双膦酸盐类药物的安全性管理

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1、M002231102 双膦酸盐的不良反应回顾 预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性 总结：权衡双膦酸盐的获益和风险M.Aapro，et al.Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours:recommendations of an international expert panel.Annals of Oncology 19:420432,2008 低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防 一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗 颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性（血肌酐升高）所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性

2、症状一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状：发热和肌肉疼痛，发热和肌肉疼痛，通常出现在第一次静脉输注含通常出现在第一次静脉输注含N-N-双膦酸盐后双膦酸盐后 在第二次使用后的发生率降低。在第二次使用后的发生率降低。在开始用药后的第在开始用药后的第24-4824-48小时达到高峰，小时达到高峰，3 3天后逐渐开始缓解天后逐渐开始缓解 。无超过3/4级以上的严重毒性反应自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬）没有必要停止双膦酸盐的使用Adami S,et al.Calcif Tissue Int 1987;41:326331.双

3、膦酸盐的不良反应回顾 预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性 总结：权衡双膦酸盐的获益和风险 在一般人群中:不明 在未接受双膦酸盐的癌症人群中:不明骨坏死(不局限于颌骨)在癌症人群的发病人数是一般人群的4倍 接受双膦酸盐的癌症人群中:尚无前瞻性临床试验数据，目前所接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据，缺乏对照，可能具有片面性Ruggiero 2006 Oral Surg/p.433/col.1/para.1/L1-8 分为药物相关性因素、局部因素、全身因素三类l 药物相关性因素：指双膦酸盐的药效、用量以及总疗程l 局部因素：牙槽外科手术口腔局部感染l 全身性因素：高龄伴发癌症诊断癌症的同时

4、 发生骨质破坏或骨质疏松双磷酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识2010年版 症状 下颌沉重，钝痛 下颌发麻或刺痛 口腔内疼痛 体征 颌骨面粗糙 软组织肿胀,伴分泌物或感染 口腔内骨暴露 牙周组织健康突然改变 口腔粘膜无法愈合 牙齿松动Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2007;62:148-152.ONJ的临床诊断标准的临床诊断标准适当治疗后6周未愈无颌骨骨转移或放射性骨坏死证据分级分级病灶数量和大小病灶数量和大小1级（无症状）1A单个病灶，最大直径0.5cm1B多个病灶，最大直径2.0cm4B多个病灶，最大直径2.0cmWeitzman R,et

5、al.Crit Rev Oncol Hematol.2007;62:148-152.研究研究研究方法研究方法使用使用BP的的患者数患者数可疑或确诊可疑或确诊ONJ的患者数的患者数ONJ发生率发生率Hoff et al.1 病例回顾分析3,994290.7%Durie et al.2网络调查1,20315212.6%Pozzi et al.3病例回顾分析888161.8%Badros et al.4病例回顾和观察分析340113.2%Tosi et al.5试验数据的回顾性分析25993.5%Dimopoulos et al.6病例回顾分析202157.4%1.Hoff AO,et al.JBM

6、R.2008;23(6):826-36.2.Durie et al.NJEM.2005;353(1);993.Pozzie et al.Leukemia&Lymphoma.2007;48(1);56-644.Badros et al.JCO.2006;24(6);945-525.Tosi et al.Blood.2006;108(12);3951-26.Dimopoulos et al.Hematologica.2006;91(7);968-71 目的 评估接受静脉用双膦酸盐治疗的癌症患者的ONJ发生率 确定ONJ的危险因素 更好地评定ONJ的诊断标准、临床表现、以及自然病史 研究中ONJ定义

7、为出现骨质暴露，伴或不伴有疼痛，迁延不愈，持续至少3个月 共入选1996年至2004年间，4,025例使用唑来膦酸、帕米膦酸的癌症患者 乳腺癌：1,340(34%)多发性骨髓瘤：550(14%)肺癌：380(10%)Hoff AO,et al.J Bone Miner Res.2008 Jun;23(6):826-36.Hoff AO,et al.J Bone Miner Res.2008 Jun;23(6):826-36.收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据 数据截止到2005年9月30日 根据ONJ临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表 ONJ发生率16/16,900，约为

