制控制DETRPR风险风险认可认可建议采取的建议采取的行动行动采取措采取措施后的施后的等级等级SEVOCCDETRPR1.危害性危害性2.发生的可能性发生的可能性3.可发现性可发现性4.风险优先等级风险优先等级危害分析和关键控制点（危害分析和关键控制点（HACCP）vHACCP是是ICHQ9中推荐的一个系统的保证产中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安全性的主动预防性方法品质量可靠

51、性和安全性的主动预防性方法 子子系系统统 子子系系统统 子子系系统统 子子系系统统系系统统 I系系统统 II系系统统 IV系系统统 III系统的定义系统的定义:一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。所形成的一个复杂整体。功能例：无菌分装的一些相关系统和风险分级例：无菌分装的一些相关系统和风险分级无菌分装无菌分装洁净室消毒洁净室消毒QC 培训培训 HVAC 趋势分析趋势分析EMPWFI验证验证HHHHHHHLX确定子系统确定子系统 系统举例系统举例:洁净室的消毒洁净室的消毒 消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的验证和挑战试验

52、消毒剂的相容性消毒剂的相容性 轮换使用消毒剂轮换使用消毒剂 消毒剂配制的消毒剂配制的SOPs 消毒剂高压灭菌消毒剂高压灭菌 消毒剂使用频率消毒剂使用频率 消毒剂的记录消毒剂的记录 消毒程序的培训消毒程序的培训 消毒剂供应商的评估消毒剂供应商的评估 监测环境监测监测环境监测例：确定无菌分装的子系统例：确定无菌分装的子系统子系统子系统系统系统 Disinfectant ValidationX无菌无菌分装分装QC 培训培训 HVAC 趋势分析趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒洁净室消毒验证验证子系统子系统 风险等级高，中，低风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标首要检查目标消毒剂的

53、验证和挑战试验消毒剂的验证和挑战试验H消毒剂的相容性消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂轮换使用消毒剂H消毒剂配制的消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率消毒剂使用频率M消毒剂的记录消毒剂的记录M消毒程序的培训消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估消毒剂供应商的评估M监测环境监测监测环境监测H举例举例:洁净级别房间的消毒洁净级别房间的消毒子系统风险等级评定子系统风险等级评定例：无菌分装系统例：无菌分装系统系统和评级系统和评级 系统和风险评级系统和风险评级消毒剂验证消毒剂验证X无菌分装QC 培训培训 HVAC 趋势分析趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒洁净室消毒验证

54、验证H应用质量风险管理的理念进行检查准备应用质量风险管理的理念进行检查准备风险风险PS-DAseptic filling processHVAC分装分装工艺工艺WFIQCQA系统系统子系统子系统元素元素l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低 无菌分装系统无菌分装系统对子系统的元素进行分级对子系统的元素进行分级消毒剂验证消毒剂验证&挑战性试验挑战性试验 元素元素 风险分级风险分级(高高 H,中中M,低低L)检查计划检查计划中的中的检查重点检查重点确定可能污染洁净室的菌群确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）两种消毒剂的挑战性试

55、验（轮换）HSOPs/BPR 体现了真实的操作过程体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序体现了验证的程序MEMP 和趋势分析和趋势分析H消毒剂残留的年度评估消毒剂残留的年度评估L例：用天平称量化学试剂例：用天平称量化学试剂校验及有效期校验及有效期验证（确认）及有效期验证（确认）及有效期使用前的确认使用前的确认用标准砝码确认砝码用标准砝码确认砝码合格合格天平使用记录天平使用记录操作人员怎样使用天平的培训记录操作人员怎样使用天平的培训记录确认天平的称量范围和称重重量确认天平的称量范围和称重重量天平使用操作和维护保养的天平使用操作和维护保养的SOP例：子系统的元素例：子系统的元素子系

56、统的元素子系统的元素例：其他系统例：其他系统/子系统风险等级评定子系统风险等级评定子系统子系统 风险等级高，风险等级高，中，低中，低(H,M,L)首要检查首要检查目标目标校验及有效期校验及有效期H验证（确认）及有效期验证（确认）及有效期H使用前的确认和用标准砝码确认砝使用前的确认和用标准砝码确认砝码码合格合格H天平使用记录天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记操作人员怎样使用天平的培训记录录M确认天平的称量范围和称重重量确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的天平使用，称重和维护保养的SOPH示例示例v质量风险管理制度质量风险管理制度v质量风险评估质量风险评估-工艺关键性评估（前瞻性）工艺关键性评估（前瞻性）v质量风险评估质量风险评估-工艺关键性评估（回顾性）工艺关键性评估（回顾性）v风险管理报告风险管理报告