灭菌注射用水生产工艺验证方案

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1、灭菌注射用水生产工艺验证方案 QYTS06001-00 第44页/共19页安徽XXX生物化化学有限限公司灭菌注射射用水生产产工艺验证证方案QYTTS0060001-000批准日期期： 年 月月 日日 实实施日期期 年 月 日目录1.概述述2.验证证目的3.验证证标准及及要求4.验证证适用范范围5.验证证组织6. 验验证具备备的条件件7.验证证规程7.1药药液配制制及过滤滤系统确确认7.2洗洗烘瓶工工序的确确认7.3灌灌封工序序的确认认7.4灭灭菌、检检漏工序序的确认认7.5灯灯检工序序的确认认7.6印印字包装装工序的的确认8.成品品质量的的确认9.生产产工艺验验证综合合与评价价10、验验证结果

2、果小结11、最最终批准准12建建议再验验证的周周期安徽XXX生物化化学有限限公司灭菌注射射用水模拟拟生产工工艺验证证方案编号QYTTS0060001-000页数共19页页制定人制定日期期年 月月 日日修订日期期年 月月 日日审核人审核日期期年 月月 日日颁发部门门质量管理理部批准人批准日期期年 月月 日日生效日期期年 月月 日日分发部门门质量保证证部、中中心化验验室、生生产部、小小容量注注射剂车车间前言：验证是保保证产品品的生产产过程和和质量管管理以正正确的方方式进行行，并证证明这一一生产过过程是准准确和可可靠的，并并具有重重现性，能能保证最最后得到到符合质质量标准准的产品品的一系系列活动动。

3、工艺艺验证也也叫过程程验证，是是指产品品加工的的工艺过过程的验验证，通通过工艺艺验证方方案阐述述如何进进行验证证并确定定验证合合格标准准，验证证时应说说明所用用的设备备、关键键工艺参参数或运运行参数数的范准准。同生生产记录录相似，验验证方案案通常包包括三大大部分，一一是指令令阐述检检查、校校正及实实验的具具体内容容；二是是设定的的标准，即即检查及及试验应应达到什什么要求求；三是是记录，即即检查及及试验应应记录的的内容、结结果及评评估的内内容。组织机构构是管理理的主体体。公司司根据企企业的具具体情况况及验证证的实际际需要成成立了由由总经理理任组长长的验证证领导小小组，下下设各专专业小组组，产品品

4、工艺验验证的各各步骤都都设定了了具体的的验证实实施小组组。公司司验证中中心为验验证的常常设机构构，验证证期间承承担验证证秘书组组的工作作。本验证方方案没有有明确指指定检测测方法的的均指按按照中中国药典典（220100版）所所对应方方法进行行检测，取取样方法法没有明明确说明明的均按按照车间间实际操操作取样样的方法法进行，验验证所用用容器具具和工具具一般只只开列了了实际生生产中不不用或易易耗品，其其他容器器具和工工具的处处理方法法按照车车间实际际生产中中的处理理进行。本验证方方案为灭灭菌注射射用水模拟拟生产工工艺验证证。1.概述述灭菌注射射用水为为注射用水水照注射射用水工工艺制备备所得。本本品为无

5、无色的澄澄明液体体；无臭臭，无味味。适用用于溶剂剂、冲洗洗剂。灭菌注射射用水生产产过程中中涉及的的空调净净化系统统、纯化化水和注注射用水水系统，以以及主要要设备已已分别进进行了验验证，即即此验证证是建立立在厂房房、空气气净化、工工艺用水水及设备备已验证证并合格格基础上上，对产产品生产产过程中中的各种种工艺参参数进行行验证并并作出评评价。做为小容容量注射射剂，本本品对无无菌、无无热原、微微粒控制制及高纯纯度的质质量要求求使它的的工艺验验证成为为一个复复杂的课课题。按按照工艺艺流程和和SOPP，分工工序对灭灭菌注射射用水生产产的每个个操作过过程和技技术参数数的验证证和分析析，在验验证分析析的基础础

6、上，进进一步完完善和确确定生产产工艺规规程、岗岗位标准准操作规规程、关关键技术术参数, 并对对岗位标标准操作作规程和和关键技技术参数数提出确确定或修修订意见见，确保保产品质质量的稳稳定和均均一。2、验证证目的与与适用范范围2.1验验证目的的：通过灭菌菌注射用水水生产工工艺的验验证，确确定小容容量注射射剂生产产线生产过成成各岗位位SOPP的合理理性，分分析影响响产品质质量的关关键因素素，纠正正偏差，建建立生产产全过程程的运行行标准和和监控标标准，确确保产品品质量安安全有效效、稳定定均一。证明在执执行灭菌注射射用水生产产工艺规规程的的情况下下，按规规定的工工艺参数数能持续续生产出出符合预预定用途途

