植入式心脏起搏器产品注册技术审查

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1、植入式心脏脏起搏器器产品注册册技术审审查指导原则 目 录一、 前言.4二、 适用范围.4三、 基本要求.55（一） 技术资料.5（二） 风险管理.7（三） 注册产品标标准.8（四） 性能指标和和特性.9（五） 生物效应.13（六） 对非离子电电磁辐射射的防护护.13（七） 抵抗外界干干扰的能能力.13（八） 软件115（九） 硬件可靠性性.16（十） 动物试验.17（十一） 临床证据17（十二） 随机文件19（十三） 包装.200（十四） 电池.244（十五） 货架有效期期.255四、 名词解释.26五、 参考文献.226六、 起草单位.27七、 附录.277 附录II： 风险管管理.277

2、附录III： 生物效效应.31 附录IIII：对非离离子电磁磁辐射的的防护.35 附录IIV： 软件.661 附录VV： 动物试试验.71 附录VVI： 临床证据据.775植入式心脏脏起搏器器产品注册册技术审审查指导导原则一、前言本指导原则则是对植植入式心心脏起搏搏器的一一般性要要求，制制造商应应依据其其具体产产品的特特性对注注册资料料内容进进行充实实和细化化，并依依据具体体产品的的特性判判断指导导原则中中的具体体内容是是否适用用。用于在特殊殊临床情情况下使使用的植植入式心心脏起搏搏器，可可以不完完全适用用本指导原原则的要要求。但但是制造造商需要要在技术术文件中中说明产产品的特特征及不不适用的

3、理理由，并并提供相相应的证证明资料料证明其其安全和和有效性性（包括括非临床床试验及及临床试试验等相关资资料）。本指导原则则是对制造商商和审查查人员的的指导性性文件，但但不包括括审评审批批所涉及及的行政政事项，亦亦不作为为法规强强制执行行，如果果有能够够满足相相关法规规要求的的其它方方法，也也可以采采用，但但是需要要提供详详细的研研究资料料和验证证资料。应应在遵循循相关法法规的前前提下使使用本指指导原则则。本指导原则则是在现现行法规规和标准准体系以以及当前前认知水水平下制制定，随随着法规规和标准准的不断断完善，以以及科学学技术的的不断发发展，本本指导原原则相关关内容也也将进行行适时的的调整。在本

4、指导原原则中将将植入式式心脏起起搏器简简称为起起搏器。二、适用范范围本指导原则则适用于于治疗心动动过缓、改改善心功功能等治治疗的植入式式心脏起起搏器。本原则不适用于单纯性的植入式心脏复律除颤器，但是对具有感知和起搏功能的植入式心脏复律除颤器本指导原则的内容可供参考。原则中提及的植入式心脏起搏器是指其脉冲发生器部分，不包括电极导线及附件（密封塞、转矩扳手、引导器、引导钢丝等）的要求。三、基本要要求（一）技术术资料 制造商需要要提供关关于植入入式心脏脏起搏器器的技术术说明文文件，至少包括以下下对产品品技术特特征的说说明。对对同一注注册单元元申报的的多个型型号产品品可以提提交不同同型号技技术特征征的

5、对比比表，也也可提交交申报产产品与已已上市产产品的对对比信息息，说明明产品的的特点。1.对起搏搏器的结结构、电电路及工工作特性性的描述述，包括括： 起搏器器电路结结构图提供起搏脉脉冲发生生器总体体框图及及各单元元模块的的电路框框图、流流程图，简简述各模模块的功功能等 起搏特特性：可可采用的的起搏模模式（国国际通用用标识码码）、基基本起搏搏参数 起搏定定时电路路及时序序图 脉冲输输出及调调控电路路：包括括输出波波形、输输出极性性、脉冲冲宽度、输输出幅度度调控等等 感知及及调控电电路：包括输入网网络、放放大、频频带、滤滤波电路路、感知知阈值调调控电路路等 出厂设设置 基本功功能特性性： 产品品必须

6、具具有的功功能特性性，包括括：起搏搏、感知知、程控控功能；遥测及数数据传输输功能；电池余余量指示功功能；安安全起搏搏功能 特殊功功能（如如有）：如运动动适应功能；心室 /心房节节律管理理功能；核磁（MRI）兼容、远程监护功能等 保护电电路：除除颤保护护电路，抗干扰扰保护电电路，如如：滤波波电路、奔奔放保护护、起搏搏模式转转换、程程控信号号识别技技术等 物理特特性：尺尺寸、重重量等 内腔接接口的设设计尺寸寸及允差差2. 对起起搏器植植入材料料进行描描述，如如外壳、接接头、黏黏合剂等等。提供材料料的种类类、成分、注册商标（如有有）等信息。3. 说明明电池的的特征，包包括： 电池类类型 电池标标称电

7、压压、电池池总容量量、可用用容量、设设计容量量 电池参参数：起始电压与与内阻、放放电终了了电压与与内阻、更更换指示示时对应应的电压压及剩余余电能 不同放放电条件件下电池池放电特特征曲线线 适应的的温度范范围4.提供对对关键元元器件的的规格和和来源的的描述，包括电电路芯片片、绝缘缘引出端端子、数数控及通通讯芯片片、存储储器、传传感器等等关键电子子元器件件。5. 说明明起搏器器的货架架有效期期。 6. 提交交产品包包装及灭灭菌方法法的选择择依据。7. 说明明产品的的适应证证和禁忌证证，（建议议参考中华华心律失失常学杂杂志关于于植入入型心脏脏起搏器器的适应应证及起起搏方式式选择的的建议）。（二） 风

