小容量注射剂一车间生产线设备清洁风险评估报告

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1、编号：STP-PRA-03-002 版本号：00小容量注射剂一车间生产线设备清洁风险评估报告 起草人日期年 月 日会 审设备动力处：日期年 月 日生产技术处：日期年 月 日质量管理处：日期年 月 日批准人日期年 月 日西安利君制药有限责任公司1设备清洁质量风险评估的目的设备清洁主要的目的还是最大限度降低污染、防止污染或混淆，尤其对无菌制剂生产而言，保护产品免受环境危害，包括化学、物理、微生物和内毒素危害，保证设备的洁净，以及避免保存时二次污染等防止污染措施，是制药企业的设备清洁的控制点。由于设备的洁净程度直接影响产品的质量、安全性和有效性，而且由于所涉及的物料、清洁方法选择、检测方法选择、设备

2、清洗维护不当或防尘管理不当，往往会改变设备的卫生状态，所以全面评估小容量注射剂一车间生产线关键设备清洁的清洁效果及清洁法规符合性，是确保后续产品中没有带入超过接受标准的污染物，避免产品的交叉污染，用药安全的保障。2可接受的标准：符合现实性、可验证性、安全性。法规标准1、 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。2、 和药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得和药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。3、 清洁方法应当经过验证4、 应当按照详细规定的

3、操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。5、 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。清洁分析方法验证接受标准已验证、并有文件支持，取样方法高回收率取样出残留物，分析方法高密度检查出残留物限度设备清洁验证接受标准取样操作、清洁操作等SOPS无偏差；在至少三个连续批次的产品的清洗结果在目标设备中化学（如活性物质，清洁剂） 、物理（如颗粒、铝屑）、微

4、生物及内毒素残留限度不超过接收标准。清洁验证状态维护日常监控，偏差回顾，变更控制人员培训接受标准操作人员经过培训，能够按照规定操作规程清洁或检查文件管理接受标准1、建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，保存相应的清洁操作记录。2、已建立和清洁验证有关的文件和记录，并有文件和记录证明3. 评估小组成员及职责姓名职务所在部门职责范围吴亚录组长质量管理部对质量风险程度进行决策，负责协调其组织机构中的质量风险管理活动，保证质量风险界定、开展及审核，并保证提供足够的资源。师兵莲副组长生产技术部确保设备按照清洁规程的要求进行的验证活动，在引入新设备时负责评估其对于清洁验证的影响，确保在符合法规的前提下

5、对系统进行验证和使用，确保系统的终端用户/操作人员接受过相应的培训；参和评估设备清洁验证的影响。王勃组员生产技术部负责实施验证活动，按照规定的清洁规程要求进行清洁操作，评估对其清洁验证的影响；参和评估设备清洁验证的影响。王洋洋组员生产技术部负责实施验证活动，按照规定的清洁规程要求进行清洁操作；参和评估对其清洁验证的影响。王亚平组员质量管理部确保和清洁验证相关设备清洗规程的开发和批准、分析方法验证、活性成份的计算和选择等所有方案已经批准，以及监督清洁过程的实施过程全部按照事先批准的计划进行；参和评估设备清洁验证的影响。宫俊瑞组员质量管理部验证项目和相关验证的准备和监督验证活动，按照验证计划中的行

6、为，对相关验证文件进行审核；参和评估设备清洁验证的影响。朱丽娜组员质量管理部准备相关分析方案的验证草案和报告，确保按照相关的规程进行分析方法的验证。4、参考文件药品生产质量管理规范(2010年修订)、中国药典、无菌药品GMP指南（2010版）、ICH：Q9、药品质量风险管理。5.术语：（1） 接收标准：可预计设备清洁标准可接收或拒收标准。（2）关键限值：也叫关键限度，是区分可以接受和不可以接受的标准值，是确保消除、控制产品安全危害或将其降低到一个可以接受的水平，分生物关键限值（微生物、无菌、内毒素）、化学关键限值（活性物质）、物理关键限值（肉眼可见物质）。（3）关键操作限值：是为了保证操作过程