7、和注册册要求的的产品。产品质量可控，工艺稳定。2.2适适用范围围：本验证证方案适用用于小容容量注射射剂生产产线灭菌注射射用水生产产工艺验验证。3、验证证方案验证方案案规定了了生产条条件、控控制、检检测及预预期结果果的书面面方案，对对于工艺艺验证是是必不可可少的，需需在验证证前批准准3.1验验证部门门及职责责3.1.1验证证领导小小组3.1.1.11组成成成员：组组长、副副组长、成成员。3.1.1.22成员职职责表1成员员与职责部门职务签名验证人员员职责质量副总经理理负责全面面指导验验证工作作，验证证方案、验证报报告批准准。质量保证部负责审核核验证方方案和报报告，监监督验证证实施，并并负责仪仪器

8、、仪仪表检定定校验。生产副总经理理负责审核核验证方方案和报报告。负负责验证证计划安安排，监监督验证证方案的的实施生产部负责起草草验证方方案和报报告，组组织具体体验证的的实施， 工程副总经理理负责协调调生产部部验证方方案的具体实实施。工程部负责公用用设施、生生产设备备正常运运行3.1.1.33验证小小组表2验证证小组及及职责小组名称称人员组成成工作职责责文件起草草组1起草验验证方案案2起草验验证报告告3进行验验证培训训讲解4负责验验证文件件记录的的打印分分发5负责验验证文件件记录的的整理归归档保存存验证培训训组1负责组组织员工工进行验验证培训训2负责员员工健康康体检验证实施施组1负责验验证产品品

9、的生产产计划安安排2负责验验证物料料的购进进组织3负责验验证在车车间的具具体实施施验证监督督组1监督验验证的正正确实施施。2负责验验证取样样或对样样品的确确认。3负责各各项验证证、试验验记录，试试验结果果送验证证起草组组前的审审核。验证检验验组1验证所所用物料料、中间间产品、成成品的检检验2验证取取样检验验方法的的技术确确认3生产环环境监测测验证审核核组1验证方方案、报报告的组组织审核核2验证工工艺参数数、质量量监控点点设置审审核3验证结结果评价价审核3.2工工艺验证证的流程程图1工艺艺验证流流程工艺验证需求检查可用的现行主批记录和分析规程检查设备的确认和效验准备验证方案否修改验证方案批准验证

10、方案验证方案是在选定批中执行工艺验证评估关键参数，分析数据和偏差报告验证报告准备、批准验证报告验证成功是否工艺被验证3.3工工艺验证证条件3.3.1检查查确认厂厂房设施施、空气气净化系系统、制制药用水水系统等等公用系系统及验验证涉及及的设备备已验证证并验证证成功；仪表、仪仪器已效效验在效效期内。工艺使用的仪表、仪器、设备和辅助器具、过滤器等及其编号列表3.3.1.11生产设设备确认认表3设施施、设备备一览表表序号设备名称称材质规格型号号设备编号号生产能力力数量制造厂1净化空调调系统1套2纯化水系系统10m33/h10吨/小时1套宝应东方方水处理理设备有限公司司3多效蒸馏馏水器LD30000-6

11、3吨/小小时1台象山和信信制药设设备有限公司司4纯蒸汽发发生器LCZ5500500LL/小时时1台宁波和信信制药设设备有限公司司5纯水储罐罐10吨10吨1台宜兴市江江南制药药环保设备备厂6注射用水水储罐LZH5500005吨1台宁波和信信制药设设备有限公司司7注射用水水储罐WZH110000010吨1台宁波和信信制药设设备有限公司司8浓配罐（316L）316LLPLG3300300LL1台宁波和信信制药设设备有限公司司9稀配罐（316L）316LLPLG6600600LL2台宁波和信信制药设设备有限公司司10不锈钢钛钛棒过滤滤器316LLL/hL/小时时1套宁波和信信制药设设备有限公司司11折

12、叠式滤滤芯过滤滤器316LLSH-33*200吋0.445m1套宁波和信信制药设设备有限公司司12折叠式滤滤芯过滤滤器316LLSH-33*200吋0.222m1套宁波和信信制药设设备有限公司司13安瓿洗烘烘 灌封封生产联联动机组组立式超声声波洗瓶瓶机316LLQCL11202000003340000支/h1条湖南千山山制药机机械公司隧道式灭灭菌干燥燥机316LLKSZ6620432000003340000支/h安瓿灌封封机不锈钢AGF1122000003340000支/h14灭菌柜316LLPSM 盘盘/柜（22ml）1台山东新华华医疗机机械有限公司司15灯检机不锈钢YB- 支小小时10台天

13、津光学学仪器厂厂16印字包装装机不锈钢AYZ7700 支支小时时1台湖南千山山制药机机械有限公司司17需增加的的设备1819203.3.1.22计量器器具校验验确认表4计量量器具校校验确认认合格标准准验证现场场相关仪仪表、仪仪器、计计量器具具按规定定进行效效验、在在效期内内确认方法法验证监督督组现场场确认仪仪表、仪仪器监定定报告、合合格证，齐齐全有效效仪器名称称生产厂家家规格型号号器具编号号校验时间间校验单位位效期至结论电子天平平应校验在效期电子秤应校验在效期数显PHH计应校验在效期恒温培养养箱应校验在效期智能微粒粒检测仪应校验在效期熔点仪应校验在效期智能热原原仪应校验在效期总有机碳碳分析仪应