8、风险管理理植入式心脏脏起搏器器，作为为风险等等级高的的有源植植入式医疗器器械，风风险管理理对保证证器械的的安全有有效是至至关重要要的。制制造商应应在起搏搏器的研研制阶段段，对产产品的有有关可能能的危害害及产生生的风险险进行估估计和评评价，并并有针对对性地实实施了降降低风险险的技术术和管理理方面的的措施，对对所有剩剩余风险险进行评评价，达达到可接接受的水水平。1. 对于于各种可可能的危危险，应应建立有关关危险控控制和伤伤害可能能性评估估、设计计分析和和试验研研究的文文件。制制造商应应参照YYY/T 03116-220088建立植入入式心脏脏起搏器器风险管管理文档档，风险管管理文档档应包括：l 风

9、险管理可可接受度度准则l 风险管理计计划l 风险管理报报告2. 风险险管理活活动要求求应贯穿穿于植入入式心脏脏起搏器器的整个个生命周周期，因因此，并并非只有有在产品品上市前前需要考虑虑风险管管理，对对于上市市后的产产品，仍仍然需要要进行生生产和生生产后的的风险管管理，制造造商至少少要建立立以下程程序文件件来保证证风险管管理的持持续性：l 不合格品控控制程序序l 设计或者工工程变更更控制程程序l 市场监督和和反馈处处理程序序，以便便从不同同来源收收集信息息如使用用者、服服务人员员、培训训人员、事事故报告告和顾客客反馈l 纠正和预防防措施程程序起搏器上市市后制造造商对起起搏器风风险管理理程序及及内

10、容进行行的任何何更改都都需要形形成文件件。3. 与起起搏器相相关的具具体风险险管理内内容见附录II 。（三）注册册产品标准准我国现行有有效的植植入式心心脏起搏搏器的标标准是GGB 1161774.11，但是是GB 161174.1等同同采用的的国际标标准ISSO 58441-11已经由由ISOO 1447088.2替替代，因因此本指指导原则则编制时时同时参参考了IISO 147708.1和IISO1147008.22中相关关的内容容。制造商可以以在注册产产品标准准中仅引用用GB 161174.1。对对于指导导原则中中要求符合合的GBB 161174.1之外外的试验验要求，如需要增加加到注册册产

11、品标标准中的的将会在在本指导原则则中明确确注明。1. 与植植入式心心脏起搏搏器相关关的主要要国标和和行标有有：l GB 1661744.1 心脏起起搏器 第1部部分：植植入式心心脏起搏搏器l YY/T 04991 植入式式心脏起起搏器用用小截面面连接器器l GB/T 168886系系列标准准l GB/T 196633 最终终灭菌的的医疗器器械的包包装2. 注册册产品标标准应当当包括以以下内容容：l 起搏器物理理特性和结结构的描描述l 起搏器的基基本电性性能指标标和基本本功能，参参见（四四）l 起搏器直接接接触人人体的植植入材料料的说明明，包括括涂层（若有）l 起搏模式、出出厂设置置、货架架有效

12、期期l 软件名称及及版本l 与灭菌相关关的要求求和试验验方法l 在本指导原原则中建建议增加加到产品品标准中中的其他他内容（四）性能能指标和和特性1. 电性性能参数数 基本电电性能指指标，主主要包括括：l 起搏模式l 脉幅(V)l 脉宽(mss)l 基本脉冲频频率(pppm)、磁频频率、干干扰转复复频率l 感知灵敏度度(mVV)l 不应期(mms)l 逸搏间期(ms)l 输入阻抗()l 房室间期AAVI(ms) l 室后房不应应期PVVARPPl 空白期(mms)l 上限跟踪频频率(双腔) ，文氏氏点频率率 基本功功能，主主要包括括：l 电池余量指指示 l 噪声转换l 除颤保护l 防奔放 l 停

13、振防护功功能 l 磁铁反应l 紧急起搏模模式l 程控与遥测测l PMT抑制制功能制造商应当当对起搏搏器的基基本电性性能指标标和基本本功能进行行测试。测测试时需需对每一一种电性性能指标标的最小小值、中间值值和最高值值进行测测试。对对于双腔腔或三腔腔的起搏搏器，心心房和心心室的性性能都应应进行测测试。测试需要在在372温度环环境下进进行，连连接一个个50001%欧欧姆的负负载，并并设置为为制造商商推荐的的标准设设置。基基本电性性能指标标和基本本功能指指标是必必须进行行测试的的。制造造商需对负荷荷、温度度和电池池电量最最坏组合合条件下下的电性性能指标标进行测测试分析析。 特殊功功能，例例如：l 运动

14、适应功功能l 心室 /心心房节律律管理功功能l 远程监护功功能等l 其他特殊功功能对制造商标标称的起起搏器特特定的附附加功能能和特性性参数进进行验证证试验是是制造商商的责任任。制造造商需对对标称的的特殊功功能按照照其规范范的试验验要求和和方法进进行，并并在申报报时提供供相关资资料和结结果。2. 标记记 脉冲发发生器的的标记必必须符合合GB1161774.11中4.6.11的要求求，永久久性的、清清晰的标标注制造造商的名名称、地地址、型型号、序序列号、最最主要起起搏模式式（见GGB1661744.1的的附录AA）以及及下列内内容：如果有一个个以上输输入/输输出连接接器端 口，则则每个连连接器应应

15、根据下下列内容容识别：l 心室端口标标记“V”l 心房端口标标记“A”l 如适用，标标记“S”确认感感知端口口 脉冲发发生器的的无损伤伤识别：必须符符合GBB161174.1的44.6.2的要要求。3. 连接接器 起搏器器采用的的IS-1连接接器应符符合YYY/T 04991标准准的要求求。如采采用非IIS-11的特殊殊连接器器，制造造商应提提交对该该连接器器的设计计参数、尺尺寸的详详细描述述，并且且应制定定对该特特殊连接接器的技技术指标标要求和和试验方方法，需需要同时时提交对对试验方方法的验验证资料料。 密封性性：制造造商应说明连连接器密密封的原原理，提提供模拟拟实际使使用条件件下对连连接器