7、中避免偏离原有的操作标准，以避免偏离关键限值，以保证产品安全性。（4）风险分析：研究风险发生的可能性及其所产生的后果和损失，是危险概率和严重性两个因素的组合。6、风险分析工具（1）危害分析和关键控制点（HACCP）：是一个可识别和管理有关物理、化学和生物危害（包括微生物的污染）相关的风险工具，可保证产品质量、可靠性和安全性。有助于促进对生产工艺关键点的监控。（2）危害的操作性分析（HAZOP）：是分析设计和操作偏差的趋势会导致风险事件的发生。（3）失效模式、影响和危害性分析（FMECA），是用来确定潜在的可能失败模式及对结果或产品性能可能的影响，并将其后果的严重程度，概率及可探测性结合用于识别

8、薄弱环节、操作。（4）因果图：用来表示质量波动特性和其潜在原因的关系，通常由人、机、料、法、环、检测六个因素分析，进行逐项研究找出影响因素。7. 危害的操作性分析（HAZOP）及失效（FMECA）等级划分7.1风险因素标准的评定7.1.1严重性（S）：主要针对患者使用失去风险保护的产品以后最严重的影响。严重评定等级表严重性(S)严重等级严重程度灾难性的4直接影响产品安全性，此风险对消费者使用有不可接受风险，甚至死亡。危险性的3直接影响产品安全性，此风险可能对消费者造成身心健康危险，可导致产品召回或退回；临界的2接近接受标准，可能会影响到产品使用安全性，但不会对用户造成太大危害。安全1对产品质量

9、影响在接受标准之内，不影响到用药安全性。7.1.2危险出现频率（O）：测定风险产生的可能性频率（O）概率等级发生可能性情况经常4连续/经常发生1/400，根据确定的数据或是显著性偏差的测定，几乎可以肯定会失败偶尔3有时发生1/400，偶尔失败，可确定偏离原因，且有支持文件说明很少2可能发生1/800，失败的比例低，但没有支持文件说明没有1可以假设不发生1/1000，失败的比例低，并且有支持文件说明7.1.3可测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性或者被监测到：可测性（D）检查等级检测结果检测情况极低4不能检测到错误几乎确定不能失败或在适当的地方没有控制低3偶尔或者回顾时检测到错误不

10、能发现失败：50%中2采取其他控制方法或分析可检测到错误可能发现失败：80%高1肉眼观察到失败，批准的方法可检测错误。几乎确定能发现或者发现失败的极高可能性：99.9%7.2风险级别评判标准7.2.1风险优先系数(RPN)计算公式：RPN=SPD=严重性(S)频率(O)探测性(D)。7.2.2 风险评价标准： 风险优先系数RPN风险水平描述RPN16或严重程度=4高风险水平此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于8。8RPN16中等风

11、险水平此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及(或)降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。RPN7低风险水平此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。8、设备清洁风险评估范围（验证前开发） 设备清洗风险评估内容：法规、清洁方法的开发和设计（包括清洁规程）、清洁分析方法，清洁验证的评估。8.1设备清洁和法规的符合性风险评估评估项目风险识别点可能失败的模式影响SODRPN验证活动法规设备设计、选型、安装、改造和维护URS不对，DQ未确认，维护未到位，改造违规不便于操作、清洁、消毒、灭菌，不能降低污染、交叉污染、混淆和差错的风险5115（高）设

12、备表面观察清洁分析方法方法错误不能正确如实分析残留53115（高）取样方法开发。清洁方法清洁方法未开发不适宜清洁，残留保留53115（高）验证清洁规程清洁SOP不完善残留保留555125（高）制定完善清洁SOP人员培训未培训操作不正确，清洁效果不佳53115（高）培训到位记录记录管理失败，未记录不能证明验证行为，不能追溯或回顾44116（高）记录整个验证活动8.2小容量注射剂一车间生产线设备评估8.2.1设备部位及接触面积描述设备/系统名称直接和药品接触卫生情况和药品影响所处级别可拆卸部分清洁方法管道盲管L/D2.0物料配制除菌过滤系统配液罐储液罐接触直接影响C级罐体不可拆；过滤器可扎拆；部分