14、校验在效期摩尔浓度度测定仪应校验在效期需效验的的计量器具具结果：经经现场检检查，与与药品生生产相关关的仪器器、仪表表和计量量器具是是否均按按规定进进行校验验，都在校验验有效期期内。确认人：日 期期：复核人：日 期期：3.3.1.33系统验验证确认认表5：系系统验证证确认验证系统统验证项目目验证要点点验证结果果空气净化化系统洁净度测试压差差、换气气次数、温温度、湿湿度、沉沉降菌、悬悬浮粒子子等符合合规定应验证符合规定定纯化水系系统纯化水质质量验证周期期内取样样点水质质监控结结果应验证符合规定定注射用水水系统注射用水水质量验证周期期内取样样点水质质监控结结果应验证符合规定定纯蒸汽系系统冷凝水质质量

15、冷凝水应应符合注注射用水水标准应验证符合规定定空气压缩缩系统压缩空气气质量无油性、压压力、微微生物应验证符合规定定配制过滤系统统控温能力力及功能能如升降速速度、搅搅拌、喷喷淋清洁洁效果及及称量准准确度应验证符合规定定在线清洗洗灭菌清洗效果果和灭菌菌效果应验证符合规定定起泡点试试验0.455um0.224Mppa；应验证符合规定定滤液可见见异物无可见异异物滤液不溶溶性微粒粒10mm以上，10粒/ml 25m以上上，2粒/ml过滤系统统适应性性过滤前前后药液液pH值值应无明明显变化化（0.11）对药物物成分的的截留：药液除除菌过滤滤前后含含量变化化应小于于3.00%过滤效果果过滤前过滤后微生物挑战

16、性试试验证滤液培养养微生物物数不得得过1个个/1000mll试验合合格。安瓿洗烘烘 灌封封生产联联动机组组立式超声声波洗瓶瓶机应验证符合规定定隧道式灭菌干燥燥机安瓿灌封机灌封效果果灌封速度度、装量量灭菌柜温度情况况热分布、热热穿透、灭灭菌效果果可靠性性应验证符合规定定验证评价价公用工程程、生产产设备是是否经过过验证，并并在验证证周期内内。评价人： 日期3.3.1.44仪表、仪仪器效验验确认表6仪表表、仪器器效验一一览表序号仪器、仪仪表名称称规格型号号数量效验时间间效验部门门效期至结论1增加仪表表、仪器器2效验情况况3456789103.3.3文件件确认：该工艺验验证方案案充分祥祥细描述述如何进

17、进行验证证，使用用什么设设备和物物料，规规定由谁谁负责执执行、回回顾、批批准和记记录。可接受标标准：现现场检查查确认批批生产记记录经批批准现行行有效，分分析规程程明确可可行。3.3.3.11批生产产记录文文件确认认表7批生生产记录录文件合格标准准验证现场场放有现现行的批批生产记记录文件件应齐全全、有效效确认方法法验证监督督组岗位位现场确确认序号岗位批生生产记录录名称文件编号号现场确认认1批生产记记录审核核表应齐全、有有效2批生产记记录汇总总表（一一）应齐全、有有效3批生产记记录汇总总表（二二）应齐全、有有效4批生产指指令应齐全、有有效5配制指令令应齐全、有有效6称量记录录应齐全、有有效7浓配生

18、产产记录应齐全、有有效8稀配生产产记录应齐全、有有效9应齐全、有有效10应齐全、有有效11应齐全、有有效12应齐全、有有效13应齐全、有有效14应齐全、有有效15应齐全、有有效16不合格品品销毁记记录应齐全、有有效17工艺查证证记录应齐全、有有效18质量监控控记录应齐全、有有效19需增加的的批生产产记录表表20结论：通通过对现现场生产产岗位批批生产记记录的检检查，确确认批生生产记录录文件是否否齐全，且且为有效效版本。确认人：日 期期：复核人：日 期期：3.3.3.22生产工工艺规程程、岗位位操作规规程的确确认表8生产产工艺规规程、岗岗位操作作规程的的确认合格标准准验证现场场放有现现行的岗岗位标

19、准准操作规规程、验验证所需需文件记记录确认方法法验证监督督组岗位位现场确确认序号岗位操作作规程名名称文件编号号现场确认认1氯化钠注注射液生生产工艺艺规程应齐全、有有效2进出C级级区更鞋鞋更衣规规程应齐全、有有效3领料岗位位操作规规程应齐全、有有效4电子台秤秤标准操操作规程程应齐全、有有效5大容量注注射剂车车间称量量岗位操操作规程程应齐全、有有效6称量岗位位清场程程序应齐全、有有效7大容量注注射剂车车间浓配配岗位操操作规程程应齐全、有有效8浓配岗位位清场程程序应齐全、有有效9大容量注注射剂车车间稀配配岗位操操作规程程应齐全、有有效10稀配岗位位清场程程序应齐全、有有效11大容量注注射剂车车间制袋

