新药、仿制药制剂的研发流程

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1、新药及仿制药制剂开发研究流程前期准备1详细的调查报告一：调查产品相关资料。二：综合评估：1、 项目可行性分析报告（确立立项目的与依据）。2、 风险分析报告（调查产品存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等）。3、 产品优势和劣势。三：是否有合法原料提供，原料价格。四：临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料。五：国内及进口制剂剂型及规格。六：产品质量标准：1、 原研标准。2、 国内首仿标准。3、 药典标准。七：工艺研究资料。八：专利情况：九：国家政策情况：十：医保情况：十一：生产注册情况：1、 调查产品原研厂家情况。2、 国内生产申报厂家数情况。十二：市售品（国外原研、国

2、内首仿及销售量大的厂家）国内市场情况。十二：列出开发本品存在的风险和难题。2采购一：原料采购（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）：1、 原料的种类（口服或注射级）。2、 原料的规格（包装规格）。3、 原料药用标准（药典标准或是注册标准）。4、 采购量（注明用途及价格）。二：辅料采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）：1、辅料的种类（食用、口服或注射级）。2、辅料的规格（包装规格）。3、辅料药用标准（药典标准或是注册标准）。4、采购量（注明用途）。三：对照品采购：1、 对照品的种类（含异构体）。2、 对照品的规格。

3、3、 对照品的用途（UV或含测用）。4、 对照品采购量（注明价格）。四：市售品的采购（并注明需提供发票、质量标准）：1、 市售品的生产厂家。2、 市售品的种类（剂型）。3、 市售品的规格（产品规格和包装规格）。4、 市售品的采购量。五：包材的采购（厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）：1、包材的种类（口服或注射级）。2、包材的规格（包装规格）。3、包材药用标准（药典标准或是注册标准）。4、采购量（注明用途）。工艺研究1原、辅料检验1、 确定原料的合法来源。2、 确定辅料的合法来源。3、 参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验。4、 出具检验

4、报告书。2包装材料或容器拟订直接接触药品的包装材料和容器：根据产品的特点，结合相关文献资料，并提出相关文献资料等相关依据和质量标准。3处方工艺摸索一：设计制定若干处方进行筛选（可采用正交试验，选择原则按以下顺序）：1、 参考原研处方工艺设定。2、 参考国内首仿处方工艺设定。3、 参考主流产品处方工艺设定。4、 无法获得原处方和工艺的，根据相关文献资料自己设定（可参照药审中心指导原则进行）。5、 参照中国药典制剂通则进行相关考察。二：确认两个或三个最佳处方工艺：1、 每个处方做出小样。2、 对小样进行影响因素、溶出等进行研究。如有必要，需进行辅料相容性试验（具体可参考化学药物制剂研究技术指导原则

5、）。3、 拟定处方工艺。4验证工艺一：处方工艺验证：1、 用拟定的处方工艺通过在车间放大生产（三批）。2、 并填写生产批记录。二：检验（检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准）：1、 产品合格。2、 产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。三：确定处方工艺（证实拟定处方工艺的可行性）。5中试生产车间放大生产三批（用于后续研究）：1、 用确定的工艺在车间生产三批。2、 填写生产批记录。6影响因素进行影响因素试验（取中试一批或三批和参比制剂，方法及检测项目参考中国药典）：一：0天取样测定。1、 高温试验。2、 高湿试验。3、 光照试验。二：5天取

6、样测定。1、 高温试验。2、 高湿试验。3、 光照试验。三：10天取样测定。1、 高温试验。2、 高湿试验。3、 光照试验。质量研究1质量标准研究质量标准研究（可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则）：一：参照标准（参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案）。二：检测项目（品种及剂型不同检测项目不同，研究品为中试三批和参比制剂）：1、 性状（外观）。2、 鉴别（理化鉴别和光谱鉴别）。3、 一般检查项（按中国药典制剂通则）。4、 微生度检测（需进行完整的方法学验证试验）。5、 溶出度（取其中一批应在不同溶媒、用不同方法，例如篮法、浆法，转速等等做选择对比研究，确定溶出度