13、管路不可拆CIP/SIP过滤器离线手动清洗/脉动灭菌小于过滤器管道灌封系统过滤器接触直接影响B+A级可拆卸碱液浸泡、手动清洗、组装后脉动灭菌小于管道接触直接影响B+A级快接管路可拆卸离线清洗，组装后脉动灭菌小于灌装零部件接触直接影响O-RABS可拆卸手动清洗脉动灭菌无备注：设备清洁验证只针对卫生情况直接影响到产品质量的设备清洁验证活动。8.2.2设备评估风险核查表结合8.2.1设备评估，评估设备对清洁的风险级别。评估项目风险识别点可能失败的模式影响SODRPN验证活动设备的评估专属性设备未区分产品交叉污染51525（高）此设备为专属本类产品生产材料URS要求不对和法规不符52220（高）肉眼观

14、察表面光滑度、清洁度及异常。关键组件拆卸情况设计不符残留保留53115（高）区分不可拆卸及可拆卸清洁难洗部位未选择难洗部位残留保留53115（高）合适清洗方式，选择最难洗位置取样直接和药品接触的设备表面积未测量，计算有误限度标准制定过低15210（中）尽可能正确表面积，制定合适限度限度标准制定过高，批准清洁SOP，交叉污染53115（高）自动系统指令失败、设置、控制失败灭菌失败，微生物滋生52220（高）按照设备验证控制，时间、温度、压力等清洗辅助设备清洗不干净微生物滋生、内毒素保留52220（高）建议设计在线CIP/SIP；或者有压力控制喷水枪。8.3产品清洁剂（消毒剂、内毒素去除溶液、灭菌

15、设备）选择评估8.3.1各种产品的性质产品名称活性成分在水中溶解度稳定性备注氯化钾注射液氯化钾易溶稳定均为普通小容量注射剂一车间制剂；共用设备。氯化钠注射液氯化钠易溶稳定曲克芦丁注射液曲克芦丁易溶稳定胞磷胆碱钠注射液胞磷胆碱钠易溶稳定故小容量注射剂一车间车间生产线设备清洁剂选择纯化水，及注射用水，故无浓度要求，不做清洁剂资质审计。8.3.2清洁剂对设备清洁的风险评估表评估项目风险识别点可能失败的模式影响 SODRPN验证活动清洁剂资质无无1111（低）本厂提供水源质量未检验引入杂质，干扰检测53345（高）水质检测，空白对照温度设置错误或无要求不能溶解残留物55125（高）控制清洁剂温度浓度（

16、溶液量）计算错误残留保留55125（高）控制清洗溶液量（压力、流速、时间、次数）8.3.3消毒剂（或内毒素去除溶液）对设备清洁的风险评估表评估项目风险识别点可能失败的模式影响SODRPN验证活动消毒剂（或内毒素去除溶液）资质未审计质量不合格5115（高）厂家资质质量未建议，无出厂报告引入杂质，干扰检测53345（高）出厂报告，及自厂检验报告配制方法配制SOP不完善不能发挥消毒作用55125（高）完善配制方法并符合浓度浓度要求错误不能充分杀死微生物55125（高）控制浓度用量计算有误生物指标超标55125（高）控制消毒/浸泡溶液量（压力、流速、时间、次数）有效期保存过久，未处理生物指标超标521

17、10（高）观察有效期。污染防护措施错误或无措施生物指标超标53115（高）观察过滤器完整性、过滤孔径；清洗（浸泡）、消毒保存时间8.3.4灭菌控制对设备清洁的风险评估评估项目风险识别点可能失败的模式影响SODRPN验证活动灭菌工具设备确认不合格或未确认灭菌工艺失败5115（高）已做设备确认灭菌零部件选择部分部件未灭菌无菌52110（高）可拆卸部分灭菌灭菌方式选择设备或者方式错误不能充分灭菌或去除内毒素5115（高）脉动灭菌干燥方式方式选择不对滋生微生物5 115（高）脉动灭菌柜选择合适干燥程序温度设置错误不能充分杀死微生物5115（高）控制温度时间设置错误不能充分杀死微生物5115（高）控制时