20、袋（印字字）岗位位操作规规程应齐全、有有效12配制系统统清洗消消毒程序序应齐全、有有效13大容量注注射剂车车间灌封封岗位操操作规程程应齐全、有有效14SRD550000非PVVC膜软软袋输液液自动线线标准操作作规程应齐全、有有效15滤芯完整整性测试试仪标准准操作规规程应齐全、有有效16制袋（印印字）岗岗位清场场程序应齐全、有有效17灌封岗位位清场程程序应齐全、有有效18制袋灌封封系统清清洗消毒毒程序应齐全、有有效19C级容器器具清洗洗程序应齐全、有有效20C级容器器具干燥燥灭菌程程序应齐全、有有效21大容量注注射剂车车间灭菌菌岗位操操作规程程应齐全、有有效22大容量注注射剂车车间检漏漏岗位操操

21、作规程程应齐全、有有效23PSM水水浴灭菌菌柜标准准操作规规程应齐全、有有效24检漏机标标准操作作规程应齐全、有有效25灭菌岗位位清场程程序应齐全、有有效26检漏岗位位清场程程序应齐全、有有效27大容量注注射剂车车间灯检检岗位操操作规程程应齐全、有有效28灯检岗位位清场程程序应齐全、有有效29大容量注注射剂车车间外包包装岗位位操作规规程应齐全、有有效30清洁剂消消毒剂配配制及使使用操作作规程应齐全、有有效31包装岗位位清场程程序应齐全、有有效32一般区厂厂房（设设施）清清洁消毒毒程序应齐全、有有效33C级区厂厂房（设设施）清清洁消毒毒程序应齐全、有有效34空调净化化系统清清洁消毒毒程序应齐全、

22、有有效35地漏清洁洁消毒程程序应齐全、有有效36需增加的的操作规规程结论：通通过对现现场生产产工艺规规程，岗岗位操作作规程的的检查，验验证用文文件是否否齐全，且且为有效效版本。确认人：日 期期：复核人：日 期期：3.3.3.33相关检验验操作规程程确认表9相关关检验操作作规程合格标准准验证现场场放有现现行的检检验操作作规程、验验证所需需文件记记录确认方法法验证监督督组岗位位现场确确认检验操作作规程文件编码码 检查结果果注射用水水检验操作作规程应齐全、有有效氯化钠检检验操作作规程应齐全、有有效药用炭检检验操作作规程应齐全、有有效三层共挤挤大容量量注射剂剂膜检验操作作规程应齐全、有有效三层共挤挤大

23、容量量注射剂剂袋检验验操作规规程应齐全、有有效输液容器器用聚丙丙烯接口口检验操作作规程应齐全、有有效塑料输液液容器用用聚丙烯烯组合盖盖检验操作作规程应齐全、有有效氯化钠注注射液说说明书检检验操作作规程应齐全、有有效氯化钠注注射液外外包装箱箱检验操作作规程应齐全、有有效氯化钠注注射液（中中间体）产产品检验验操作规规程应齐全、有有效氯化钠注注射液（成成品）检检验操作作规程应齐全、有有效应增加的的检验操作作规程结论：通通过对现现场检查查上述检检验操作作规程文文件是否否齐全，且且是有效效版本。 确认人：日 期期：复核人：日 期期：3.3.3.44验证所所需物料料、中间间产品、成成品质量量标准的的确认表

24、10所所需物料料、中间间产品、成成品质量量标准的的确认合格标准准验证所需需物料均均有经过过批准的的现行的的质量标标准，并并能保证证各物料料按规定定检验确认方法法现场确认认质量标标准齐全全、有效效质 量量 标标 准准文件编码码检查结果果注射用水水质量标标准应齐全、有有效氯化钠质质量标准准应齐全、有有效药用炭质质量标准准应齐全、有有效三层共挤挤大容量量注射剂剂膜质量量标准应齐全、有有效三层共挤挤大容量量注射剂剂袋质量量标准应齐全、有有效输液容器器用聚丙丙烯接口口质量标标准应齐全、有有效塑料输液液容器用用聚丙烯烯组合盖盖质量标标准应齐全、有有效氯化钠注注射液说说明书质质量标准准应齐全、有有效氯化钠注

25、注射液外外包装箱箱质量标标准应齐全、有有效氯化钠注注射液（中中间体）产产品量标标准应齐全、有有效氯化钠注注射液（成成品）质质量标准准应齐全、有有效结论：通通过对现现场检查查上述质质量标准准文件是是否齐全全，且是是有效版版本。 确认人：日 期期：复核人：日 期期：3.3.3.55.物料料确认验验证验证所需需物料批批号，生生产企业业、物料料编号、报报告书编编号等，所所有物料料在期规规定的有有效期内内投放使使用。表11验验证所需需物料一一览表合格标准准1验证所所需物料料均经检检验合格格并经质质保部认认可放行行2验证所所需物料料均从合合格供应应商处购购进确认方法法岗位现场场确认物料名称称供应商物料编码

