李军恶性肿瘤与血栓

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1、恶性肿瘤与血栓,绵阳市肿瘤医院 李军,静脉血栓与恶性肿瘤 1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时。 1965年MD Anderson首先发现子宫颈癌术后发生PE。 1982年MD Anderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后DVT和PE。,恶性肿瘤1030%在疾病过程中发生各种类型血栓，肿瘤死因血栓占第二位。,JAMA 2005,血栓是恶性肿瘤患者的常见并发症，以静脉血栓为主，VTE发生率为2.74%12.10%，死亡率增加2-8倍。,Martino MA,Gynecol Oncol 2005,98,PE和DVT发生率逐年上升，美国2007年统计上升了3倍,日

2、本2008年统计上升了3.5倍。恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍。,日本妇产科学会统计1991 2007年十五年中子宫切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而恶性肿瘤患者的PE发生率为7倍，高出良性疾病16倍。,恶性肿瘤相关血栓栓塞类型,血栓类型 比率%,DVT PE,游离血栓V炎 4% 非细菌性血栓性心内膜炎 2% 门V血栓（PVT) 3% DIC 常见,占90%,临床上易形成血栓的恶性肿瘤 各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。 日本ACCP资料 10,2008,恶性肿瘤手术

3、切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。 子宫体癌、卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生PE和DVT。,抗癌药物 铂类、烷化剂、蒽环 类、紫杉类等 细胞因子 GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO, TPO,中心静脉导管 由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。,临床诊断：化疗后肺感染，左 心衰竭。,进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。,癌症发生血栓基础原因 单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用

4、，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。 肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、因子，形成凝血活酶而产生血栓。,肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。 腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。,癌症对凝血的影响 组织因子的表达 凝血机制通路激活,凝血因子上调（因子、纤维蛋白原） 血小板增多 纤维蛋白溶解减弱,增加内皮的致血栓性 减少生理抑制物 下调凝血酶调节蛋白,“高危”的定义,VTE 危险评分4 Points: 癌症 3 (ICD codes) 曾患 VTE 3 (ICD codes) 易栓症 3 (FV Leiden; ACLA) 大手术 2 (60 min

5、utes) 卧床 1 (bed rest order) 高龄 4 (70 years) 肥胖 1 (BMI29Kg/m2) HRT/OC 1 (order entry),Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,癌细胞 炎症性细胞因子(TNF-,IL-1),血小板 激活凝集,TF-Fa-FXa,活化,血管内皮细胞 活化,TNF-,IL-1,白细胞堆积,PAR,PAR,纤维蛋白网,凝血酶,P-selectin IL-8 vWF释放,PAR,凝血酶和PAR,活化,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,补体，PAF，LT，IL-

6、8,白细胞 活化堆积,补体活化,凝血酶 白三烯,癌,CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectin P-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1,癌,炎症性细胞因子 IL-1，TNF，IFN,补体、活性酸素和微循环障碍,游走,血管内皮细胞 活化,活化,活性酶 iNOS,破坏,血栓 红细胞破坏,血红素,活性酸素,血管新生,增殖因子,血小板活化,血管新生抑制因子,血液凝固系统和血管增生,F2,F1+2,aa AT,AT,凝血酶,凝血酶原,VEGF receptor 表达 血管生成素产生 （内皮细胞）,VEGF 游离 （血小板）,内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PD

7、GF， TGFb产生,Fibrinogen,bFGF游离 （内皮细胞）,PA，PAI游离 （内皮细胞）,ProMMP2 活化,内皮细胞 的增殖,基质、基底膜 的分解,Fibrin,F1+2:prothrombin fragment 1+2，F2:prothrombin fragment 2， AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin,(Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005）,凝血酶,血液血管新生 Vol.18,No.10,2008,Cancer cell,Monocyte/M,Fibrin

8、Clot,DIC DVT,DIC/MOF,Microthrombi FormationMicrocirculation,AT(Liver),T cell,Fibrin Clot,ECs damage,Fa,F,IL-6,PAI-,FX,FXa,FV,F,Fa,oxgen free radical elastase,TM,TF,TF,TF,TM,TF,FX,Fa,F,FXa,FV,TF,TF,TF,IL-1,TNF,TF,Cancer cell,TF,TF,TF,Tumor antigen,Immune complex,G-CSF,TNF,TF,TF,ECs,PMN,日本恶性肿瘤妇产外科手术和术