7、检测方法。然后三批和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行f2因子分析）。6、 有关物质（需进行完整的方法学验证试验）。7、 含量测定（需进行完整的方法学验证试验）。三：出具中试样品检验报告书。2稳定性研究根据产品的剂型按照药典的相关要求进行相关项目的考查，按拟订的质量标准草案进行检验中试三批及参比制剂，确定其稳定性，为产品有效期的确定提供依据。（可参考化学药物稳定性研究技术指导原则）。一：0月检测。二：加速1月检测。三：加速2月检测。四：加速3月、长期3月检测。五：加速6月、长期6月检测。自己查找并提供药理毒理文献资料。试验委托。药理毒理研究自己查找并提供国内外相关临床试验资料。生物等

8、效性试验或其他临床试验（一般是三期临床）委托。临床研究参照仿制药申报注册程序。（附）注：现场考查需动态三批。一、新注册管理办法对化药6 类的要求 根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂， 该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 第十二条 仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。 第一百三十六条 规定国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典 、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法

9、以及生产工艺等技术要求。药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。 药品注册标准不得低于中国药典的规定。 第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。 第七十三条 仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与药品生产许可证载明的生产范围一致。 按管理办法理解，仿制药的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，体现了药品质量的监管上升到强化制备工艺的过程控制

10、， 实施药品质量全程控制的发展和提升。新版药品注册管理办法中工艺验证、生产现场检查、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检查及药检报告） 等要求的提出正是体现仿制药强调生产制备的理念。 同时，仿制药特点突出“同”字，即与被仿制品具有相同的活性成分，给药途径，剂型，规格和相同的治疗作用，要想达到这个目标必须保证仿制药与被仿制品物质基础一致和治疗作用一致， 研究方向必须从这两方面下功夫。仿制药的申请单位必须是药品生产企业，并且与其生产许可证载明的范围一致，如果没有相应的剂型或车间，应该先在许可证增项后，购买相应的车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合药品生产质量管理规范的要求。 新法规对

11、仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1. 对被仿制药品选择提出要求 注册管理办法第七十四条规定-仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种， 应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究， 安全有效性得到确认， 进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品， 以

12、全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础 2. 增加生产现场检查项目 注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起 5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查， 并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的 3 批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。 原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验， 保证始

13、终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。 这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。3. 需要提供工艺验证工作 八号资料项目要求-原料药生产工艺的研究资料： 包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法

14、、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等， 并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。 工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础， 工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生

15、产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证， 能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或 100 对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。 4. 按照申报生产的要求提供申报资料 申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作， 保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床效果的有效性，同时最大程度保证大生产工艺与申报工艺的一致性，有效地贯彻 GMP，按照国家批准的生产工艺就能生产出合格的药品。 5. 强调对比

16、研究 管理办法附件 2 要求应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。 仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全有效性，仿制药通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性， 来桥接上市药品的安全有效性。通过对比研究来判断两者质量是否一致，但对比研究不同于对比检验，研究的项目应全面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验证或与药典等法定标准比较，由于处方工艺不可能与仿制药完全相同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合的话，应通过全面的质量研究制定适合工艺的个性化标准， 但必须通过

17、严格的方法学验证工作，有充足的理由。 对比制剂的选择首选原研厂家品种，因国内虽然很多品种上市很久，但由于历史原因和当时的基础研究，临床研究不严谨和规范，不良反应监测体系不完善， 杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，上市产品的杂质含量已明显高于 FDA、ICH等，但由于历史原因已经批准，无法要求其提高标准或撤市，而新报批的仿制药必须同国外制剂对比， 尤其是杂质的种类和个数不能多于原研药品，否则不予批准。 对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映， 样品制备后初期的质量等同难以推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性， 尤其是制

