药物代谢动力学复习资料

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1、药物动力学(Pharmacokinetics)：是采用数学的方法，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内经时过程与药效之间关系的学科。 生物药剂学(Biopharmaceutics)：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素与药物疗效之间相互关系的科学。吸收（absorption）-药物从用药部位进入体循环的过程。 分布（distribution）-进入体循环的药物向各组织、器管或体液转运的过程。 代谢（metabolism）-药物在体内结构发生转变的过程。 排泄（excretion）-指药物或其代谢产物排出体外的过程。 转运(transport）

2、（吸收、分布、排泄） 消除（elimination)（代谢、排泄） 处置 (disposition)（分布、消除）研究生物药剂学的目的： 正确评价药剂质量 设计合理的剂型、处方及生产工艺 为临床合理用药提供科学依据 使药物能够发挥最佳的治疗作用剂型因素（广义）：（1）药物的某些化学性质（化学形式及化学稳定性）（2）药物的某些物理性质（粒子大小、晶型、溶解度等）（3）药物的剂型及用药方法（4）制剂处方中所用的辅料的性质与用量（5）处方中药物的配伍及相互作用（6）制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等生物因素：（1）种族差异（不同生物种类，同一生物在不同地理区域和生活条件下）（2）性别差异（动物、人

3、）（3）年龄差异（4）生理和病理条件的差异（5）遗传因素 膜转运（membrane transport）：物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。 膜转运是重要的生命现象之一，在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着十分重要的作用。 药物的吸收必须通过膜转运。 口服给药后经胃肠道吸收，包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为重要。 细胞外表面的质膜和各种细胞器的亚细胞膜统称为生物膜。 细胞膜组成：膜脂、蛋白质和少量糖类。其中膜脂包括磷脂、糖脂和胆固醇生物膜性质: 膜的流动性 膜结构的不对称性 膜结构的半透性膜转运途径 : 通道转运 旁路通道转运药物转运机制（一）被动转运（passive transpor

4、t） 单纯扩散：药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制，属一级速率过程，服从Ficks扩散定律: dC/dt= kAD(CGIT-CB)/h dC/dt：扩散速度；D：扩散系数；A：扩散面积；k：药物的分配 系数；h：膜厚度；CGIT：胃肠道中药物浓度；CB：血药浓度 若透过系数K=kAD/h，则dC/dt= KCGIT 该方程描述的是一级吸收动力学过程，表示药物的吸收速率取决于药物在胃肠道内的浓度，而药物浓度受给药剂量的影响。 膜孔转运：细胞膜上有约0.4-0.8nm大小的微孔，贯穿细胞膜且充满水，是水溶性小分子药物吸收的通道，如水、乙醇、尿素、糖类。膜孔内带正电，有利于阴离子通过。v 被动转运的

5、特点： 药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运； 不需要载体，膜对药物无特殊选择性； 不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响； 不存在转运饱和现象，不存在同类物竞争抑制现象。（二）载体媒介转运（carrier-mediated transport） 促进扩散：又称易化扩散，指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。机制尚不十分明确。 促进扩散的速度比单纯扩散快很多，氨基酸、右旋葡萄糖、右旋木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散。 主动转运：借助载体或酶促系统的作用，药物由膜低浓度侧向高浓度侧转运的过程。是人体重要的物质转运方式。 生物体内的一些必须物质

6、以主动转运方式通过生物膜，如K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素等。 促进扩散的特点： 药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运； 需要有载体参与； 具有结构特异和饱和现象，结构类似物会产生竞争作用； 不消耗能量。 主动转运的特点： 逆浓度梯度转运； 需要有载体参与； 需要消耗机体能量，受代谢抑制剂的影响； 转运速率及转运量与载体的量和活性有关； 结构类似物会产生竞争作用； 具有结构特异和部位特异性，如VB2和胆盐的主动转运在小肠上端， VB12在回肠末端。 （三）膜动转运（membrane mobile transport）膜动转运：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放