9、后发生肺栓塞（PE)的频率,（日本20002004.4）,刘XX，女，43岁，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。,术中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后六小时清醒，在术后监护室监护，血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常，PT正常，APTT较对照缩短10”（12”），FDP724，蛋白C下降。,术后八小时病人突然出现烦躁不安，口渴，血压40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项，PT、APTT缩短。,诊断：肺栓塞？ 立即给予若宝思泰，肝素抗凝治疗，

10、病人未见好转，大约抢救30分钟后死亡。,病理：局部肺解剖 诊断：肺栓塞所致心肺衰竭,消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）,消化系统癌VTE主要病因,血流滞留 长期卧床（术后、再发时） 腹水所致血管压迫 血管内皮细胞障碍 抗癌剂治疗、放射线治疗 血管新生抑制剂 手术、廓清操作 癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下 凝血系统亢进 术后的高凝状态 癌细胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tissue factor 等） 细胞因子（-1，TNF，VEGF）,各种恶性肿瘤患者VTE比例,患者特点 危险评分 子宫体癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2 肺淋巴瘤 1 睾丸癌 1 血小板计数

11、350109/L 1 血红蛋白11109/L 1 体重指数 35Kg/m2 1,Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907,急性静脉血栓栓塞（VTE） 深静脉血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE),确诊血栓形成的治疗,肿瘤患者一旦发生血栓，其治疗上与普通的血栓治疗相比存在以下特殊性： （1）恶性肿瘤并发血栓形成如果应用溶栓治疗，可能增加肿瘤细胞发生侵袭和转移的风险，需十分慎重； （2）恶性肿瘤病灶处易发生出血，如进行抗凝治疗，发生出血的可能性将增大，因此抗凝治疗需加强实验室监测；,（3）化疗药物对内皮细胞造成损害，可能进一步加剧血栓

12、形成，因而肿瘤患者在治疗原发病的同时也应兼顾血栓的治疗； （4）肿瘤患者呈持续性高凝状态，血栓易复发，其抗凝治疗需长期维持。,（1）上肢DVT：没有抗凝治疗禁忌证者，首先考虑抗凝治疗，巨大DVT可考虑导管内溶栓，如有抗凝治疗禁忌证者，则应解除禁忌证后或出现DVT进展时进行溶栓治疗，并应重新评估抗凝治疗的风险和利益。,（2）小腿DVT:无抗凝治疗禁忌证者，抗凝治疗；有抗凝治疗禁忌证者，根据DVT发生1周内的进展情况，无进展者，可继续观察，有进展者如不存在抗凝治疗禁忌证，应进行抗凝治疗，有进展者而又存在抗凝治疗禁忌证的，则要考虑放置下腔静脉滤器（C）。,（3）上腔静脉和（或）盆腔、髂、下腔静脉和（

13、或）腘、股静脉：无抗凝治疗禁忌证者，进行抗凝治疗，巨大DVT可应用导管内溶栓治疗；有抗凝治疗禁忌证者，应积极放置下腔静脉滤器（C），而后，如抗凝治疗禁忌证消除，应进行抗凝治疗，如抗凝治疗禁忌证持续存在，再根据临床状况判断进一步治疗。,VTE治疗指南 （AHS 2008年12月） 起始治疗 皮下注射肝素 逐与VK拮抗剂重叠 再过渡到二级预防治疗 通常需治疗3-12个月。,低分子量肝素,未级分肝素,磺达肝癸钠（安卓）,NCCN2008年指南推荐的肿瘤并发血栓的药物及治疗方法,用法,安法明 (dalteparin),依诺肝素 （enoxaparine),亭扎肝素 （tinzaparin),普通肝素

14、（unfractionated heparin),戊聚糖钠 （foudaparinux),每12h1次，100U/kg，皮下注射,每12h1次，1mg/kg，皮下注射,175U/(kgh)，皮下注射,首剂量80U/kg，以后为18U/(kgh)， 皮下注射,5mg/d(100kg体重），皮下注射,VTE抗凝治疗的监测 （1）应用普通肝素时：血小板计数50109/L时需停用肝素或输注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)测定维持AT:A在80%以上。 （2）应用LMWHs时：APTT、PT、抗凝血酶复合物（TAT）等试验与LMWH的剂量、临床疗效和血栓形成之间均无明显相关性，一般无需进行监测；可监测h