26、码报告书编编号批号：批号：批号：氯化钠药用炭注射用水水三层共挤挤大容量量注射剂膜膜输液容器器用聚丙丙烯接口塑料输液液容器用用聚丙烯烯组合盖盖氯化钠注注射液说明书氯化钠注注射液外包装箱箱结论： 通过检检查表明明所有物物料是否否从合格格供应商商购进，检检查合格格、审核核放行。确认人：日 期期：复核人：日 期期： 3.33.3.6.检检验试剂剂准备确确认根据检验验操作规规程和工工艺验证证进程，准准备检验验用试剂剂、试液液，确认认是否已已对所用用检验试试剂进行行核对，确确保检验验工作按按时完成成。3.3.3.77.质量量控制点点确认表12质质量控制制点、监监控项目目、监控控频次工序质量监控控点项 目频

27、次配 制制称量核对原辅辅料品名名、批号号、数量量、计量量器具有有效、用用前校正正、双人人复核 每批批滤芯起泡点： 0.45uum0.224Mpa每批生产产前、后后配制中间间产品主药含量量、pHH值、性性状、每批灌封印字、制制袋、焊焊帽印字内容容准确清清晰，制制袋、焊焊帽结实实美观1次/11h药液装量、可可见异物物1次/11h微生物限限度、不不溶性微微粒每批灭菌灭菌柜蒸汽压力力0.330.5MPPa、压缩空气气压力00.40.66Mpa、纯化水压压力0.150.33 Mppa、冷却水压压力：00.20.4Mpa、灭菌前检检查灭菌温度度1211、时间间15分分钟每批检漏真空压力力-0.08 Mpa

28、-0.11Mpa检漏时/班灯检灯检品外观、可可见异物物、印字字、每袋袋标记随时/班班包装装箱数量、说说明书、装装箱单随时/班班说明书、大大箱印字内容容、数量量、使用用记录每批 3.33.3.8.验验证人员员培训确确认（1）验验证人员员培训合合格标准准：参加加验证的的人员都都经过了了严格的的验证培培训，能能准确无无误的按按照验证证方案实实施验证证并及时时记录。（2）验验证人员员培训确确认方法法：检查查培训记记录（3）培培训确认认：通过对培培训档案案的查询询，参加加验证人人员是否否全部参参加氯化化钠注射射液软袋袋线生产产工艺验验证培训训。表13验验证确认认培训人员员培训内容容培训时间间培训效果果确

29、认结论：通通过对培培训档案案的查询询，参加加验证人人员是否否全部参参加氯化化钠注射射液软袋袋线生产产工艺验证培培训。确认人：日 期期：复核人：日 期期：表14生生产（验验证）前前检查项项目、检检查标准准、检查查频次及及检查人人检查项目目检查标准准检查频次次检查人洁净室自自净时间间洁净室自自净时间间已达到到工艺要要求1次/班班QA洁净室状状态洁净室温温度、相相对湿度度、压差差应符合合工艺要求2次/班班QA清场合格格证应有上批批产品清清场合格格证副本本。1次/批批QA人员穿戴戴应符合规规定。1次/班班QA公用介质质水电汽等等公用介介质应处处于可供供状态1次/班班QA指令与记记录指令与记记录已发发至

30、相应应岗位1次/批批QA状态标识识生产状态态标识: 所生生产药品品的品名名、规格、批号号、数量量应与生生产指令令相符。设备状态态标识: 设备备应有完完好标识识并在清洁效期期内。容器状态态标识：容器应应有清洁洁合格证证并在清洁效效期内。1次/班班QA表15清清场检查查项目、检检查标准准、检查查频次及及检查人人工序检查项目目检查标准准检查频次次检查人清洁清场场本批产品品遗留物操作间、设设备、容容器、台台面不得得存放与与本批产产品有关关的物料料、中间间产品及及记录，残残损及剩剩余标签签按规定定销毁。清场结束束后，QQA检查查员按清清场检查查标准逐逐项检查查合格后后，在清清场记录录上签字字，发清清场合

31、格格证。QA设备卫生生目检设备备内外无无不洁痕痕迹。环境卫生生地面、门门窗、顶顶棚、室室内照明明灯、墙墙面无积积灰、无无结垢。各各种物品品摆放整整齐，定定置定位位存放。操操作间内内不得存存放与生生产无关关的杂物物。3.4灭灭菌注射射用水生生产工艺艺验证方方案的实实施3.4.1灭菌菌注射用用水生产产工艺流程程概述（见见第144页图22：灭菌菌注射用用水生产产工艺流流程及区区域图）3.4.2灭菌菌注射用用水生产产工艺验验证方案案的实施施，主要要确定关关键的工工艺变量量、失败败边缘、建建立经确确认的可可接受范范围、测测定工艺艺变量之之间的相相互关系系。验证证的关键键要素是是关键的的产品质质量特性性、