16、密密封性和和防腐蚀蚀性的验验证资料料。4. 对环环境影响响的防护护应确保起搏搏器在正正常操作作、运输输、存储储和临床床使用的的环境条条件下能能够达到到制造商商标称的的技术指指标。1 对环境应力力的防护护要求应按照GBB161174.1中55.1.2、55.2.2、55.3.2规定的方方法对起起搏器进进行振动动试验、冲冲击试验验、温度度循环试试验。完完成测试试程序并并重新激激活植入入式脉冲冲发生器器后，植植入式脉脉冲发生生器的参参数（见见GB1161774.11中4.4.55h）11）66）的要要求）应应与制造造商标称的的数值一一致。2 避免因大气气压变化化造成的的损坏起搏器的构构造应能能够承受

17、受运输期期间或正正常使用用期间可可能发生生的气压压上的变变化。制造商应提提供相关关的设计计分析和和评估的的试验研研究资料料，包括括试验规规程和试试验方法法，以此此确认是是否符合合要求。试试验研究究要检测测历时至至少1小小时的770 kkPa + 5%和1550 kkPa + 5%绝对压压力所导导致的起起搏器外外壳变形形效应。5.避免对对患者造造成热伤伤害当植入时，并并且当起起搏器处处于正常常操作状状态下或或处于单单一故障障情况下下时，该该起搏器器的外表表面的温温度不应应超过337的正常常人体温温2以上。制造商需提提供相应应的设计计分析及及数据来来证明产产品不会会造成热热伤害。6. 起搏搏器的表

18、表面物理理特性脉冲发生器器的植入入部分不不应有导导致超出出植入手手术所致致范围以以外的反反应过度度或发炎炎的表面面特征，比比如锐角角或锐边边等，或或不应有有起搏器器正常发发挥作用用所必须须避免的的粗糙表表面。在注册产品品标准的的要求中中增加要要求并通通过检查查确认符符合性。（五）生物物效应植入式心脏脏起搏器器的外壳壳、接头头等材料料直接与与人体组组织接触触。对于于所有直直接接触触组织和和或体液液的已灭灭菌的脉脉冲发生生器的材材料需进进行全面面生物学学评价。制造商应提交对植入材料信息的详细说明，如外壳、接头、黏合剂等材料的类型、成分、商标（如有）等信息。制造商应提交生物学评价报告证明植入材料的安

19、全性。此外当起搏搏器按照照制造商商指定的的用途使使用时，制造商应对产品中任何可能与体液接触的材料释放的颗粒物质数量进行控制。对起搏器的的生物学学评价和和释放颗颗粒物质质要求见见附件III。（六）对非非离子电磁磁辐射的的防护由于GB1161774.11中6.33条的电磁兼兼容（EEMC）仍仍在考虑虑中，鉴鉴于防护护电磁影响响对起搏搏器临床床使用的重重要性，制造商应当提交证据资料证明产品能防护非离子电磁辐射。关于对非离子电磁辐射防护的试验要求和方法详见附件。（七）抵抗抗外界干干扰的能能力对于植入式式心脏起起搏器应应进行以下下干扰源源的抗干干扰评价价，应符合特特定的设设备设计计要求：1. 避免免直接

20、作作用于病病人的高高能电场场改变起起博器植入式脉冲冲发生器器应被设设计成当当其它手手术器械械（手术术热透疗疗法）产产生的杂杂散高频频电流流流过人体体时不会会永久性性地影响响器械，前前提是植植入式脉脉冲发生生器不是是直接位位于切割割和反向向（高频频接地）电电极之间间。l 测试：使用用RF测试试信号发发生器（输输出阻抗抗50）。测测试信号号频率为为5000kHzz，开放放环路测测试信号号脉幅220Vppp。植入式脉冲冲发生器器应设置置为非同同步化，起起搏频率率60次次/分。每每个输入入或输出出端口都都通过一一个1000的电阻阻与信号号发生器器的有源源端口连连接（见见图1226）。植植入式脉脉冲发生

21、生器的外外壳应直直接与信信号发生生器的另另一个端端口相连连，除非非植入式式脉冲发发生器的的外壳被被绝缘物物质覆盖盖，这时时应将植植入式脉脉冲发生生器浸泡泡在金属属容器盛盛放的99g/ll的盐溶溶液中，而而金属容容器应该该直接与与信号发发生器的的另一端端口相连连。发放放10个个脉宽11秒的测测试信号号，每个个信号之之间的恢恢复期为为5秒。图126抗手术术器械产生生的高频频电流的的测试设设置l 符合性确认认：如果果完成测测试程序序并重新新激活植植入式脉脉冲发生生器后，植植入式脉脉冲发生生器的参参数与制制造商指指定的数数值一致致，则可可以确认认符合性性。注册册产品标标准应包包括此项项要求并并通过实实

22、验室测测试。2. 避免免外部除除颤器损损坏起博博器起搏器脉冲冲发生器器的设计计应保证证，在除除颤电极极不与起起搏器电电极直接接接触的的情况下下，对患者除除颤不会会对起搏搏器造成成永久性性的影响响。 通过GB1161774.11的6.1.22的试验验予以验验证。对对结果应应当进行行分析以以确保心心脏起博博器达到到产品说说明书和和设备标标签载明明的要求求。注册册产品标标准应包包括此项项要求并并通过实实验室测测试。3. 避免免其它医医疗措施施对有源源可植入入医疗器器械的影影响起搏器的设设计和构构造应能能够保证证施加诊诊断超声声波能量量不会对对其造成成不可逆逆的变化化。l 试验：在室室温下，将将脉冲发