7、到细胞外的转运过程。包括物质向内摄入的入胞作用（endocytosis）和向外释放的出胞作用（ exocytosis ）。摄取的药物为溶解物或液体称为胞饮作用（pinocytosis），摄取的物质为大分子或颗粒状物质称为吞噬作用（phagocytosis）药物膜转运机制及特点转运机制 转运形式 载体 机体能量 膜变形被动转运 单纯扩散 无（被动） 不需要 无 膜孔转运 无（被动） 不需要 无 载体媒介转运 促进扩散 有（主动） 不需要 无 主动转运 有（主动） 需要 无 膜动转运 胞饮作用 无（主动） 需要 有 吞噬作用 无（主动） 需要 有 药物可以以一种特定的转运机制吸收，也可以以多种形式

8、进行，大多数药物以单纯扩散的被动吸收形式为主。（一） 胃1组成解剖学：胃底、胃体和胃窦（幽门部）。胃壁：粘膜层、肌层和浆膜层。2吸收特征表面积较小。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。一些弱酸性药物可在胃中吸收，大多数药物吸收较差。胃中吸收机制主要是被动扩散。口服药物在胃内停留3040min，大部分崩解、分散和溶出。液体剂型能与胃壁更好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞吸收。（二）小肠1.组成由十二指肠、空肠和回肠组成，全长23m。由于环状皱褶、绒毛和微绒毛的存在，小肠的吸收面积较比圆筒形内面积增加约600倍，约达200m2左右。2吸收特性8 小肠

9、是药物的主要吸收部位，也是主动转运吸收的特异性部位，此外还有被动转运。8 小肠液的pH约57，是弱碱性药物吸收的最佳环境。8 药物经小肠吸收后进入毛细血管，一小部分可进入淋巴管。（三）大肠1.组成 由盲肠、结肠（升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠）和直肠组成，比小肠短，长约1.7 m。 没有绒毛，吸收面积比小肠小很多，药物吸收较小肠差，大肠pH约8。 除直肠给药、结肠定位给药、肠溶制剂外，只有一些吸收很慢的药物才呈现结肠的药物吸收。2.吸收特征 结肠是特殊的给药部位，可作为多肽类药物口服吸收部位。 有400余种细菌，主要是厌氧菌。 物质通过速度较慢，24小时。 分泌液量较少，药物释放后有较高的浓

10、度梯度，有利于吸收。 直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好的吸收部位。 大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用注射给药适用于： 口服不吸收的药物. 胃肠道降解，不能口服的药物. 不能口服的病人，如昏迷、无吞咽能力的患者.注射给药一般产生全身作用，起效迅速，可避免肝的首过效应。需用针头将药物刺入组织内部，对组织造成一定损伤。u 静脉注射 药物直接注入血液循环，注射结束时血药浓度最高，无吸收过程，生物利用度100%。 静脉推注容量一般小于50ml，半衰期短或大容量（100-1000ml）药物采用静脉滴注。(如：去甲肾上腺素) 进入血液迅速，危险性大，如药物休

11、克、过敏反应等，要求注射缓慢进行。 理想注射部位为前臂内侧的近端大静脉。 一般为水溶液，也可为乳剂或脂质体制剂影响注射给药吸收的因素最主要因素为血液速率脂溶性、溶解度分子量大小溶剂不同。吸收过程。吸收部位。（药物微粒易被单核巨噬细胞吞噬，如肝、脾、肺、肾等）附加剂影响肺部药物吸收的因素脂溶性：肺部吸收以被动扩散为主。油/水分配系数大的药物通常吸收较快。但由于肺泡中存在肺泡孔等细孔，故肺泡对水溶性药物的屏障比其他部位低的多。在小肠中几乎不吸收的物质如，酚红和葡糖在肺部都能吸收。药物分子量的大小：小分子物质吸收快，大分子物质相对难吸收。肺泡吸收也存在饱和与抑制现象，表明存在特殊的转运机制。剂型、粒