18、间保护措施没采取措施污染555125（高）密闭保存、A级保护8.4清洁分析方法对设备清洁的风险评估8.4.1方法验证对设备清洁的风险评估评估项目风险识别点可能失败的模式影响SODRPN验证活动清洁分析方法取样方法未验证，选择方式错误， 回收率不高，不能真实反映取样残留量5115（高）建议验证取样点选择错误不能反映设备最难洗位置残留情况52110（高）选择最难洗位置取样 分析方法仪器未确认不能保证验证系统5115（高）建议做仪器确认分析内容及检测内容不全面或错误限度制定不符5 115（高）建议参考药品质量分析指导原则溶液稳定性不对性质改变 52550（高）在保存内进行测定人员操作失败分析结果不可

19、靠5115（高）建立完善的操作规程记录验证活动未记录不能提供指导，追溯5115（高）保存记录8.4.2取样操作对设备清洁的风险评估表评估项目风险识别点可能失败的模式影响 SODRPN验证活动取样方法取样工具没灭菌，不洁净微生物，残留增加52110（高）灭菌取样溶剂选择错误不能溶解残留物，腐蚀设备52110（高）选择合适溶剂取样操作操作错误不能充分取样，目标未充分取样52110（高）建立取样SOP取样转移转移方式错误、无转移保护污染、破坏残留物性质52110（高）控制取样送检时间，转移操作、设施取样量计算错误不能正确计算取样面积或取样容积，生物监测不够52110（高）标准取样卡取样，计算取样量8

20、.5危害分析和关键控制点（HACCP）评价设备清洁控制点8.5.1小容量注射剂一车间生产线设备清洁控制点设备名称清洁关键限度关键控制点关键操作限值控制点对产品质量影响物料配制、除菌过滤系统配液罐储液罐微生物限度、内毒素、感观消毒剂、清洁、消毒、灭菌、干燥水压、灭菌压力、流速、温度、时间、水质、频次、擦拭力直接影响过滤器管道过滤器无菌、内毒素、感观浸泡液、清洁、消毒、灭菌、干燥、保存、使用次数水压、灭菌压力、流速、温度、时间、水质、频次直接影响灌装系统灌装零部件无菌、内毒素、感观消毒剂、清洁、消毒、灭菌、干燥、保存、转移、装配水压、灭菌压力、流速、温度、时间、水质、频次、擦拭力直接影响过滤器管道

21、8.5.2可操作性对设备清洁的风险评估评估项目风险识别点可能失败的模式影响SODRPN建议关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在设计时间内进行清洁交叉污染，微生物滋生 54120（高）建立设备待清洁的最长时间关键消毒/灭菌时间清洁后消毒前/灭菌前保留时间设备未能在设计时间前进行消毒/灭菌未干燥，微生物滋生54120（高）建议已清洁设备的清洁有效期 关键使用时间消毒/灭菌后使用前的保留时间设备未在设计时间内使用消毒/灭菌失效，微生物滋生53115（高）建议已消毒/灭菌设备的最长保留关键浸泡液浸泡时间过滤器未在设计时间内处理内毒素残留53115（高）建议选择合格浸泡液、建立作用时间、及清洗方式配制

22、（性质、浓度、用量、方法）去除内毒素不充分清洗清洗不足浸泡液进入下工序，残留引入过滤器使用次数过滤器使用次数多微生物滋生、内毒素增加、残留增加55125（高）验证过滤器使用次数。完好性清洗、浸泡、灭菌后破坏过滤器微生物进入下个工序5115（高）完整性试验、过滤器验证干燥干燥方式及保存标识设备未干燥，干燥后混淆微生物滋生，二次污染52110（高）建议制定设备清洁后干燥方式及干燥后保存措施，标识。/使用前清洁设备未在使用前进行预防性清洗污染53115（高）建议制定使用前设备清洁规程。关键清洁操作水压/擦拭力不能充分去除残留目标产品残留于设备，交叉污染52110（高）建立清洁规程，规定清洁压力、水温

23、、频次、时间，培训到位，清洁方法能够清洁整个内表面水温流速频次时间清洗覆盖面人员操作消毒剂配制浓度、用量、配制方法不对，选择过期消毒剂未杀死微生物，污染54120（高）建立消毒剂配制SOP，培训到位，配制过程双人复核消毒作用时间消毒不维持一定时间微生物没杀死53115（高）将消毒作用时间纳入清洁规程 无菌操作及意识二次污染已清洁设备二次污染53345（高）无菌操作培训灭菌操作方式选择不对不能去除内毒素521110（高）规定灭菌方式、时间、温度时间时间设置不对灭菌时间不够不能杀死微生物温度温度设置不对保护灭菌后保护措施保存方式不对二次污染521110（高）建议规定密闭容器/零件存放位置没保护层流