32、关键键的工艺艺参数以以及工艺艺的耐受受性。3.4.3该工艺验验证方案案充分祥祥细描述述如何进进行验证证，使用用什么设设备和物物料，规规定由谁谁负责执执行、回回顾、批批准和记记录。3.4.4根据据该产品品注册资资料确定定每批的的处方量量及批量量；各成成分的功功能，物物料及其其编码，检检验规程程及其质质量标准准（见第99、第110页，表表9、表表10）。灭菌注射射用水工艺艺流程3.5验验证实施施与确认认按照确定定的物料料、生产产设备、检检验仪器器由各验验证小组组按照验验证方案案，连续续验证三三批，进进行灭菌菌注射用用水生产产工艺验验证。3.5.1验证证时间：表16验验证时间间产品名称称产品规格格批

33、次验证批号号验证时间间备注1开始至 结束2开始至 结束3开始至 结束5.2验验证小组组小组名称称人员组成成工作职责责文件起草草组1起草验验证方案案2起草验验证报告告3进行验验证培训训讲解4负责验验证文件件记录的的打印分分发5负责验验证文件件记录的的整理归归档保存存验证培训训组1负责组组织员工工进行验验证培训训2负责员员工健康康体检验证实施施组1负责验验证产品品的生产产计划安安排2负责验验证物料料的购进进组织3负责验验证在车车间的具具体实施施验证监督督组1监督验验证的正正确实施施。2负责验验证取样样或对样样品的确确认。3负责各各项验证证、试验验记录，试试验结果果送验证证起草组组前的审审核。验证检

34、验验组1验证所所用物料料、中间间产品、成成品的检检验2验证取取样检验验方法的的技术确确认3生产环环境监测测验证审核核组1验证方方案、报报告的组组织审核核2验证工工艺参数数、质量量监控点点设置审审核3验证结结果评价价审核6.验证证具备的的条件6.1文文件准备备6.1.1生产产工艺规规程、岗岗位操作作规程的的确认合格标准准验证现场场放有现现行的岗岗位标准准操作规规程、验证所所需文件件记录确认方法法验证监督督组岗位位现场确确认岗位名称称岗位操作作规程名名称现场确认认结果车间灭菌注射射用水生产产工艺规规程应齐全、有有效称量小容量注注射剂称称量岗位位标准操操作规程程应齐全、有有效配制小容量注注射剂浓浓配

35、岗位位标准操操作规程程应齐全、有有效小容量注注射剂稀稀配岗位位标准操操作规程程应齐全、有有效理瓶小容量注注射剂理理瓶岗位位标准操操作规程程应齐全、有有效灌封小容量注注射剂灌灌封岗位位标准操操作规程程应齐全、有有效灭菌检漏漏小容量注注射剂灭灭菌岗位位标准操操作规程程应齐全、有有效灯检小容量注注射剂灯灯检岗位位标准操操作规程程应齐全、有有效外包装小容量注注射剂外外包装岗岗位标准准操作规规程应齐全、有有效结论：通通过对现现场生产产工艺规规程，岗岗位操作作规程的的检查，验验证用文文件是否否齐全，且且为有效效版本。确认人： 复复核人：6.1.2验证证所需物物料、中中间产品品、成品品质量标标准的确确认合格

36、标准准验证所需需物料均均有经过过批准的的现行的的质量标标准，并并能保证证各物料料按规定定检验确认方法法现场确认认质 量量 标标 准准文件编码码检查结果果注射用水水质量标标准应齐全、有有效药用炭质质量标准准应齐全、有有效低硼硅玻玻璃安瓿瓿质量标标准应齐全、有有效灭菌注射射用水说明明书质量量标准应齐全、有有效灭菌注射射用水小盒盒质量标标准应齐全、有有效灭菌注射射用水外包包装箱质质量标准准应齐全、有有效灭菌注射射用水（中间体）产品品量标准准应齐全、有有效灭菌注射射用水（成成品）质质量标准准应齐全、有有效结论确认认：通过现现场检查查上述质质量标准准文件是是否齐全全，且是是有效版版本。 评价价人： 日日

37、期：6.2验验证人员员培训6.2.1合格格标准：参加验验证的人人员都经经过了严严格的验验证培训训，能准准确无误误的按照照验证方方案实施施验证并并及时记记录。6.2.2确认认方法部检查培培训记录录6.2.3培训训确认通过对培培训档案案的查询询，参加加验证人人员是否否全部参参加灭菌菌注射用水水生产工工艺验证证的培训训。确认人： 日期期：6.3验验证物料料确认合格标准准1验证所所需物料料均经检检验合格格并经质质保部认可可放行2验证所所需物料料均从合合格供应应商处购购进确认方法法岗位现场场确认物料名称称供应商报告书编编号批号：批号：批号：药用炭注射用水水低硼硅玻玻璃安瓿瓿灭菌注射射用水说明明书灭菌注射

38、射用水小盒盒灭菌注射射用水外包包装箱结论： 通过检检查表明明所有物物料是否否从合格格供应商商购进，检检查合格格、审核核放行。确认人： 日期期：6.4计计量器具具校验确确认仪器名称称型 号号生产厂家家校验单位结论高效液相相色谱仪仪电子天平平应校验、在在效期电子天平平应校验、在在效期数显PHH计应校验、在在效期数显PHH计应校验、在在效期恒温培养养箱应校验、在在效期智能微粒粒检测仪仪应校验、在在效期熔点仪应校验、在在效期智能热原原仪应校验、在在效期总有机碳碳分析仪仪应校验、在在效期结果确认认：经现场检检查，与与药品生生产相关关的仪器器、仪表表和计量量器具是是否均按按规定进进行校验验，都在在校验有有