12、子大小：气雾剂给药时，药物能否达到并保持在肺泡中，主要取决于气雾剂中粒子大小。不能太大，否则不能通过呼吸道达肺泡。不能太小，沉降速度慢，很容易通过呼气呼出将药物制成脂质体或微球吸入给药，能够增加药物在肺部的滞留时间或延缓药物的释放口腔给药特点： 给药方便，受外界影响小，给药部位无损伤。 发挥局部或全身治疗作用影响口腔粘膜吸收的因素 一般认为渗透能力：舌下颊粘膜牙齿粘膜和腭粘膜 口腔粘膜吸收以被动扩散为主。低分子量脂溶性药物可经细胞内通道被动扩散透过粘膜；低分子量水溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔黏膜；由于口腔黏膜细胞间存在类脂成分，一些脂溶性药物也可通过细胞间透过黏膜吸收。 口腔黏膜给药对味

13、觉要求较高，具有苦味或刺激性味道的药物及辅料受到限制。 唾液的冲洗作用，影响药物保留时间，改变药物释放速度。 唾液缓冲能力较差，药物制剂可改变口腔局部环境的pH。 口腔粘膜的物理损伤和炎症增加药物吸收阴道粘膜由未角质化的多层鳞状上皮所构成，有利于药物吸收，吸收机制为被动扩散的脂质通道和含水微孔通道两种。从阴道粘膜吸收的药物，直接进入体循环，不受肝脏首过效应的影响，亲水性的多肽物质在阴道也有良好的吸收。栓剂吸收影响因素 栓剂插入后，几分钟内可液化、熔化，但药物不溶解释放，也不能被吸收。药物从 基质中分离释放是药物吸收的限速过程。 油脂型基质中水溶性药易吸收。 水溶性基质中油溶性药易吸收。眼部给药

14、，可有两条吸收途径： 一条途径是借助毛细管力，扩散力，眨眼反射等，使药物与角膜表面接触并渗入角膜，经前房到达虹膜和睫状肌。 另一条途径是从结膜吸收，药物经结膜转运至眼球后部影响眼部吸收因素： 药物从眼睑缝隙的损失 药物外周血管消除，结膜内含淋巴管吸收药物入血。 pH和pKa：角膜上皮层内皮层均有丰富的类脂物。具有适宜的亲水亲油性的药物有较好的通透性，logP为1-3。 刺激性大的药物，泪液多，流失多，增加外围血管消除。 表面张力下降易吸收。 粘度大，接触时间长，吸收多。鼻粘给药途径的优势：1) 相对较大的表面积（150cm2)2) 鼻粘膜相对较高的药物透过性3) 丰富的粘膜下血流供应,药物吸收

15、快，作用迅速4) 避免肝脏首过效应5) 药物可直接到达脑部，越过血脑屏障6) 给药方便适于鼻粘膜给药的两类药物：1) 虽有口服剂型，但口服个体差异大而生物利用度低的药物。2) 口服易破坏或不吸收，只能以注射剂给药的药物。 粘膜上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，药物能迅速通过血管壁，进入体循环，避免肝脏首过作用、胃肠道首过作用。影响鼻粘膜吸收的因素 鼻粘膜吸收以脂质通道途径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一般接近静脉注射。 鼻粘膜吸收的另一个途径是细胞间的水性通道，鼻粘膜中的水性通道比较丰富，许多亲水性或离子型药物从鼻粘膜吸收较其他粘膜好。药物经两种途径通过角质层，细胞间扩散和

16、通过细胞膜扩散不流动水层（stagnant layer）：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障 溶媒牵引效应（solvent drag effect）：水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用. 胃排空 胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程漏槽状态 在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差状态首过效应 在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。 胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率（gastric emptying rate）来描述。 由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收