24、保护转移时保护未保护二次污染521110（高）无菌转移或层流保护装配时保护设备零部件未受保护二次污染521110（高）无菌操作，层流保护8.6设备清洁风险评估汇总8.6.1从人、机、物、法、环、测六因素分析小容量注射剂一车间生产线设备清洁影响因素消毒剂因素有盲管限度标准不对B+A级洁净度不够配制不对配制超有效期取样方法验证不对质量不合格 设备洁净度不合格CIP、SIP涉及存在缺陷技能不足材料不光滑、平整、耐磨、易清洁不符合法规培训不到位人为因素设备设计因素SOP、标准因素环境因素 清洁失败 （关键限度）超标浓度不对检测因素非清洁区取样不对操作规程不完善清洁分析方式开发不符设备验证不合格操作限度

25、控制不过滤器使用次数过多过滤器完成性破坏8.6.2设备清洁风险评估项目汇总 总结以上8.1至8.7.1各个部分风险评估表，确定本企业小容量注射剂一车间生产设备清洁在验证实施前主要的风险点及建议汇总于下表： 验证实施前设备清洁风险因素总汇风险点风险级别建议验证活动法规高观察和药品直接接触设备表面变化设备高选择合适拆卸方式、装配方式、选择难洗部位清洁分析方法高取样方法验证清洁规程高建立完善清洁SOP，规定各种关键时间控制，各种关键操作要求，各种保护措施要求，及清洁偏差规定人员操作高培训到位，重复清洁操作文件管理高验证控制，记录一切验证活动清洁验证维护高建立清洁验证回顾周期，日常监控，变更控制要求1

26、5 / 1515 / 15 9、设备清洁验证风险评估表9.1采取措施后，小容量注射剂一车间生产线设备清洁风险评估核查表（验证后）编号评估内容风险点识别当前管理降低风险评估风险接受标准是否需要重新评估负责人及计划SPDRPN1法规软硬件符合性设备已确认、验证活动已做记录，有规范SOPS2214（低）接受保持GMP办主任2设备接触产品面积；难清洗位置；自动系统配制系统CIP/SIP；小容量注射剂一车间机系统CIP/SIP；灌装机系统接触药品零部件部件拆卸清洗，脉动灭菌干燥后，密闭保存于层流，密闭转移，层流保护装配；过滤器离线手动清洗/脉动灭菌。2214（低）接受NO/3清洁分析方法取样方法取样方法

27、及取样点确认棉签及淋洗法部位确定，取样面积确定。回收率已确定，取样点已确定2214（低）接受NO/取样操作建立取样操作规程。监控限度指标确定感观、内毒素检查、微生物限度检测、无菌检查指标。清洗方法擦拭法及淋洗法、浸泡法选择不可拆卸部分手动擦拭；可拆卸部分淋洗法；过滤器浸泡后淋洗法清洗2214（低）接受NO/4清洁验证清洁规程已制定完善的清洁规程，规定清洁、消毒、灭菌歌操作要求，及时间控制，清洗、消毒、灭菌后的保护措施，规定过滤器去除内毒素要求，使用次数。2214（低）接受NO/5人员操作培训已培训2418（中）接受日后新到岗人员需培训到位并，重复出现效果方可上岗车间工艺员；上岗前完成，上岗后定期考察清洁效果重复性每人模拟1次，经三次清洁验证操作，并回顾考察6文件管理SOPs各种SOPs已经确认并批准，培训记录及验证记录均已管理。1111（低）接受NO/7清洁验证维护维护周期及维护管理定期回顾清洁效果，QA日常监控各项操作，设定清洁状态改变时需进行变更控制53115（高）再评估YES，操作员严格执行SOP， QA监控任何偏离行为，清洁规程及设备变化或影响其清洁效果因素出现时，需执行变更控制，重新评估车间主任/QA主管；每年一次回顾，使用前完成变更程序