15、ep test、抗因子Xa活性。,（3）华法林治疗监测方案：维持NR在2.03.0，第13天应每日监测至NR达治疗范围，应用第1周时每周应监测3次，第2周时每周监测2次；至华法林治疗第3周后，应每周监测1次，共4周；以后再改为每2周1次，共2个月，最后维持每个月监测1次即可。,新的抗凝血药的药代动力学特性,药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测,阿加曲班 100% 肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐卢定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 肾水解 0.125mg/kg/h

16、r 磺达肝癸钠 100% 肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose,不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率,血栓发生率（%）,恶性脑膜瘤（n=75） 24.0 宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 22.6 前列腺癌（n=30） 17.0 宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 13.0 卵巢癌（n=47） 10.6 生殖细胞肿瘤（n=179） 8.4 非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6 霍奇金病（n=177) 6.0 肺癌（n=537） 4.4 宫颈癌（n=72） （DDP+放疗） 2.7,注：上述肿瘤患者皆为接受

17、化疗者,最常见的血栓及其诊断的实验室研究,血 栓 实 验,一线检查 因子Leiden 突变 PCR或凝血试验筛查 凝血酶原突变20210 PCR 抗凝血酶缺乏症 显色或凝血试验 蛋白C缺乏 显色或凝血试验 蛋白S缺乏 凝血试验或游离和总蛋白 S抗原的免疫吸附试验 高同型半胱氨酸血症 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶联免疫吸附试验 抗磷脂抗体 磷脂为基础的凝血试验，（PTT、DRVVT 或者Staclot LA） 使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫 吸附试验法检测针对心脏和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血试验，显色法 二线检查* 纤维蛋白原异常血症 凝血试验（Clauss法）

18、，免疫监测，凝血酶时间 因子、增高 一步凝血试验,*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常,癌症手术患者治疗计划 高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓。肝素在癌症术后预防血栓治疗发生PE减少。低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用。,子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二次，两者无差别。,一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，一日一次即可以。2500单位也有效。,妇科领域静脉血栓症预防指南,关于日本症状性肺塞栓症致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）,恶性肿瘤化疗后预防VTE指南,脑、脊髓手术和出血 有活动性出血 血小板减少（50109/L） 血小板功能低下 近期大手术（有

19、出血可能） 凝血障碍 硬膜外麻醉,NO,YES,肝素 5000IU SC 3次/日 低分子肝素 5000IU SC/日,IPC ES,术后、化疗后VTE初次治疗指南,术后出血 脑出血 血小板（50109/L) 血小板功能低下 凝血功能低下 硬膜外麻醉,YES,个体化治疗,NO,肝素 80U/Kg/IV 18U/Kg/h 持续IV APTT2-3倍 低分子肝素 4000IU/日 一日二次 皮下,预防静脉血栓指南,第6次ACCP指南 日本指南,低危险度 早期活动 早期离床,中危险度 ES、IPC、LDH or LMWH ES or IPC,高危险度,极高危险度,IPC、LDH or LMWH IP

20、C or LDH,LMWH、ES+LDH or IPC+LDH ES+LDH IPC+LDH,有望上市的口服抗凝药物 几种新的口服抗凝药正处于临床开发之中，包括因子Xa的直接抑制剂（rivaroxaban和apixaban）和凝血酶的直接抑制剂（dabigatran），其抗凝作用不依赖抗凝血酶，避免了肝素的大多数缺点，且无需实验室监测。因此，将来它们有可能在相当比例的患者中取代肝素和VKA。但目前仍缺乏足够的长期应用这些药物的循证医学证据。,治疗DVT的新抗凝药物,凝血酶抑制剂,非口服用药 lepirudin * desirubin* bivalirudin * argatroban* 经口服用药 Dabigatran,Xa抑制剂,非口服用药 Fondaparinux* 经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021,*FDA批准 2008.10,谢 谢！,