8、0.1%治疗方案：唑来膦酸 4mg，每3-4周一次 观察时间：12-24个月Data on File.Novartis Pharmaceuticals Corporation 接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查 接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者 牙科手术可加重病情 对于需要接受牙科操作的患者，目前

9、尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险 临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理1.Zometa(zoledronic acid)Powder,US Prescribing Information,March 20082.Zometa(zoledronic acid)Powder,European;Summary of Product Characteristics,March 2006 3.www.Z-76%方法:自2005年起,154例患者(POST-Group)前瞻性接受双膦酸盐用药前牙科检查并相应预防治疗，另一组(PRE-Group)回顾性分析1999-2005年未接受牙科

10、预防措施患者PRE-Group=施行施行预预防性措施前防性措施前组组；POST-Group=预预防性措施防性措施组组1.Ripamonti CI,et al.Ann Oncol.2009 Jan;20(1):137-45.2.Ripamonti C,et al.Presented at:28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium;8-11 December 2005;San Antonio,TX.Abstract 2056.PRE-Group(n=812)POST-Group(n=154)比较结果比较结果IIT(意向治疗人群意向治疗人群)ON

11、J例数例数262发生比例发生比例(IP)%3.201.3NS发生率发生率(IR)0.0290.014IRR=0.49PP人群人群(符合方符合方案人群案人群)ONJ例数例数271发生比例发生比例(IP)%3.320.520.048发生率发生率(IR)0.0300.007IRR=0.24科学预防2能有效降低ONJ风险76%76%双膦酸盐治疗前1,2 进行口腔科检查，并进行适当的口腔科预防性治疗 拔除不可修复的龋齿、存在严重牙周疾患的牙齿、以及长期预后不良的患齿 功能性修复可修复的患齿 对患者进行口腔卫生教育，使其了解ONJ症状和体征1.Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol

12、 Hematol.2007;62:148-152;2.Mehrotra B,et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2006;356-360,515.双膦酸盐治疗期间 至少每6个月进行一次口腔科维护 尽可能避免口腔科侵入性操作 保持良好的口腔卫生状态 一旦发生ONJ 尽快接受口腔专科评估 重新评估继续接受双膦酸盐治疗的利弊目前无前瞻性的临床数据支持停药 给予口腔科保守治疗Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2007;62:148-152.American Association of Oral and

13、 Maxillofacial Surgeons.Position paper on BP-related osteonecrosis of the jaws.Available at:http:/www.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf.Accessed September 5,2007.抗感染治疗阿奇霉素 500mg/天AAMOS 分期2期(骨质暴露/坏死伴感染)ONJ患者N=24O3 油剂ONJ病灶2.5cm,n=10O3 气体ONJ病灶2.5cm,n=14每3天使用一次直至完全治愈(影像学上病灶消失)结果:19例(79%)患

14、者完全缓解70%油剂治疗患者完全缓解仅需要4个疗程;气体治疗患者完全缓解需要4-19个疗程AAMOS:美国口腔颌面外科协会 ONJ:下颌骨坏死治疗前治疗中治愈Ripamonti C,et al.ESMO 2010 abstract 1250P ONJ是偶发事件1，大多数与侵入性牙科手术有关 ONJ是可以预防的1,2 双膦酸盐治疗前进行全面口腔检查 双膦酸盐治疗过程中避免侵入性的牙科手术 保持口腔卫生 进行日常口腔检查 大多数患者根据指南经过保守治疗后可以维持良好的生活质量1.Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2007;62:148-152.2.Ru

15、ggiero S,et al.J Oncol Pract.2006;2:7-14.双膦酸盐的不良反应回顾 预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性 总结：权衡双膦酸盐的获益和风险 临床表现 血肌酐水平的升高 局灶阶段性肾小球硬化 急性肾小管坏死 可能致病机制仍然不明确 可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径,诱导凋亡有关 相关危险因素 脱水 肾功能损伤史 肿瘤进展 使用肾毒性药物 更短注射时间 多剂量双膦酸盐使用Perazella MA,Markowitz GS.et al.Kidney Int.2008 Dec;74(11):1385-93.Epub 2008 Aug 6.与帕