17、部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快;少数药物在特定部位吸收，如VB2在十二指肠主动吸收，胃排空快时吸收差。 胃排空按照一级速率过程进行，服从下式： lgVtlgV0Kemt / 2.303 式中V为t时间胃内容物体积，V0为初始时胃内容物体积，Kem为胃空速率常数。 胃排空速率与胃内容物体积成正比.淋巴循环 淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的1/5001/1000。 大分子药物、淋巴靶向药物.（与毛细血管不同，淋巴管没有基膜，通透性好，大分子药物容易进入。） 经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。（淋巴液从肠淋巴管、胸导管

18、直接注入左锁骨下静脉进入全身循环）Hendreson - Hasselbalch 方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数， 弱酸性药物：pKa pH = lg (Cm / Ci) 弱碱性药物：pKa pH = lg (Ci / Cm) 式中Cm，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度 例如：弱酸性药物水杨酸 pKa=3.0 胃中pH =1 分子型/离子型=100：1倍（吸收好） 又如：弱碱性药物奎宁的pKa=8.4 胃中：8.4-1.0=logCi/Cm，则有：Ci/Cm=2.5107：1 小肠中：8.4-6.0=logCi/Cm，则有：Ci/Cm

19、=250：1 通常药物在小肠中的吸收比pH分配假说所预测的值要高，原因有： 小肠吸收表面微环境比肠内pH低,使弱酸性药物吸收增加； 小肠吸收表面积大。 药物脂溶性、分子量与透膜性的关系 溶出速率（dissolution rate）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量临界粒径（critical particle size ，CPS）：是指不影响药物吸收的最大粒径 Noyes-Whitney 溶出方程：在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sink state）。D溶解药物的扩散系数，S固体药物表面积，h扩散层厚度，Cs药物在液体介质中的溶解度，C为t时间药物在胃肠液或溶出

20、介质中的浓度。与Cs相比，C值是很小的，即CsC，C 值可忽略不计。影响溶出速度的因素：1.粒径大小 2.溶解度 3.粘度和温度弱酸性药物的溶出速率随pH增加（氢离子的减少）而增加，弱碱性药物的溶出速率随pH增加（氢离子的减少）而降低。因而，在胃液中弱碱性药物的溶出速率最大，而弱酸性药物的溶出速率随pH上升而逐渐增大。崩解(disintegration)系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。溶出度(dissolution)是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为： 溶液剂 混悬剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 包衣片（一）

21、液体制剂1. 溶液剂 -吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高。2乳剂 -口服乳剂生物利用度较高。 -乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积 -乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用 -油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收 -油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运3混悬剂 -溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。（二）固体制剂1散剂 -吸收较快，生物利用度较高。 2胶囊剂 -服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散,吸收较好。 -明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有1020min的滞后现象，除需要快速起效的药物外，对大多数药物并不重要。 3片剂 （一）辅料的影响1

22、.粘合剂 过量能延缓片剂的崩解。 2.稀释剂 对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如吸附作用强，药物很难释放出来，生物利用度会显著降低。 亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的有效比表面积，有利于吸收。 3.崩解剂 4.润滑剂 疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良,影响片剂的崩解与溶出；亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。 5.增粘剂 溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。 6.表面活性剂 增加药物表面的湿润性，增加溶出和吸收提高药物溶出速度 1增加药物的溶解度 -(1)制成盐类 -(2)制成无定型药物 -(3)加入表面活性剂

23、 -(4)用亲水性包合材料制成包合物 2增加药物的表面积 通常采用微粉化技术、固体分散技术等来增加药物的表面积。透过促进剂（permeation enhancer）或吸收促进剂（absorption enhancer）能特异或非特异性地增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质影响口服药物透膜的主要生理因素有： 黏膜黏液层:延缓药物的扩散 不流动水层:限制药物在绒毛间的扩散 细胞间的紧密连接处:阻碍水溶性药物的通过 生物膜:限制低脂溶性药物的透过速释制剂 采用特殊的辅料和方法制备的比普通制剂释药速率还要快的制剂. 口崩片和口溶片 .分散片和泡腾片 缓、控释制剂 通过延缓或控制药物的释放来控制药物的