39、效期内内。确认人： 日日期：6.5检检验试剂剂准备情情况根据检验验操作规规程，是是否已对对所用检检验试剂剂进行核核对，确确保检验验工作按按时完成成。确认人： 日日期：6.6验验证情况况验证系统统验证项目目验证要点点验证结果果空气净化化系统洁净度测试压差差、换气气次数、温温度、湿湿度、沉沉降菌、悬悬浮粒子子等符合合规定应验证纯化水系系统纯化水质质量验证周期期内取样样点水质质监控结结果应验证注射用水水系统注射用水水质量验证周期期内取样样点水质质监控结结果应验证纯蒸汽系系统冷凝水质质量冷凝水应应符合注注射用水水标准应验证空气压缩缩系统压缩空气气质量无油性、压压力、微微生物应验证配制系统统控温能力力及

40、功能能如升降速速度、搅搅拌、喷喷淋清洁洁效果及及称量准准确度应验证在线清洗洗灭菌清洗效果果和灭菌菌效果应验证灭菌柜温度情况况热分布、热热穿透、灭灭菌效果果可靠性性应验证过滤系统统起泡点试试验0.222um0.331Mppa；00.455um0.223Mppa；应验证滤液可见见异物无可见异异物滤液不溶溶性微粒粒10mm以上，10粒/ml 25m以上上，2粒/ml过滤系统统适应性性过滤前前后药液液pH值值应无明明显变化化（0.11）对药物物成分的的截留：药液除除菌过滤滤前后含含量变化化应小于于3.0%微生物挑挑战性试试验证滤液培养养微生物物数不得得过1个个/1000mll试验合合格。灌封机灌封效果

41、果灌封速度度、装量量应验证验证情况况确认公用工程程、生产产设备是是否经过过验证，并并在验证证周期内内。确认人： 日期工序质量监控控点项 目频次配 制制称量核对原辅辅料品名名、批号号、数量量、计量量器具有有效、用用前校正正、双人人复核每批滤芯起泡点：0.222umm0.331Mpa，0.455um0.223Mpa每批生产产前、后后配制中间间产品pH值、性性状、可可见异物物每批灌封药液装量、可可见异物物1次/11h微生物限限度、不不溶性微微粒每批灭菌灭菌柜蒸汽压力力0.330.55MPaa、压缩空气气压力00.40.6Mpa、纯化水压压力0.150.33 Mppa、冷却水压压力：00.20.4Mp

42、a、灭菌前检检查灭菌温度度121、时间间15分钟钟每批真空检漏漏灭菌后检检漏检灯灯检品外观、可可见异物物随时/班班包装印字印字内容容、清随时/班班装箱数量、说说明书、装装箱单随时/班班说明书、大大箱印字内容容、数量量、使用用记录每批6.7质质量控制制点确认认6.8主主要生产产设备确确认工序设备名称称材质规格型号号数量生产能力力生产厂家家配制浓配液罐罐316LLPLG33001个300LL/罐宁波和信信机械有有限公司司稀配液罐罐316LLPLG66002个600LL/罐钛棒过滤滤器316LLL/h套L/小时时精密过滤滤器316LLL/h套L/小时时安瓿洗烘烘 灌封封生产联动动机组立式超声声波洗瓶

43、瓶机316LLQCL11201台2000003340000支/h湖南千山山制药机机械股份份有限公公司隧道式灭灭菌干燥燥机316LLKSZ6620431台2000003440000支/hh安瓿灌封封机不锈钢AGF1121台2000003440000支/hh灭菌灭菌柜不锈钢PSM1台盘/柜山东新华华医疗器器械股份份有限公公司灯检灯检台不锈钢YB-10台天津光学学仪器厂厂包装印字包装装机不锈钢AYZ77001台支/h湖南千山山制药机机械股份份有限公公司检查确认认以上设设备均在在验证周周期内，且且运转正正常确认人： 日期：7.验证证规程按照确定定的物料料、生产产设备、检检验仪器器由各验验证小组组按照验

44、验证方案案，连续续验证三三批，进进行生产产工艺验验证。验证时间间：7.1药药液配制制及过滤滤系统工工艺验证证7.1.1产品品规格：2mll/支7.1.2包装装规格：10支支240盒/箱。7.1.3批准准文号：7.1.4配制制处方：处方量(2mll)1000支 (2mml)万万支注射用水水 适量量 适量量 注射用水水加至 20000ml 2200000mll批量：最最大量：2ml 支 最小量量：2ml 支依据：中中国药典典20010年年版二部部7.2配配制工艺艺：7.2.1. 配制工工艺条件件7.2.1.11.操作作前应检检查罐及及管道过过滤系统统应清洁洁，符合合工艺要要求方可可投料。配配制罐液

