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1、2020/9/21,1,肝癌表观遗传学研究进展,作者：黄健. 肝癌表观遗传学研究进展. 中国科学杂志.2008，38（10）：913922,2020/9/21,2,摘要：肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，也是恶性程度最高的肿瘤之一。肝癌最主要病因是慢性肝炎病毒感染，食物中黄曲霉毒素B1摄入，长期过量饮酒和遗传性肝病肝硬化等。目前，人们对肝癌的发病机制并不十分清楚，研究表明，由遗传学和表观遗传学改变引起的原癌基因的活化和抑癌基因的灭活而引起细胞恶性改变是肿瘤发生时核心生物学进程。,2020/9/21,3,过去，人们普遍认为遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制的关键事件，尤其是抑癌基因的体细胞突变与肿瘤
2、的发生有着密切的联系。但是，近年来随着对肿瘤认识的深入，人们发现DNA序列以外的调控机制（即表观遗传学）异常在肿瘤的发生发展过程中也起到非常重要的作用。因此随着对肝癌的抑癌基因及其影响因素等研究的深入，表观遗传学(Epigenetics)在肝癌的发病机制上越来越受到人们的重视。,2020/9/21,4,表观遗传学主要包括：,DNA甲基化修饰 组蛋白修饰 非编码RNA(microRNA) 染色体重塑等 （其中DNA甲基化和microRNA与肝癌发生的关系是得到最为深入研究的表观遗传学机制）,2020/9/21,5,1 DNA甲基化与肝癌,随着表观遗传学的发展，人们认识到肿瘤不仅仅是遗传性疾病 ，
3、同时也是由DNA甲基化异常引起的基因调控失常的表观遗传性疾病。肿瘤中的甲基化异常主要表现为：普遍性低甲基化，个别基因的低甲基化，区域性cpG岛的高甲基化以及印记丢失（loss of imprinting）等,2020/9/21,6,1.1肝癌基因组广泛性低甲基化,基因组低甲基化状态在恶性肿瘤中广泛存在，可能是肿瘤特征之一。研究发现：头颈部癌，前列腺癌以及恶性血液病（如B-细胞慢性淋巴细胞性白血病）中的基因低甲基化很普遍。当然，肝癌也不例外。,2020/9/21,7,1997年，日本国家肿瘤研究所Ushijima等人利用MS-RDA技术分析致癌剂诱导小鼠肝癌的研究中发现，肝癌的基因组甲基化水平与
4、正常小鼠肝组织比较明显低。 2007年美国Thorgeirsson利用3HdcTP掺入技术检测6例正常肝组织和30对肝癌和癌旁组织基因，甲基化水平后发现，肝癌组织DNA甲基化水平明显低于癌旁和正常肝组织。,2020/9/21,8,目前，全基因组低甲基化在人类肝癌中的作用尚不清楚，可能与以下几方面有关： （1）DNA低甲基化可导致染色体不稳定 1998年，chen在利用DNA甲基化转移酶突变技术制备的小鼠模型中发现，该基因可导致染色体去甲基化而影响胚胎到成体发育过程，促进了小鼠胚胎干细胞染色体的不稳定性。,2020/9/21,10,（3）DNA低甲基化激活了惰性基因的表达，尤其是原癌基因ras,
5、myc及其他的肿瘤促进基因等的表达，诱发肿瘤的发生。,2020/9/21,11,1.2cpG岛的高甲基化与肝癌,现已确认这种cpG岛高甲基化作用在肿瘤的发生发展中起重要作用，也是肿瘤发生中基因表达沉默的主要机制，尤其影响肿瘤抑制基因跟错配修复基因转录表达，对肿瘤发生和发展有重要意义。 1.3DNA甲基转移酶与肝癌 DNA甲基转化由DNAC5胞嘧啶甲基转移酶(DNMTs)催化而成， DNMTs在调节DNA甲基化中起重要作用。,2020/9/21,12,1.4 DNA甲基化分析在肝癌研究中的作用,（一）DNA甲基化与肝细胞癌的诊断，疗效观察及预后判断 （二）DNA甲基化与肝细胞癌的防治,2020/
6、9/21,13,（一）DNA甲基化与肝细胞癌的诊断，疗效观察及预后判断,研究显示异常DNA甲基化是肿瘤形成过程中一个早期频发事件，而外周血（血浆，血清），肿瘤累及器官相关的体液（如唾液，痰等）中同样可以检测到肿瘤组织中已经存在的肿瘤相关基因DNA异常甲基化。因此，检测体液和组织中某些肿瘤相关基因的甲基化状态，可以为肿瘤的诊断，疗效观察及预后诊断提供有价值的信息。,2020/9/21,14,（二）DNA甲基化与肝细胞癌的防治,通过研究DNA甲基转移酶抑制剂来抑制酶活性，并可通过恢复甲基化沉默的肿瘤相关基因的表达，还可抑制肿瘤细胞的生长。,2020/9/21,15,2 microRNA与肝癌的关系
7、研究,1993年Lee等人在秀丽新小杆线虫中发现了一种发育时序性基因Lin4， Lin4不编码任何蛋白，而是形成小分子RNA，该小分子RNA可抑制Lin4 蛋白合成，而Lin4RNA的水平却无明显变化。随后，在人和果蝇及其他生物中也检出类似基因let-7及其同源物，此后又相继发现数百种类似小分子RNA，这类具有调控基因表达功能的小分子非编码RNA被称为microRNAs,2020/9/21,16,microRNA是一类长约1925个核苷酸的单链非编码小RNA分子。microRNA在各类生物中广泛存在，具有一定的保守性，与机体生长，发育，分化等重要功能密切联系。 近年来，随着生物信息学发展，分子
8、生物学实验技术改进，microRNA的研究突飞猛进， microRNA与肿瘤发生发展的关系及其潜在价值越来越受到人们的重视。,2020/9/21,17,2000年，Murakami等人利用自制microRNA芯片，检测了25对肝癌和癌旁组织中的180种人类成熟的microRNA和206个人类microRNA前体的表达水平，结果发现了2种成熟microRNA和一个microRNA前体在肝癌组织中高表达，而一些microRNA在肝癌组织中低表达。这些数据都为深入理解microRNA在肝癌发生发展中的作用奠定了良好的基础，相信对这些microRNA功能的研究必将加深人们对肝癌发生机制的了解。,202
9、0/9/21,18,结束语和展望,目前，人们认识到一些区域DNA异常甲基化是肿瘤形成过程中一个早期，频发事件，因此，深入研究肝癌基因组特异甲基化与肝癌临床病理分型的关系可以为肿瘤的早期诊断，疗效观察及预后判断提供非常有价值的信息。,2020/9/21,19,当前，检测体液和组织中肝癌相关基因的调控元件的DNA甲基化状态为肝癌诊断，疗效观察及预后判断提供了一些线索，但需要在更多样本上进行验证和前瞻性研究。此外针对甲基转移酶和去乙酰化酶调控基因沉默的表观遗传机制开发出一些潜在有效的药物，需要在动物实验和临床实验中证实其原理的可行性，为进一步开发肝癌治疗药物和选择适应症提供依据。,2020/9/21,20,参考文献,. （1）世界华人消化杂志2007，15（24）。 （2） 遗传，2005，3。 （3）国际消化病杂志，2006，3：163165,2020/9/21,21,谢谢！,司静静,
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