抗磷脂抗体与抗磷脂综合征.ppt

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1、抗磷脂抗体与抗磷脂综合征,许泼实 河南省人民医院检验科,1,抗磷脂抗体与抗磷脂综合征,什么是抗磷脂抗体（Antiphospholipid Antibodies，APL） 认识过程 临床意义、适应症 什么是抗磷脂综合征（Antiphospholipid syndrome，APS） 临床表现及分类诊断标准 抗磷脂抗体检测,2,抗磷脂抗体,一组针对各种带负电荷磷脂（结合蛋白）的自身抗体，作用于磷脂结合蛋白如2-糖蛋白1 、凝血酶原、蛋白C、蛋白S、锚定蛋白等而产生病理反应。 APL主要包括 狼疮抗凝物（LA） 抗心磷脂抗体（ACL） 抗2-GPI抗体（a2-GPI ）,3,抗磷脂抗体的认识过程,19

2、07年，先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒抗体 1941年，发现心磷脂及抗心磷脂抗体（ACL） “梅毒血清反应生物学假阳性（BFP-STS）” 1950年，慢性BFP人群自身免疫病发生率高 1957年，在BFP（+）SLE患者血浆中发现：狼疮抗凝物（LA） 后证明其是一种免疫球蛋白：靶向前凝血酶活性复合物中磷脂 1983年，LA能与其他带负电荷的磷脂结合，称之为抗磷脂抗体（APL） 1986年，Hughes命名：与之有关的疾病则称为抗磷脂综合征（APS） 1990年，APS患者的ACL识别血浆中的一种磷脂结合蛋白2-GP 在SLE和APS中，2-GPI可显著增加ACL和心磷脂的结合强度

3、 1999年，第八届APL国际研讨会会后发表了APS的初步诊断标准(札幌标准) 2006年，悉尼国际血栓止血学会（ISTH）会议修订了APS分类诊断标准,4,抗磷脂综合征,一组由APL介导的，以动静脉血栓形成为特征的非器官特异的自身免疫性疾病，又称休氏综合征（Hughess syndrome）。男女比例 19 主要表现：血管栓塞（反复、动脉、静脉） 自发性、难治性流产（90%由APS引起） 血小板减少 其他表现：相关肾病（肾动脉血栓、狭窄、肾性高血压、肾静脉血栓） 神经精神症状（偏头痛、舞蹈病、癫痫、吉兰巴雷综合征） 病源病因分类： 原发性APS：家族聚集，危险因素有吸烟、口服避孕药等 是10

4、-15%血栓性疾病和1/3青年人群中风的原因继发性APS：SLE 30-40% RA恶性APS：广泛血栓形成、多器官功能衰竭甚至死亡、起病隐匿,5,抗磷脂综合征分类,抗体类型： LA血栓综合征：LA持续阳性，往往引起静脉血栓； ACL综合征：ACL持续阳性，主要引起动脉血栓； 混合性APS：指LA、ACA同时阳性，均伴有血栓、流产和血小板减少 临床表现： 型：46，深静脉血栓为主（上下肢末端、肝肾、肠系膜肺梗塞） 型：21，动脉血栓为主，可见于冠状动脉、主、颈及周围动脉 型：27，视网膜动脉、静脉和脑血管血栓 型：较少见，约占5，以上3型混合组成 型：为胎儿丢失综合征，由胎盘血管栓塞造成供血障

5、碍引起流产,6,APS诊断标准（2006年，札幌标准悉尼修订版）,临床症状 血栓形成：任何器官或组织发生一次以上动、静或小血管血栓 妊娠丢失： 至少一次10周以上的不明原因、形态正常的胎儿死亡或：三次以上不明原因的早期自发性流产（10周） 或：34周，子痫、先兆子痫或胎盘功能不全致胎儿早产一次 实验室指标：间隔12周，且2次检出 血浆LA阳性 中高滴度IgG/M类ACL（40单位 ） IgG/M类抗2-GP1,7,诊断 APS：至少1项临床症状 + 1项实验室指标,哪些人需要检测抗磷脂抗体？,所有的SLE 患者，监测血栓及高凝状态 有连续流产史的女性，特别是待孕女性 II-III期正常形态胎儿