24、吸收，药物能在较长时间内持续释放以达到长效作用药物分布： 药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织（包括靶组织）的过程。表观分布容积：是假设药物在充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。单位通常为L或L/kg。公式：V=D/C表观分布容积V与真实分布容积 组织中药物浓度与血液中药物浓度相同，则V与实际分布容积相同。药物在体内均匀分布，安替比林是这类药物的典型代表。 组织中药物浓度比血液中药物浓度低，则V将比实际分布容积小。水溶性药物或血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故V

25、较小。 组织中药物浓度高于血液中药物浓度，则V将比实际分布容积大。脂溶性的药物易被细胞或组织摄取，血药浓度较低，V值常超过体液总量，如地高辛的V为600L。 当一种药物具有较大的V时，此药能够分布到较深的组织，排出较慢，药效相对强，毒性相对大。水溶性或极性大的药物不易进入细胞内或脂肪组织中，因此，组织中血药浓度小于血浆中浓度，V较小；而亲脂性药物则反之！影响药物组织分布的因素 供给组织的血流量 组织细胞膜的透过性 组织细胞外液和组织细胞内液pH差异 药物与组织细胞内成分的结合 药物与血浆蛋白的结合 药物的蓄积人血浆中含有60多种蛋白质，其中白蛋白，1-酸糖蛋白，脂蛋白与大多数药物结合有关。此外

26、，药物也和球蛋白结合。血浆蛋白结合率大的药物，由于给药剂量增加使蛋白结合出现饱和现象，或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物后，都能随着蛋白结合的下降导致药物体内分布的急剧变化，从而引起药理作用的显著增强。 对毒性较大的药物，易发生用药安全问题。药物的蓄积当药物对某些组织具有特殊亲和性时，药物从组织中解脱入血的速度比进入组织的速度慢，连续用药时，该组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象成为蓄积 油/水分配系数高的药物，易脂肪组织蓄积。 某些药物能与蛋白或其他大分子结合而蓄积在组织中。如：地高辛可与心脏中的蛋白质结合；氯丙嗪与皮肤和眼睛中的黑色素结合，可出现视网膜色素症；四环素可与钙络合，

27、导致婴儿骨生长抑制及牙齿变色和畸形。 利用药物蓄积达到延长药物体内作用时间的目的是不可取的，反复用药会产生蓄积中毒，特别是对肝、肾功能不健全的患者后果更为严重。药物在淋巴管系统的转运_ 体循环包括血液循环和淋巴循环。 血流速度比淋巴流速快200-500倍，故多数药物主要通过血液循环转运。 淋巴系统转运具有重要意义： 当传染病、炎症，癌转移等使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴转运。 淋巴转运可以使药物不通过肝脏，避免肝脏的首过作用。 某些特定物质如脂肪、蛋白肽类等大分子药物的转运必须依赖淋巴系统。 评价药物分布的程度，（体液、组织）毛细淋巴管管壁的结构与毛细血管基本类似，但通透性更高。人的体

28、液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的评价药物分布的程度，（体液、组织（1）药物不与血浆蛋白、组织结合，V = 真实的分布容积（2）药物 + 血浆蛋白结合，V 真实的分布容积 分子量 5000淋巴影响药物在淋巴系统转运的因素 脂溶性药物碳链长短的影响 长链（C10以上）：油滴变为乳糜微滴，不能通过血管，只能从淋巴管转运。 短链和中链脂肪酸:向血管转运。 水溶性药物分子量大小的影响 分子量大的药物具有淋巴管指向性，但难以通过黏膜上皮细胞。 加入吸收促进剂，如在大鼠大肠腔内给予亚油酸可促进干扰素在胸导管淋巴液中的浓度。增加药物淋巴指向性的方法 可增加分子量（制备高分子的复合物，如右旋糖酐铁）