23、发生器在在水浴中中浸泡11个小时时，并接接受在空空间峰值值时间平平均模式式下5000 WW/m22 + 255W/mm2的超声声波能量量。采用用50%+10%的工作作周期发发送信号号。所选选频率应应选择在在2MHHz和55MHzz之间。l 符合性确认认：制造造商应提提供由试试验研究究数据支支持的文文件，确确认符合合要求。（八）软件件起搏器软件件与产品品的安全全有效性性密切相关关，软件件对设备备控制的的某个错错误或故故障可能能导致患患者死亡亡或严重重伤害。这这些错误误/故障障不管是是直接的的(即软软件出现现故障，无无法按临临床要求求工作)还是间间接的(即对感感知信号号作出不不准确的的诊断并并作出

24、不不适当的的行动)，都会会造成重重大的或或危及患患者生命命的危害害。对软软件的要求不不仅适用用于拟申申请上市市的产品品，也适适用于已已上市的的起搏器器。对起搏器软软件的详详细要求求见附录IV。（九）硬件件可靠性性心脏起搏器器脉冲发发生器部部分的硬硬件主要要由电路路模块、电电池、金金属密封封外壳和和内含电电极连接接器的高高分子材材料顶盖盖等部件件组成。制制造商提提供的硬硬件可靠靠性评价价材料应应能从设设计分析析、过程程控制和和试验验验证等方方面说明明各主要要部件及及产品的的可靠性性。l 对于封装工工艺的可可靠性评评价，制制造商可可以根据本本产品实实际采用用的零部部件、材材料和封封装工艺艺，从设设

25、计分析析、过程程控制和和可靠性性试验结结果等方方面说明明该封装装工艺的的可靠性性。l 如果起搏器器厂家所所使用某某些部件件（如电电池）是是外购的的，可以以引用部部件供应应商的有有关可靠靠性评价价材料作作为该部部件可靠靠性评价价的依据据。l 有关电路模模块的可可靠性分分析和预预测，本本指导意意见建议议参考国国际的相相关标准准进行。为为了提高高预测的的可信度度，电路路模块中中选用的的主要零零部件都都应有供供应商提提供的可可靠性数数据。对对于少数数无法从从供应商商获取可可靠性数数据的零零部件，可可由起搏搏器制造造商通过过加速寿寿命试验验取得数数据或引引用来自自文献的的试验结结果和/或数据据。建议制造

26、商商对起搏器器脉冲发发生器整整机（包包括组件件，如果果其组件件也适用用）进行行可靠性性试验，试验及分分析应该该能证明明起搏器器制造商商标称的的预期使使用寿命命和起搏搏器的故故障率。对试验结果和/或文献进行的数据分析为该设备提供预测的故障率。脉冲发生器器电路和和整机的的可靠性性试验除除应满足足指导原原则中有有关环境境应力防防护功能能条款的的要求外外，还应应考虑进进行加速速寿命试试验或寿寿命试验验。有关关电路模模块的加加速寿命命试验和和结果分分析方法法，本指指导意见见建议参参考国际际的相关关标准进进行。制造商所递递交的加加速寿命命试验或或寿命试试验报告告应包括括试验材材料和方方法、数数据统计计分析

27、方方法、结结果和讨讨论等较较完整的的内容。（十）动物物试验要要求对于新研制制的起搏搏器，在在进入人人体临床床试验之之前进行行动物试试验是必必要的。动物试验目目的主要要是评价价起搏器器的有效效性、生生物稳定定性、电电特性、生生物相容容性、安安全性。对于再注册册产品中中涉及的的发生改改变的模模式或特特征，由由动物实实验可以以验证设设备的功功能、特特性时可可以进行行动物试试验。对起搏器的的动物试验验要求和和分析评评价及结结论要求求详见附录录V。（十一）临临床证据据对植入式心心脏起搏搏器进行行的临床床试验应应满足医医疗器械械注册管管理办法法和医疗疗器械临临床试验验规定的要求，并且与风险管理过程联系起来

28、考虑。1如果拟拟上市起起搏器须须进行临临床试验验，可参参考附录录VI中对临临床试验验的要求求提交临临床试验验资料。2.对已上上市的起起搏器，如审评审审批部门门要求，制制造商应应当对起起搏器的的安全性性和有效效性进行行研究并提交对对起搏器器的上市市后临床床试验或或观察报报告。参考附录录VI中中的要求求提供临临床试验验资料。3.对已上上市起搏搏器进行行技术改改进和/或增加了了新的功功能特性性的，制造商商应当评估估改变对对起搏器器临床使使用的影影响程度度，并提交交相关的的评估资资料。 如果制制造商采采用的新新技术和/或增加加的功能能特性对对起搏器器临床安安全有效效性没有有产生重重大影响响，例如如增加

29、的的功能特特性是临临床普遍遍使用的的或在已已上市的同同类产品品中进行过过临床试试验的，制造商可进行适当的评价试验（如动物试验等）证明其安全有效性。制造商应提提交与已已上市同类类起搏器器的技术术对比资资料，对比资资料应能能说明起搏搏器的新新技术和和/或增增加的功功能特性性是普遍遍使用的的技术或或者在其已上市市的同类类设备中中经过临临床试验验验证。技术资料中应明确对比的同类起搏器的信息，包括对模式或特征涉及的工程技术的详细说明和分析。对上述要求求的资料料应进行综合合分析并并形成临床床评估报报告，证证明改变变不会降降低临床床安全有有效性。 如果制制造商采采用的新新技术和和/或增增加的功功能特性性对起

30、搏搏器临床床安全有有效性产产生重大大影响时时，应当当对起搏搏器进行行更广泛泛的研究究。制造商商应进行针对对性的临临床试验验并考虑进进行适当当的动物物试验（参参见附录录V）以证明起搏搏器的安安全性和和有效性性。制造商商提交临临床试验验资料时时可参照附录VVI的相关内内容。（十二）随随机文件件 1. 随随机文件件应当符合合GB1161774.11中4.4的要要求：l 临床医师手手册l 登记表l 病人识别卡卡l 取出记录表表l 专用技术信信息卡2. 随机机文件中中还应包包括使用用说明书书（使用说说明书可可与临床床医师手手册合并并），起起搏器说说明书应应当符合合医疗疗器械说说明书、包包装、标标签管理理