18、剂中主药所处环境与原研药不相同，有条件的可以进行稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等） ，主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期奠定坚实基础和科学依据。 仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品， 在立体方向上把好质量关， 选准仿制品种和参比制剂，全面分析被仿制药品，确定研究达成的目标，从而确定自身的工艺处方及质量标准，严格按照国家要求保证大生产的可行性和稳定性，以往广种薄收、粗制滥造的思路不可取，应精耕细作，质量为上，

19、不断创新与注重质量是医药行业与企业可持续发展的必由之路。二、化学6类申报资料目录 根据药品注册管理办法附件规定，化药六类药物注册申报需要提交的项目表如下： （一）、综述资料： 1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、对主要研究结果的总结及评价 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献 6、包装、标签设计样稿 （二）、药学研究资料： 7、药学研究资料综述 8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料单独申请注册药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式 2 份，分别放入资料项目 2 的资料和资料项目 13 号的资料中。使用国产原料药的申请人， 应当提供该原料药的药品批准证明文件、

20、 检验报告书、 药品标准、原料药生产企业的营业执照、 药品生产许可证 、 药品生产质量管理规范认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、 进口药品注册证或者医药产品注册证 、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 9、确证化学结构或者或组份的试验资料及文献资料 10、质量研究工作的试验资料及文献资料 11、药品标准草案及起草说明， 12、样品13、辅料的来源及质量标准 1

21、4、药物稳定性研究的试验资料及文献资料 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 （三）、 药理毒理研究资料： 16、药理毒理研究资料综述 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性） 、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 （局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外， 应当报送资料项目 21， 必要时应当进行局部吸收试验。 ） （四）、临床研究资料： 28、国内外相关的临床研究资料综述 29、临床研究计划及研究方案 30、临床研究者手册 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32、临床研究报告 注：其中，293

22、2 项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验，一般为 18 至 24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为 100 对。原料药一般不用进行临床试验。的检验报告书三、研究前期准备工作仿制药的立项准备工作药物研发立项三大主要因素 1）市场因素： 企业生存根本：追求利润最大化的，正像余世维的一句名言所说“除了利润，什么都是假的”； 2）法规因素： 一定要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护，不要“知其不可而为之” ； 3）技术因素： 自己研发还是采用外协，与人合作方式。 一、调查产品相关资料 初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的

23、研究历史等安全有效性信息，有无专利和保护信息和技术壁垒情况。 二、综合评估： 撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据， 产品有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优势和劣势，经费预算与市场回报。 三、是否有合法原料提供，原料价格。 化学药物研发的初始点即是有合格的原料药作为基础，必须有合法的原料，如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明， 对于原料药的购买来源可以选择国家食品药品监督批准的原料厂家进行购买有批准文号的原料药，也可以购买国外厂家的原料，但必须提供合法的证明文件，价格可以通过网络上查询，电话沟

24、通商定。对于仿制原料的话，必须进行药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须于制剂一同申报。 四、临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料 必须拿到产品的说明书，了解药物的临床应用情况，不良反应，药理毒理等相关资料，美国上市药物可以通过 FDA网站查询橙皮书，欧洲 EMEA 网站查询或通过 查询，或通过原研厂家网址 查 询 到 ， 对于 在 美 国上 市 的药 物的 临床 情况 可以 通 过http:/clinicaltrials.gov/ct2/home 查询。 五、国内及进口制剂剂型及规格 全面掌握拟仿制药物的国内已上市产品情况，包括上市的剂型规格，厂

25、家，具体信息通过国家食品药品监督管理局数据查询得到。 六、产品质量标准 仿制药品的相对容易之处就是有可借鉴的资料文献较多，其中药物质量标准最重要，要想方法查阅到产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，对国内产品可以通过药典，卫生部标准，监督管理局批准的注册标准找到，对标准进行理解和消化，并试着草拟自己的标准，进口标准正常途径取得很困难，就必须想方法得到，那是重要的检测方法及限度的参考标准。 七、工艺研究资料 因为是仿制药，参考的文献资料很多，工艺相对成熟，可以通过维普，cnki，博硕论文，专利查阅到合成工艺和制剂工艺，或者查找相同剂型药物的工艺研究资料，对其进行分析汇总，形成自