29、可溶于油相中 可制成微球、乳剂、脂质体等剂型（抗肿瘤药物中使用较多）脑药物转运方式 脂溶性高易向脑转运（吩噻嗪类安定药：氟丙嗪、异丙嗪、氯丙嗪等）； 弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转运； 大多数水溶性及pH7.4时能解离的抗生素不能进入； 血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过量大； 大多数药物通过被动扩散转运进入脑组织，葡萄糖、氨基酸或特定的离子可通过主动转运机制进入脑组织。提高药物脑内分布的方法1.颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑；2.对药物结构进行改造，引入亲脂基团，增加化合物脂溶性；3.使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物等高分子材料，将药物装制

30、成纳米粒，可提高药物脑内分布；4.通过鼻腔途径给药。影响药物胎盘转运的因素M 药物理化性质 非解离型药物分子易通过。 脂溶性大药物易通过。 分子量小于600易通过，水溶性药物分子量大于1000则难以透过。M 药物的蛋白结合率M 用药时胎盘的功能状况 随着妊娠时间延长，膜表面积增加，厚度下降通透性增加，血流量增加，药物透过增加。M 母体一些疾病使胎盘屏障功能降低。M其他组织-血细胞内分布 进入血液的药物除与血浆蛋白结合或通过血管壁向其他组织转运外，有时也能动转至血细胞（如红细胞）内。 红细胞膜与其他组织细胞的生物膜相同，为类脂膜。药物存在被动转运（多数药物）、促进扩散（葡萄糖等糖类）和主动转运（

31、Na+、K+等离子）三种转运机制。 脂溶性强的药物易进入红细胞。 非解离型药物易进入红细胞。 强水溶性药物通过红细胞膜上微孔进入，透过性取决于分子量大小。 红细胞表面荷负电，离子型药物的荷电也有影响。 血浆蛋白结合影响药物进入红细胞。 对于大多数药物与红细胞的结合并不影响药物的分布容积；但对于体内与红细胞结合能力很强的药物，机体的红细胞比容会影响血液中药物的总量，对于这些药物应测定全血中的药物量。硫喷妥，脂溶性很高，随时间延长脂肪组织分布多，为短效麻醉药。若大剂量给药或小剂量连续多次给药，可产生脂肪内蓄积，延长催眠时间。_ 代谢：药物在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药

32、物化学结构上的转变，又称为生物转化，它反应了机体对外来药物的处理能力。药物代谢酶系统 微粒体酶系： 主要存在于肝细胞, 大多数药物都是通过该酶系进行代谢的。 非微粒体酶系：少数药物是由非微粒体酶代谢的。凡结构类似于体内正常物质、脂 溶性较小、水溶性较大的药物都是由这组酶系代谢。前药: 前体药物(亦称前药、药物前体)本身是非活性的，其化学结构与活性形式有区别，在体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性形式。第一个前体药物: 1899年引入市场的乌洛托品，在酸性溶液中分解为抗尿路感染药 甲醛。甲醛具有高度全身毒性不能直接应用。􀁺以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并释放出活性形式。+

33、6H2O+ 4NH3可利用前体药物来解决的问题： 技术难题如药物的水溶性差、物理化学性质不稳定、恶劣的气味或味道等； 药物具有高度的系统毒性 药物缺乏器官或组织的作用专一性 不利的药物动力学性质，如作用时间短、吸收不良或不能通过血脑屏障（多巴胺-左旋多巴）等。一种提高作用选择性的途径： 影响药物在机体内的分布。􀁺 难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶􀁺 磺胺上引入5氨基水杨酸的高极性,使得该前体药物在消化道中不能被吸收，直至大肠末段由肠道细菌将偶氮键还原，释放出5氨基水杨酸和磺胺吡啶。􀁺 柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。药物代谢反应(dru