31、规定，还还应包括以以下内容容：l 对起搏器的的描述l 存储和运输输要求l 潜在的不良良反应，包包括：与患者有关关的术后后潜在不不良反应应与起搏器有有关的术术后潜在在不良反反应l 与电极导线线的兼容容性l 随附文件应应提供关关于起搏搏器使用用的警告告标志，包包括关于于由于起起搏器与与可能在在其它临临床手术术或治疗疗过程中中使用的的其它设设备之间间互相干干预所导导致的危危险的信信息l 应包括一些些警告，关关于当植植入式脉脉冲发生生器处于于本指导导原则中中有关测测试未涉涉及的环环境电场场、电磁磁场和磁磁场中时时的危险险。另外外，还应应包括一一些建议议，便于于临床医医生可以以考虑告告知病人人一些特特殊

32、器械械的潜在在影响，如如防盗器器械、移移动电话话等。如如果需要要从体外外对已植植入起搏搏器的患患者施以以有电流流通过的的治疗，则则在随机机文件中中应警告告医生要要么对该该医疗器器械临时时关闭，要要么在治治疗的初初期阶段段密切监监视起搏器器的操作作情况。3. 建议议制造商商提供面面向患者者的手册册，手册册中应当当包括患者者在起搏搏器植入入后在日日常活动动中应知知道的必要信信息，以以减少发发生与病病人活动动相关的的问题。（十三）包包装根据GB 161174.1中的的规定起起搏器的的包装可可分为运运输包装装、贮存存包装、无菌包装。起搏器的包装应符合GB16174.1中的相关要求。参考ISO 1470

33、8-1、ISO 14708-2的内容，本指导原则中增加以下对起搏器包装的相关要求。1. 贮存存包装（1）贮存存包装上上的标记记：除符合GBB161174.1的44.3.1的要要求外贮贮存包装装还应当包含含以下信信息：l 如果是频率率应答型型器械，应应该指出出该植入入式脉冲冲发生器器为频率率应答型型；还应应列出最最全面的的频率应应答模式式和用于于感应器器的类型型。l 出厂时的感感知、起搏搏配置（双双极、单单极、自自动调整整）。l 对于植入式式脉冲发发生器的的非编程程特征，应增加以下项目： 不应期（毫毫秒）AV间期（毫毫秒）l 注明植入式式脉冲发发生器是是涂层或或是非涂涂层的。l 识别植入式式脉冲

34、发发生器所所必需的的其它资资料和相相关特征征。贮存包装应应注明起起搏器的的生产年年份和月月份。贮存包装上上的标记记应对包包装内的的附件加加以识别别，如果果贮存包包装上没没有足够够的地方方，则应应在贮存存包装内内对包含含的附件件加以识识别。如果起搏器器需连接接到除本本包装内内部件以以外的医医疗器械械或附件件上，则则该贮存存包装应应注明所所需连接接器类型型和配置置要求。在注册产品品标准的的要求中中增加以以上内容容并通过过检查确确认符合合性（2）贮存存包装的的构造贮存包装的的内部构构造应能能够对起起搏器提提供良好好的保护护，承受受如制造造商规定定的在存存储或操操作期间间发生的的掉落（冲冲击）、堆堆垛

35、（压压缩）、振振动和温温度引起起的危险险。 应给予予贮存包包装足够够的保护护，以避避免在贮贮存或操操作期间间受到潮潮湿的影影响，导导致包装装、标记记、标签签或随机机文件出出现明显显的损坏坏。试验方法：应将贮贮存包装装在试验验腔内放放两天。试试验腔内内的温度度应保持持在300+2。试验验腔内的的相对湿湿度应保保持在993%+3%。 贮存包包装上的的标记应应为永久久性标记记。试验方法：将贮存存包装上上的标记记朝上，保保持水平平，然后后在标记记中心洒洒上100毫升水水，1分分钟后，用用柔软湿湿布将表表面的水水擦拭干干净。进进行上述述试验后后，若标标记仍然然保持清清晰可见见，表明明符合要要求。如如果标

36、记记在标签签上，则则用于固固定标签签的胶粘粘剂不应应有松脱脱的痕迹迹，且标标签无论论在各边边上都不不应卷曲曲。注：仅提供供贮存包包装上的的标记中中指定信信息以外外信息的的可去除除胶粘条条，不需需要按照照本要求求进行检检查。在注册产品品标准的的要求中中增加以以上内容容并通过过检查确确认符合合性或由由制造商商提供验验证记录录确认符符合要求求。2. 无无菌包装装（1）无菌菌包装的的标记除符合GBB161174.1的44.5.2的要要求外，无菌包装还应包含以下信息：l 如果是频率率应答型型器械，应应该指出出频率调调制为“开”或“关”l 出厂时的感感应、起起搏配置置（双极极、单极极、自动动调整）l 对于

37、植入式式脉冲发发生器的的非编程程特征，应应增加以以下项目目： 不应期（毫毫秒）；AV间期（毫毫秒）；l 说明植入式式脉冲发发生器是是涂层或或非涂层层的l 识别植入式式脉冲发发生器所所必需的的其它资资料和相相关特征征。应在无菌包包装上注注明起搏搏器的生生产年份份和月份份。通过无菌包包装上的的标记应应能识别别内容物物，透明明的可看看见所装装内容物物的无菌菌包装除除外。如果起搏器器需连接接到除本本包装内内部件以以外的医医疗器械械或附件件上，则则该灭菌菌包装应应注明所所需连接接器类型型和配置置要求。在注册产品品标准的的要求中中增加以以上内容容并通过过检查确确认符合合性（2）无菌菌包装的的构造无菌包装应