26、己的研究方案。 八、专利情况 专利的查询一定要重视，不能侵犯专利，否则以后的麻烦很多，要把国内外的专利都查阅齐全，国外的专利可以作为文献参考资料，国内的专利一定要重视，不能侵权，但由于是仿制药，化合物专利等大多已经过期，没有过期的专利大多可以绕过去，中国专利可以到国家知识产权局查阅，但要保证专利查齐全。 九、国家政策情况 对研究的药物要保证是国家鼓励的研发方向，查询该药物是否是国家医保品种或者新农合目录品种， 十、生产注册情况 对仿制药品种的立项，要看仿制厂家的多少和原研厂家情况，最好原研药厂是知名厂商，该药物是今年来批准的，这样可以保证药物临床的安全有效性，有说服力，多于国内注册的厂家信息查

27、询齐全，都有哪些厂家申报，申报的剂型和规格，现在进行到什么程度一定要了如指掌，另外对国内仿制生产商也要有一定得了解，了解该药物的国内市场情况如何，销量是否很大。 十一、列出开发本品存在的风险和难题 综合以上信息，列出研究开发本品的市场可行性，政策可行性和技术可行性及遇到的困难，风险及拟应对的方法。十二、相关网站查询：简称“119”模式：“1”个目录-国家基本医疗保险和工伤保险药品目录04年版；“1”本书-药物临床信息参考05年版；“9”个网站-SFDA、CDE、SIPO、espcenet 、menet、Google、Baidu、CNKI、 ulam。1个目录：国家基本医疗保险和工伤保险药品目录

28、：是基本医疗保险、工伤保险基金支付药品费用的标准。基本医疗保险药品分为甲类和乙类，工伤保险药品不分甲、乙类。查询结果： （1）目录中有无该药_？ （2）_药物的_类？ （3）剂型情况_？ （4）限定情况_？以“多烯磷脂酰胆碱”为例： （1）目录中有无该药 有 ; （2）肝病辅助治疗药物的 乙 类; （3）剂型情况 注射剂、口服常释剂型； （4）限定情况 注射剂限严重肝病，口服常释 剂型限门诊1本书：药物临床信息参考：药审中心编著。可以查到的信息：（1）别名、商品名及英文名；（2）组成成分；（3）临床应用；（4）药理；（5）注意事项；（6）不良反应；（7）药物相互作用；（8）给药说明；（9）用法

29、用量；（10）制剂及规格说 明：（1）该书内容仅可用做参考信息使用。可用于综述性材料中，但用于说明书有欠准确之处。（2）收载的药物并不代表一定是国产的，也可能是指进口的，如“多烯磷脂酰胆碱”。（3）该书查到的信息可作为进一步查询的基础。9个网站：“9-1” SFDA国家食品药品监督管理局（SFDA）网站基础数据库： （1）可以查到大部分有批文的生产厂家； （2）国产品种、进口品种都要查； （3）最好通用名、别名、英文名字都要尝试来查； （4）查到的记录数只是代表批准文号的个数，并不是有那么多的厂家。 公告通告： （1）可以查到进口药品是否有行政保护（7.5年） （2）可以查到一些药物批准临床研

30、究的时间 有好些时候在“药物临床批准信息”中没给出批临床的时间，如“醋酸氯地孕酮 ”。药物临床批准信息：药物注册批准信息：（1）批准生产的时间（2）有时可以查到保护期、过渡期或监测期“9-2” CDE药品审评中心（CDE）网站受理目录浏览（1）可以看到申报情况：剂型、几类、几家、承办时间；（2）结合SFDA首页的“注册进度”查询是否审批完毕；（3）如果想仿制，一定要看是否有人报已有标准6类；若没有，则可能有保护期或行政保护，需进一步查询。药品审评中心受理品种搜索专家更迅速、快捷地得出查询结果。“9-3” SIPO国家知识产权局（SIPO）网站国内专利检索（1）按“摘要”查询比按“名称”查询搜到