6、流产 早期先兆子痫 胎盘功能不全 育龄妇女体内APL异常被认为是生殖障碍的危险标志 慢性病患者：心脑血管病、肾病、糖尿病、慢阻肺 50岁以下人群，有中风史或血栓史,8,普通产检孕妇不需要筛查,狼疮抗凝物的检测,一种IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物，影响凝血反应，阻断活化的凝血因子V与凝血酶原作用，抑制纤维蛋白的形成，致使凝血时间延长。“抗凝血酶原抗体”更为适宜。 筛选试验：证实有磷脂依赖的凝血时间延长 活化部分凝血酶原时间(APTT) 白陶土凝血时间(KCT) 稀释蛇毒凝血时间(dRVVT) 稀释凝血酶原时间(dPT) 通过纠正试验确诊：若有LA，缺乏血小板正常血清不能纠正凝血

7、时间，只有加入过量磷脂或血小板溶解物后，延长的APTT可被纠正。这里要排除其他原因引起的凝血异常，如肝素、因子复合物等。,9,狼疮抗凝物的检测,10,抗心磷脂抗体（ACL）,最先发现的抗磷脂自身抗体之一，和血小板减少有明显相关性，ACL阳性者，血小板减少3倍于ACL阴性者。 习惯性流产与IgG型ACL关系密切，并可能和抗体的滴定度有关。 检测方法：ELISA 无金标准 以混合磷脂作为抗原进行包被，特异性较好 采用半定量方式表示检测结果可提高室间质控水平 两种类型：,11,抗2-糖蛋白1抗体（a2-GP1 ）,2-GP1由肝细胞合成，又称apoH，5个功能区； 通过多种途径参与凝血和纤溶系统的调

8、节，被认为是一种天然的抗凝剂；但是先天性缺乏2-GP1并不会导致严重的血栓或出血性疾病； Yasuda S, etal. Atherosclerosis, 2000, 152(2):337-346 2-GP1抗体与APS的血栓形成密切相关，具体机制： 可与2-GP1、氧化型LDL结合，抑制其抗凝作用 可诱导2-GP1二聚体化，引起细胞表面膜联蛋白II交联，促进2-GP1与细胞膜表面磷脂的稳定结合，进一步活化内皮细胞 二聚化后的2-GP1可与血小板结合，活化血小板,12,抗2-糖蛋白1抗体（a2-GP1 ）,检测方法：ELISA，灵敏度5ng/ml 在APS患者中，同一亚型（IgG、M、E）a2

9、-GP1与ACL水平显著相关 对APS诊断而言， a2-GP1特异性最高： 敏感性：ACL a2-GP1 特异性： a2-GP1 ACL和LA 亚型研究显示无论是a2-GP1，还是ACL，都是IgG亚型占有主导地位。 Sarmarco M, etal. J Lab Clin Med. 2004,144(3):141-147 20SLE患者LA和ACL阴性，而a2-GP1阳性 Bruce IN,et al. J Rheumatol. 2000,27:2833-7. 约10APS患者仅a2-GP1阳性 Pierangeli SS, Harris ENClin Chim Acta, 2005,357

10、: l7-33.,13,误诊20余年的原发性APS一例,患者女，32岁已婚，宫内妊娠53d，血小板减少20余年，因右侧肢体活动受限并语言障碍13d，于2007年2月14日人院。 病史：患者自11岁起发现有血小板减少，无出血倾向（1986年，APS命名），诊断不明，未做治疗。患者曾2次在妊娠不足10周自然流产，原因不明（1997年前后）；2005年患者出现右下肢肿胀，彩超提示为右下肢深静脉血栓，查血小板61109/L。 2007年2月1日起患者出现头痛，右侧肢体乏力并吐字不清，逐渐加重至右侧偏瘫和失语。实验室检查：血小板42109/L，凝血酶原时间(PT)正常，活化部分凝血活酶时间(APTT)1

11、09 s，国际标准化比值(INR)1.02 ，ANcA、ANA、dsDNA抗体等均阴性，RF阴性，酶法测ACL-IgG(+)、IgM(+)、IgA(-)。磁共振成像(MRI)提示“多发腔隙性脑梗死”。诊断为 原发性抗磷脂综合征，脑梗死；宫内妊娠7周+(患者放弃胎儿) 经抗血栓治疗一周复查血小板正常，病情稳定，加用高压氧治疗。2周时患者出现阴道少量流血，查妇科B超提示“宫内死胎，子宫肌瘤”，产科会诊考虑为先兆流产。,14,文振华中华风湿病学杂志，2008,12(3):215-216,Thanks,15,对整个实验室来说是0.1%的差错，对患者来说就是100%。 不犯错误做不到，但我们要做到不重复犯同一个错误。,