38、应符合GGB/TT196633最终灭菌的医疗器械的包装的要求。建议在注册产品标准中增加此项要求，并经过实验室检测确认是否符合要求。无菌包装的的设计应应能保证证一旦被被打开后后，能明明显看出出被打开开过的痕痕迹，即即使打开开后又重重新密封封，也能能明显看看出以前前被打开开过。非重复使用用包装上上的标记记应为永永久性标标记，可通过以以下方法法进行验验证：l 试验方法：将包装装上的标标记朝上上，保持持水平，然然后在标标记中心心洒上110毫升升水，11分钟后后，用柔柔软湿布布将表面面的水擦擦拭干净净。执行行上述试试验后，若若标记仍仍然保持持清晰可可见，表表明符合合要求。如如果标记记在标签签上，则则用于

39、固固定标签签的胶粘粘剂不应应有松脱脱的痕迹迹，且标标签无论论在各边边上都不不应卷曲曲。注：仅提供供无菌包装装上的标标记中指指定信息息以外信信息的可可去除胶胶粘条，不不需要按按照本要要求进行行检查。应在注册产产品标准准的要求求中增加加以上内内容并通通过检查查确认符符合性或或由制造造商提供供验证记记录确认认符合要要求。制造商对产产品包装装的性能能参数、接接收准则则、试验验方法、试试验过程程都应形形成文件件。制造商需提提供对包包装材料料的描述述，包括括对外盒盒、盖、粘粘合剂材材料的说说明，对对内包装装材料的的说明。试试验前包包装需按按程序组组装并进进行灭菌菌。（十四）电电池根据GB1161774.1

40、1的要求求，制造造商应在在随机文文件中给给出电池池耗尽指标标，并按按GB1161774.11附录CC标明电电池耗尽尽指标的的特性变变化。并并且植入入式脉冲冲发生器器必须提提供至少少一个电电源指示示，用于于警告建建议更换换时间。GB161174.1中并并没有给给出对起起搏器寿寿命验证证的试验验要求和和方法。制造商应当提供相关的设计分析验证文件，设计分析验证文件应包括计算方法、计算数据和相关测试实验的数据结果。起搏器的延长服务期（PSP）应该根据制造商指定的条件确定，但必须至少为3个月。计算最大内内部耗用用电流条条件时的的预计使使用寿命命，脉冲冲发生器器的设置置应尽量量接近表表1中的的数值。设设置

41、植入入式脉冲冲发生器器的脉幅幅设置应应尽量为为第一次次计算时时选择的的脉幅的的两倍，并并重复进进行以上上计算。表1确定定预计使使用寿命命时的设设置功能设置起搏模式最全面脉幅（所有有通道）2.5V脉宽0.5mss基础频率70次/分分起搏比例100起搏负载5001传感器状态态开启适用于起搏搏模式的的数据储储存或其其它诊断断功能开启通过计算建建议更换换时间之之前（植植入式脉脉冲发生生器在制制造商指指定的条条件下工工作）可可利用的的电源容容量与延延长服务务期（植植入式脉脉冲发生生器在制制造商指指定的条条件下工工作）内内可利用用的电源源容量之之和来计计算电源源的有效效电容量量。制造造商应提提交电池池的放

42、电电曲线特特性资料料和对电电池性能能的验证证资料。电电池性能能包括：l 开路电压l 建议更换时时间（RRRT）l 服务终止（EEOS）电电压l 有效容量l 电池内阻数数据（十五）货货架有效效期制造商可参参考国家家食品药药品监督督管理局局技术审审评中心心的无无源植入入性医疗疗器械货货架寿命命指导原原则中中对植入医医疗器械械货架有有效期的的相关要要求提供供技术文文件。制造商在制制定货架架有效期期的同时必须须考虑起起搏器植植入后能能保证合合理的临临床使用用时间。根据GB1161774.11的4.4的要求，制制造商至至少应证明在最最大货架有有效期时时植入后后，当起搏器器处于随随机文件件中制造造商公布布

43、的标称称使用寿寿命的工工作条件件下，能能达到其其公布的的标称使用用寿命。四、名词解解释基本术语：GB1161774.11中的术语语适用于于本指导导原则。风险管理：用于风风险分析析、评价价、控制制和监视视工作的的管理方方针、程程序及其其实践的的系统运运用。货架有效期期：制造商商能保证证起搏器器用于适适当的预预期用途途的存储储期限或或时期。延长服务期期（PSSP）：超过建建议的更更换时间间后，植植入式脉脉冲发生生器继续续保持制制造商指指定的原原有功能能，延长长基本的的慢些心心律失常常起搏，这这一时期期称为延延长服务务期。服务终止（EEOS）：指延长服务期结束的时间，此后无法确保设计的规格性能建议更

44、换时时间（RRRT）：植入式脉冲发生器的电源指示到达制造商设定的状态时，建议更换。（该指示标明已进入延长服务期）电池可用容容量：在“服务终止”之前植植入式脉脉冲发生生器能从从电源电电化学能能量中使使用的那那一部分分容量五、参考文文献植入型心心脏起搏搏器的适适应证及及起搏方方式选择择的建议议-中华华心律失失常学杂杂志ISO 1147008-11 Immplaantss foor ssurggeryyActtivee immplaantaablee meediccal devviceesParrt1: Geenerral reqquirremeentss foor ssafeety,marrkin

45、ng aand forr innforrmattionn too bee prroviidedd byy thhe mmanuufaccturrer ISO 1147008-22 Immplaantss foor ssurggeryy Acctivve iimpllanttablle mmediicall deevicces Parrt 22:Caardiiac paccemaakerrsImpllanttablle ppaceemakker tesstinng gguiddancceGuiddancce ffor thee Coonteent of Preemarrkett Suubmiis