31、更多信息。（2）查到的专利要看是否授权。查“多烯磷脂酰胆碱”的专利，还没有授权。（3）没授权的打开后显示申请号，授权的显示专利号。（4）对已有仿制的品种（如日本大洋的品种、CDE查到报6类的品种）， 一般没有专利保护。“9-4” espcenet 欧洲专利局网站国外专利查询（1）欧洲、美国专利原文（2）日本专利的摘要其他专利查询作为补充（1）美国专利（http:/www.uspto.gov/）（2）日本专利（http:/www.ipdl.ncipi.go.jp/homepg.ipdl）“9-5” menet中国医药经济信息网（时每） 用户名：* 密码：*可查内容（网站左下方）： （1）价格查询

32、 （2）国内新药数据库-查到的结果可以与SFDA、CDE的结果互补。“9-6/7” Google/BaiduGoogle与Baidu两个综合性网站，信息互补贯穿查询资料过程的始终要中英文分别尝试来搜索“广泛撒网、重点猎取” （1）说明书仅供参考； （2）原料来源：如“多烯”结合查询，打了无数电话； （3）转让信息：好多都没做，但给他们打电话可以了解很多信息； （4）上市情况 （5）市场前景“9-8” CNKI中国知识资源总库（中国知网）用户名：* 密码：*查到的信息： （1）信息都有根据； -与google/baidu相比，文章都有出处 （2）多学科的研究报道，如制剂、分析、药理、合成等； （

33、3）文献综述。 供参考的信息： （1）对之前信息的一种补充，未曾公开的信息 （2）同一品种，别人遇到什么问题 （3）寻求帮助四、仿制药研究开发采购物品及说明 一、 原料的采购 如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件，并要注意原料的种类，是注射剂别的还是口服级别的，原料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否充足，价格如何等。 二、 辅料和包材的采购 要保证辅

34、料和包材的合法来源， 通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略知道所用辅料和包装材料的种类和用量，厂里已有材料不需购买，没有的在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家资质（生产许可证和营业执照，gmp 证书） ，药品包装材料和容器注册证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。 要注意辅料的种类，有食用，药用和注射级之分，辅料的规格，级别，是否为药用，辅料的标准及辅料包材的用量及用途。辅料采购后还用根据企业自身情况，拟定检验标准，对辅料包材进行检验，出具检验报告书。 三、 对照品的采购 针对拟仿制品，首先查询国家中检所有无标准品提供，如中检所能提供标准品的话，就容易多了，直接

35、购买充足的合法途径对照品即可，如果中检所没有标准品提供的话，可以在国内外其他厂家购买，但要保证合法性， 采购时要注意对照品的种类，是否需要购买异构体，对照品的规格及用途，是定性还是定量使用，采购量是否充足，价格如何。 四、 对比药物的购买 仿制药无必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，所以要购买市售品，重点购买原研药物，另外购买一部分国内仿制品进行全 面研究更具有说服力，注意市售品的生产厂家，剂型和产品规格及包装规格，采购量是否充足，必须提供购货发票，如果有质量标注那就更好了。五、仿制药研究开发处方工艺研究 一、 处方工艺摸索 1.1 剂型的选择 因为仿制药，剂型的选择参考国内外上市品剂型

36、即可 1.2 处方的设计 处方的组成可以参考原研处方设定，可以参考原研处方的辅料组成，对辅料的用量可以根据其常用量来摸索试验，如果不能达到理想的结果，可以参考国内首仿处方工艺设定，或者参考该剂型常用处方工艺设定，如果无法获得原处方组成和工艺的，可以根据剂型，常用辅料及其用量， 参考中国药典制剂通则和药审中心指导原则及电子刊物自行设定。 1.3 处方的筛选与优化 根据设定的处方和工艺制备样品， 通过影响制剂质量的相关项目进行基本性能评价， 如考察颗粒的流动性， 片剂的崩解时限， 溶出度，注射剂的 pH 值，初步确定两个或三个较好的处方。 1.4 处方的确定 对初步确定的较好处方，分别制备小样，对