45、液位计显显示度灵灵敏。7.2.1.22.应将将处方的的注射用用水注入入配制罐罐，冷却却降温至至50-60左右，取取样检测测PH值值合格后后，经00.455um钛钛棒过滤滤器、00.455um滤滤芯（膜膜）过滤滤，取样样检查可可见异物物，合格格后方可可送入灌灌装室灌灌装。7.2.1.33.药液液在过滤滤前须做做滤芯（膜膜）的完完整性测测试，合合格后方方可使用用。7.2.1.44.药液液配制结结束应在在12小时时内灌封封。7.2.1.55.稀配配罐在使使用完毕毕后及时时做好罐罐内及过过滤系统统清洁及及灭菌，备备用。7.2.1.66.配制制工作结结束后及及时做好好清洁和和清场工工作，应应符合清清洁及

46、清清场要求求。7.2.1.77.认真真做好配配制记录录，并复复核。7.2.2合格格标准：A、配制制过程各各工艺参参数均符符合拟定定的工艺艺要求B、配制制药液达达到中间间产品质质量标准准7.2.3配制中中间品取取样方法法药液循环环过滤后后，先将将取样点点阀门打打开，放放药液11-2分分钟，靠靠近取样样口打开开取样瓶瓶塞取样样（先用用药液荡荡洗三次次取样瓶瓶），取取样后立立即盖塞塞送检。7.2.4验证证用具：具塞三三角烧瓶瓶（1550mll）1个个7.2.5配制制工序中中间产品品质量及过过滤器完完整性检检测结果果记录项目过滤器完完整性及及配制药药液质量量确认方法法过滤前后后检测滤滤芯起泡泡点，依依

47、据灭菌菌注射用水水中间产产品质量量标准及及检验操操作规程程对药液液的PHH值、性状、可见异异物等项项目进行行检验，标准0.222um滤滤芯起泡泡点0.334Mpa、00.455um滤滤芯起泡泡点0.224Mpa性状：本本品为无无色的澄澄清液体体；无臭臭，无味味。pH值：应为55.56.55滤芯起泡点检测结果果批号结 论论检查人0.455um前：MPPa前：MPPa前：MPPa后：MPPa后：MPPa后：MPPa0.222um前：MPPa前：MPPa前：MPPa后：MPPa后：MPPa后：MPPa中间产品品检测结果果批号单批结论论检查人性状PH值可见异物物7.2.6验证证配制药药液存放放时间对对

48、药液PPH、微微生物限限度及质质量的影影响可接受标标准：PPH： 5.556.5微生物限限度：含含细菌、霉霉菌和酵酵母菌总总数不得得过1CCfu /1000ml细菌内毒毒素检查查：00.5EEU/mml配制药液液存放检检测记录录时间PH含量微生物限限度细菌内毒毒素结果检查人0小时1小时2小时4小时4+8小小时12+112小时时24+112小时时36+112小时时备注：44+8小小时/112+112小时时/244+122小时/36+12小小时表示示“在药液液转移开开始4小小时灌装装取样，取取样后在在2025放置88小时/12小小时/224小时时/366小时/48小小时后再再进行PPH、含含量、含

49、含菌量检检查”。7.3洗洗烘瓶工序的的验证在缓冲间间取理好好的安瓿瓿放在进进料斗中中，接通通电源，开开启进水水阀，注注射用水水压力为为0.22MPaa以上，压压缩空气气压力为为0.33MPaa，在操操作画面面上轻触触“水泵启启动”按键，水水泵状态态指示灯灯由红色色变成绿绿色，同同时将循循环水过过滤罩内内的空气气排净。水水槽注满满水。打打开循环环水控制制阀，将将压力调调到0.2MPPa。打打开喷淋淋水控制制阀，将将压力调调到0.05 MPaa，启动动超声波波，启动动网袋。启启动主机机至设定定转速，以以球阀调调节出瓶瓶吹气压压力，压压力大小小以出瓶瓶顺利为为准。洗洗净后的的安瓿，取取无可见见异物的

50、的注射用用水检查查安瓿应应无可见见异物。7.3.1洗瓶瓶工序工工艺控制制参数7.3.1.11环境条条件频次项目批 号生产日期期标准要求求时间检查结果果1温度1826相对湿度度45%65%净化级别别C级2温度1826相对湿度度45%65%净化级别别C级3温度1826相对湿度度45%65%净化级别别C级7.3.1.22安瓿清清洗效果果试验记记录频次项目批 号生产日期期标准要求求检查情况况检查结果果BME1残留水无残留水水安瓿清洗洗最终水检检查无可见异异物注射用水水冲洗压力力0.11mpaa2残留水无残留水水安瓿清洗洗最终水检检查无可见异异物注射用水水冲洗压力力0.11mpaa3残留水无残留水水安瓿清洗洗最终水检检查无可见异异物注射用水水冲洗压力力0.11mpaa7.3.2灭菌干干燥的验验证7.3.2.11应按照照小容容量注射射剂灭菌菌干燥岗岗位操作作规程操操作，打开电电源，设设定烘干干杀菌温温度25503000. 调调节网带带频率速速度188Hz,保证安安瓿在