46、siionss foor SSofttwarre CConttainned in Meddicaal DDeviicess无源植入入性医疗疗器械货货架寿命命指导原原则六、起草单单位国家食品药药品监督督管理局局医疗器器械技术术审评中中心七、附录附录I ：风险管管理起搏器的设设计应能能够保证证，当单单个元件件、部分分或软件件发生故故障时，不不会引起起不能接接受的危危险。应应对由单单个故障障条件引引起的，并并与设备备各功能能有关的的危害需需加以识识别。对对于每种种危险，其其产生伤伤害的可可能性都都应进行行评估，要考虑各种危险控制，以及对各故障条件引起的伤害可能性进行评估。一、心脏起起搏器在在设计开开

47、发中的的风险管管理1. 在心心脏起搏搏器设计计开发的的可行性性评审阶阶段，应应对心脏脏起搏器器所有的的可能的的风险进进行识别别，并初初步拟定定风险控控制措施施。该阶阶段的风险险分析结结果需作作为产品品设计输输入的一一部分。该阶段风险险识别的的方法是是：l 根据心脏起起搏器的的预期用用途和安安全性特特征，识识别出可可能的风风险l 分析在正常常和故障障两种条条件下，与与心脏起起搏器有有关的已已知或可可预见的的危害文文件，估估计每个个危害处处境的风风险l 分析心脏起起搏器的的可能生生物学危危害，并并评估它它的风险险。2. 在心脏起搏搏器的系系统架构构评审，或或者是设设计开发发图纸评评审阶段段，应进进

48、行风险险管理活活动。该该阶段风风险管理理的方法法可以采采用DFFMEAA （DDesiign Faiilurre MModee annd Efffectt AAnallysiis）、PPHA、FFTA、HHAZOOP或者者HACCCP的的方法，针针对设计计零件或或系统模模块可能能产生的的风险进进行分析析。3. 在心脏起搏搏器的设设计开发发工艺评评审阶段段，应进进行风险险管理活活动。该该阶段风风险管理理的方法法可以采采用PFFMEAA （PProccesss Faailuure Modde aand Efffecct Anaalyssis）、PPHA、FFTA、HHAZOOP或者者HACCCP的

49、的方法， 从产品品的生产产工艺流流程，对对于每一一加工步步骤，列列出可能能的故障障模式并并分析它它们对患患者或操操作者的的危害。二、与起搏搏器特性性相关的的风险制造商应从从起搏器器的诊断断功能、起起搏特性性、输入入、输出出、安全全特性、偶偶然因素素、印刷刷电路板板等方面面对起搏搏器的可可能出现现的风险险进行判判别。分分析可能能导致产产品风险险的硬件件/组件件、软件件可能的的故障模模式，并并制定解解决的措措施。以以下是对对心脏起起搏器可可能风险险的举例例但并不不受以下下内容的的限制：l 输送的脉幅幅或脉宽宽自编程程值下降降超过可可接受范范围l 过度感知/欠感知知l 不适当的起起搏频率率l 过度电

50、流输输送到心心脏。l 可导致错误误起搏治治疗、处处方或临临床干预预的误导导性信息息。l 由于特殊算算法失效效或者两两个或多多个算法法相互作作用导致致的输出出意外减减少l 在选取时间间内（如如3秒）没没有开始始输送被被标记为为应急用用途的治治疗l 意外禁用起起搏治疗疗 （模模式转换换、安全全起搏、频频率失控控保护等等）或者者互锁（上上限频率率大于下下限频率率等）。l 意外输送旨旨在终止止心动过过速的治治疗。l 没有输送所所需要的的旨在终终止心动动过速的的治疗。三、与起搏搏器相关关的的潜潜在危险险下面列出了了起搏器器常见的的潜在危危险，但并不不受以下下危险的的限制：1. 产品产生的的能量危危险l

51、电能，过高高的漏电电流会对对患者产产生危险险l 热能，引起起人体组组织过热热或导致致烧伤l 电磁场，起起搏器向向外辐射射的电磁磁场影响响其他医医疗器械械2. 由使用产品品引起的的生物危危险l 非无菌起搏搏器导致致患者感感染或死死亡l 植入材料生生物不相相容性l 错误输出，不不能正确确起搏或或导致患患者伤害害或死亡亡l 对心脏或主主要血管管的损伤伤，与电电极导线线不能输输送超过过需要的的电流造造成患者者伤害l 由于废物或或装置处处置引起起的污染染3. 工作/储存存环境引引起的危危险l 由于静电放放电引起起起搏器器故障导导致患者者损伤l 电磁干扰会会导致起起搏器误误动作l 在规定的温温度和湿湿度范

52、围围外储存存/工作作的可能能l 因碰撞、自自由跌落落或振动动引起的的意外机机械损伤伤l 材料不能保保持生物物稳定性性，植入入材料在在产品寿寿命期内内出现降降解l 传输的数据据发生破破坏，导导致错误误的感知知、起搏搏和程控控，必须须保证传传输信息息和命令令的准确确4. 与使用装置置相关的的危险l 错误操作l 标签不足或或不正确确l 技术规范不不完善l 警告信息不不全或不不恰当l 培训（材料料可用性性、要求求等）l 与成功完成成预定的的医疗手手术所必必要的其其它装置置、产品品等不兼兼容5. 由于装置维维护和老老化引起起的危险险l 无法指示装装置寿命命终止l 包装不合适适性使装装置受到到污染、劣劣化

53、、损损坏等的的保护附录II：生物效效应一、植入材材料的生生物学评评价制造商可参参考国食食药监械械200073455号文件件关于于医疗器器械生物物学评价价和审查查指南出具生物学评价报告。1关于生生物学评评价报告告报告中应包包括化学学分析数数据和毒毒性数据据，应提提供来源源于供应应商的材材料成分分、规格格和对起起搏器的的所有接接触材料料的定性性和定量量信息。此此外，还还应提供供试验的的所有的的方法、结结果和控控制材料料，以便便于对研研究的结结论进行行独立的的评估。试试验浸提提的方法法应详细细描述，如如果从提提取物中中获得了了毒性反反应，则则接下来来应该进进行对提提取物的的化学分分析以确确定毒性性化