34、g metabolism) 即药物的生物转化,是指药物在生物体内发生的有机化学反应药物代谢反应的两种类型： 相 (phase)反应 即官能团反应，是在药物分子上产生结构改变的反应。包括药物的氧化、还原和水解反应。这些反应生成初级代谢物，药物分子的活性改变，但未被完全抑制。反应的结果：使分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，如羟基、羧基、氨基和巯基等。 相(phase)反应对位羟基化受体阻断剂普萘洛尔 是指药物或由第一阶段反应生成的初级代谢物与体内物质的结合反应。结合反应，使所有的药物完全失活，增加水溶性，变得易于排泄。百浪多息 磺胺（对氨基苯磺酰胺）原型药物或经第一相反应后产生的代谢物含有极

35、性功能基团（如羟基、氨基、硝基和羧基等），和体内内源物质发生偶联或结合成各种结合物结合反应体内的灭活过程，故又称“解毒反应”，生成的结合物通常没有活性，极性较大，易于机体排出。 形成的葡萄糖醛酸结合物一般经尿排泄； 当结合物分子量大于300时，主要经胆汁排泄；在肠内易被水解，经肠壁重新吸收，形成肠肝循环。 当体内葡萄糖醛酸结合代谢失调时，会导致药物积蓄而产生毒副反应。药物代谢与药理活性的关系 代谢使药物失去活性。 代谢使药物降低活性。 代谢使药物活性增强。 代谢使药理作用激活。 代谢产生毒性代谢物。代谢使药物失去或降低药理活性: 氯丙嗪 尼群地平 雌二醇 扑米酮代谢使药物的代谢物具有药理活性或

36、活性增强: 硝酸异山梨酯 贝诺酯 别嘌醇代谢产生毒性代谢物: 二甲基亚硝胺 异烟肼给药途径对药物代谢的影响血管内给药无肝脏和消化道首过作用；口服给药首过作用最强；肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较小 剂量对代谢的影响通常药物代谢速度和体内药物量成正比；当药物量增加到代谢酶的最大代谢能力时，出现饱和现象，代谢速度达到最大；剂量继续增加可诱导体内血药浓度异常升高，引起中毒反应抑制剂：某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致后者的药理活性及毒副作用增强。药物影响代谢的两相作用：诱导剂即起抑制代谢的作用又起促进代谢作用排泄（excretion）:指药物或其代谢产物排出体外的过

37、程。药物的肾排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收药物大多经被动重吸收返回体内，重吸收程度取决于药物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值。_ 药物的脂溶性 脂溶性大有利于重吸收. 大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除尿量增加,清除率增大,重吸收减少药物肾排泄除受到药物脂溶性、尿液pH及尿量的影响外，还与合并用药有关。药物的胆汁排泄 药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。 机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。 胆汁是由肝细胞不断生成的,生成后由肝管流出,经胆总管流至十二指肠,或由肝管转运

38、入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。转运机制_ 药物向胆汁转运机制可分为被动转运和主动转运。被动转运所占比例很小。1.血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径: 药物通过细胞膜小孔进行扩散; 药物在膜的脂质部分扩散。 肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔,药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。（大于300，小于5000）影响胆汁排泄的因素 胆汁流量 分子量大小 种族差异。 肠肝循环肠肝循环: 是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象影响乳汁排泄的因素药物浓度梯度药物脂溶性血

39、浆与乳汁的ph药物分子大小药物相互作用：药物相互作用是指某一种药物与其他药物或物质同时或先后使用时，它们之间相互影响，使药物的药效或药动学情况发生变化，导致药物疗效及药物毒副作用发生改变（增加或减少）。药物动力学：是应用动力学原理和数学方法定量研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的量变特征和变化规律。生物半衰期 是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间，以t1/2表示。清除率 单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。药学等值性: 同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质.药学等值剂: 具有药学等值性的制剂。生物等效性: 指药物临床效应的一致性。临床效应： 药物治疗效果与毒副反应生物利用度 制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。影响生物利用度的因素剂型因素生物学因素临床给药方法 15