16、米膦酸对照 与氯屈膦酸对照 与安慰剂对照n 危险比危险比 P 值值 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg272 1.057.839帕米膦酸帕米膦酸 90 mg268*15分钟注射方案修改后分钟注射方案修改后研究药物治疗后研究药物治疗后Zol 4 mg272226197152816830Pam 90 mg268213182138735927唑来膦酸与帕米膦酸肾脏安全性无差异 Rosen LS,et al.Cancer.2003;98:1735-1744Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021唑来膦酸与氯屈膦酸引起急性肾衰竭无差异急性肾衰竭发生率（%）血清肌酐无升高患者血清肌酐无升高患

17、者n 危险比危险比P 值值唑来膦酸唑来膦酸 4 mg921.137 .752安慰剂安慰剂78Zol 4 mg927049382818Placebo785636211611Saad F,et al.J Natl Cancer Inst.2002 Oct 2;94(19):1458-68.*15分钟注射方案修改后分钟注射方案修改后研究药物治疗后研究药物治疗后唑来膦酸与安慰剂肾脏安全性无差异(前列腺癌骨转移)n 危险比危险比 P值值 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg83 0.94.920安慰剂安慰剂76*经校正输注后经校正输注后15min.开始研究用药物后开始研究用药物后.唑来膦酸与安慰剂的至首次血清肌酐

18、升高时间*无差异Rosen et al.,7th Workshop on Bisphosnhonates,2004,Davos,Abstract 73 目标:ALLGMM6的亚组研究,评估MM维持治疗中,沙利度胺+泼尼松+唑来膦酸与泼尼松+唑来膦酸之间药代动力学和肾脏安全性区别方法:入组24例患者,随访接受以上两组维持治疗方案(沙利度胺 100mg*14d,200mg至研究结束;泼尼松50mg;唑来膦酸4mg/4周),最长至16个月治疗最长16个月观察中,两组肾脏安全性无显著性差异血肌酐值也无明显上升结论:沙利度胺联合唑来膦酸并未增加肾脏毒性Spencer A et al.BMC Clin P

19、harmacol.2008 Mar 31;8:2.应在严格遵循产品说明书建议的滴注时间以减轻潜在的药物肾毒性 为了减轻静脉使用双膦酸盐的肾脏毒性 足够的水化 每次输注前检查血清肌酐 避免同时使用其他肾毒性药物 对于轻度肾功能异常的病人减少唑来膦酸的剂量 当出现肾脏损害时停止治疗E.Terpos,O.Sezer,P.I.Croucher et al.The use of bisphosphonates in multiple myeloma:recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma NetworkAn

20、n Oncol.2009 Aug;20(8):1303-17.肌酐清除率（肌酐清除率（ml/min）氯屈膦酸的推荐剂量（氯屈膦酸的推荐剂量（1600mg）80100%50-8075%12-5050%-75%1250%或停药肌酐清除率（肌酐清除率（ml/min）唑来膦酸推荐剂量（唑来膦酸推荐剂量（mg）604.050-603.540-493.330-393.030不推荐肌酐清除率（肌酐清除率（ml/min）帕米膦酸帕米膦酸90mg的推荐输注时间的推荐输注时间302-4h30不推荐 双膦酸盐的不良反应回顾 预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性 总结：权衡双膦酸盐的获益和风险a 6个月的治疗时间治

21、疗双磷酸盐:唑来膦酸,帕米膦酸,氯屈膦酸,伊班膦酸Mangiapane S,et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):1862336.492020406080100坚持治疗患者坚持治疗患者(%)a口服双膦酸盐静脉双膦酸盐静脉双膦酸盐p=0.0012N=233获益获益 风险风险SRE减少减少生存时间延长生存时间延长少见，可管理少见，可管理 ONJ 肾功能影响肾功能影响双磷酸盐 双膦酸盐的总体不良反应发生率低，可以有效地管理 静脉用用双膦酸盐相关的不良反应：ONJ：需要进一步的明确病因、发病率；采取科学的措施能有效控制其发生和危害 肾脏安全性：根据患者肾功能合理调整剂量，能有效管理M002231102