54、合物物的成分分。如果制造商商在生物物学评价价报告说说明一种材材料已经经在目前前市售的的起搏器器上使用用了很长长一段时时间，可可要求不不进行生生物相容容性试验验。制造造商有责责任提供供足够的的理由和和证据证证明不需需要进行行进一步步生物相相容性试试验。制制造商可可以以出出版物或或其他合合法资料料的形式式提交可可用的信信息和数数据，这这些出版版物和资资料必须须能够证证明在与与本附录录的生物物学试验验同样或或等价的的试验中中该材料料是无害害的。制制造商需需要对所所有可能能会影响响生物相相容性试试验结果果的拟上上市产品品的所有有配方、制制造或处处理（包包括灭菌菌）方法法的改变变进行确确认。2生物物学评

55、价价报告中中的生物学学评价试试验可参考以下下内容进进行：试验原则则：应当考虑灭灭菌对于于起搏器器材料和和潜在的的可滤出出物的影影响，以以及因灭灭菌可能能产生的的毒性副副产品。生生物相容容性试验验应当对对经灭菌菌后最终终产品或或代表性性样品上上进行。灭灭菌后的的最终产产品和来来自灭菌菌最终产产品的可可滤出材材料的化化学分析析应在毒毒性试验验之前进进行。采采用几种种材料的的应分别别进行生生物学试试验。试验要求求及项目目生物相容性性试验应应依照GGB/TT 1668866系列标标准进行行。起搏搏器属和和组织接接触体内内永久植植入器械械。对起起搏器应应进行但但不限于于以下试试验：A）细胞毒毒性试验验：

56、采用细胞培培养技术术测定材材料和材材料提取取物对细细胞引起起的细胞胞溶解（细细胞死亡亡）、细细胞生长长抑制和和其它毒毒性作用用。实验验宜采用用敏感的的MTTT法，要要求毒性性评价不不大于22级。B）致敏试试验：采用诸如豚豚鼠最大大化试验验评估材材料的致致敏可能能性。要要求无致致敏反应应。C）植入试试验：用外科手术术法，将将最终产产品或样样品植入入预定植植入部位位或组织织内，在在肉眼大大体观察察和显微微镜检查查下，评评价对活活体组织织的局部部病理作作用。植植入试验验应采用用阴性对对照品。植植入时间间至少112周。D) 遗传传毒性试试验：采用哺乳动动物和非非哺乳动动物的细细胞培养养或其他他技术测测

57、定由起起搏器材材料和/或其浸浸提液引引起的基基因突变变、染色色体结构构和数量量的改变变、以及及DNAA或基因因的其他他毒性。遗传毒性宜宜采用AAMESS试验和和小鼠淋淋巴瘤基基因突变变试验。如如果以上上两个试试验出现现阳性结结果时可可以进一一步采用用动物体体内试验验如小鼠鼠骨髓细细胞微核核试验。E) 溶血血试验测定材料在在体外引引起的红红细胞溶溶解程度度。根据据GB/T1668866.4进进行试验验。溶血血率应不不超过55%。F）皮内刺刺激试验验测定材料浸浸提液的的局部刺刺激作用用。刺激激指数应应不超过过1.00。G）全身急急性毒性性试验测定材料浸浸提液对对动物的的全身急急性毒性性反应。应应选

58、用静静脉注射射法。不不应观察察到全身身急性毒毒性反应应。H）亚慢性性毒性试试验测定材料浸浸提液对对动物的的全身亚亚慢性毒毒性反应应。应选选用静脉脉注射法法、腹腔腔注射法法或皮下下注射法法。不应应观察到到全身亚亚慢性毒毒性反应应。I) 热原试验或或细菌内内毒素试试验根据相关标标准的要要求进行行。起搏搏器应符符合无热热原要求求或细菌菌内毒素素应不超超过200EU/件。二、颗粒物物质的释释放制造商应提提供证明明资料和和结果或或通过进进行型式式检测证证明起搏搏器与体体液接触触的材料料不释放放超过以以下规定定的颗粒粒物质。通过下述述试验验证证产品是是否符合合要求。1. 试验验方法：在无菌条件件下将起起搏

59、器从从一次性性包装中中取出。将将起搏器器浸入盐盐溶液中中，(盐盐溶液浓浓度约99g/ll，并适适于注射射)，装装在一个个中性玻玻璃容器器中。盐盐溶液的的体积（毫毫升）是是可植入入部分表表面积（ccm2）数值值的50.55倍。容容器用玻玻璃塞封封闭，在在372环境下下保持88到188小时，整整个过程程中不停停搅动溶溶液。必必须使用用同批盐盐溶液制制备同样样容积的的参考样样品，以以同样的的方法保保持并搅搅动。使使用合适适测量颗颗粒大小小的仪器器（例如如应用光光阻原理理的仪器器）比较较测试标标本和参参考样本本槽中的的液体。2. 试验验结果确确认：如果与参考考样品相相比，测测试标本本中大于于5.00m

60、的颗颗粒不超超过1000个/ml，大大于255m的颗颗粒不超超过5个个/mll，则可可以确认认符合要要求。附录IIII：对非离子电磁磁辐射的的防护 GGB1661744.1等等同采用用的ISSO 558411-1标标准已经经由ISSO1447088-2替替代，本本指导原原则引用用了ISSO1447088-2中中对非离离子电磁磁辐射防防护的内内容。制制造商应应当提交交完成的的该部分分的测试试资料，测试应应由有能能力的实实验室完完成。一、要求植入式心脏脏起搏器器不应因因为外部部电磁场场造成的的电气敏敏感性而而产生损损坏，包包括器械械故障、器器械损坏坏、器械械发热或或者导致致病人体体内局部部感应电电流强