37、小样品进行影响因素考察，用短暂的稳定性作为评价指标选择最优秀的处方为拟定处方，并初步确定工艺过程。 二、 中试生产，完善处方工艺 根据确定的处方与工艺，使用大生产设备，达到中试生产规模，完善处方与工艺，生产三批样品，并填写批生产记录，确定各步操作的控制项目及其参数和其范围，作为质量研究和稳定性研究样品。对样品进行检验（检验标准可参照原研、国内首仿标准或药典中相同剂型制剂标准的检测项目拟订的本品质量标准草案） 。产品合格继续进行工艺验证，产品不合格的话，修订处方与工艺。 三、 工艺的验证 根据处方与工艺，在生产车间，达到批量级的生产规模生产三批制剂，填写批生产记录，作为工艺验证研究样品，最大限度

38、的保证生产工艺与申报工艺的一致性，保证始终如一能生产出合格的样品。六、仿制药研究开发质量研究 如果有原标准， 以现有标准为依托， 主要参照现行标准中的方法，对主要方法学进行验证，并进行仿制药与被仿制药的全面质量比较。为全面考察产品质量，必要时增加标准以外的项目研究。如无标准参考或原标准不适用， 可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则进行质量研究，参照药典同剂型标准拟定本品的质量标准草案，检测的项目要根据剂型的特点，药物的特点确定。 对中试三批样品和对比制剂进行各个检测项目的研究检验， 一般包括以下项目的检测： 1） 、性状和外观 2） 、鉴别，包括理化鉴别和色谱鉴别项目 3） 、检查 3.

39、1 一般检查项 按照制剂通则检查即可。 3.2 微生度限度（无菌，细菌内毒素）检测 需要进行完整的方法学试验 3.3 片剂的溶出度 可以验证原标准，如果原标准适合仿制品，可以沿用原标准方法，如原标准方法不适合，可以用一批制剂进行溶出介质的选择，溶出介质体积的选择，溶出方法（转篮法与桨法）的选择，溶出度测定方法的验证等方法学试验，确定方法后，进行三批制剂和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行 f2 因子分析，考察溶出度是否与参比品有差异。 3.4 有关物质 可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法， 如果不适合必须寻找其他方法， 并对方法学进行完整的验证。 3.5

40、含量测定 可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法， 如果不适合必须寻找其他方法， 并对方法学进行完整的验证。 根据拟定的标准草案，检测三批中试样品，并出具检验报告书。如何建立高效液相色谱法测定有关物质的方法HP L C 法检测有关物质的方法有：( 1 ) 杂质对照 品法 ( 适用于已知杂质) ；( 2 ) 主成分自身稀释对照 法( 适用于一般杂质检查，杂质成分少且尚不能取得其对照品，简称 “自身对照法”) ；( 3 ) 归一化法 ( 现已不多用) 。前法为外标法、定量检测；后两法 均为限量检测。自身对照法又可分为加校正因子计 算和不加校正因子计算。目前，国内多采用后法l

41、 色谱条件的确定 专属性是色谱条件建立的关键，通常是采用 在被测物对照品( 或供试品) 中加入适量的杂质或辅 料，以验证所选色谱条件能否将各杂质与被测物 分离检出 。应按1 ( w w ) 被测物浓度的各杂质量 添加至被测物中，模拟被测物中可能存在杂质的 状态，即有少量 ( 约l ) 杂质存在时能否与被测物 达到完全分离( 分离度大于1 .5 ) ，以验证系统适用 性。只有这样才能较为客观、科学地反映被测物的 实际情况。而不应将被测物与各杂质配制成相同浓 度的溶液，因为实际检测中不可能存在这种情况， 且该浓度也不易确定。在实际检测时，由于被测物 浓度较大，很易将相邻杂质峰包含其中。另外还需 测

42、定溶剂和辅料 ( 检测制剂时) 是否有干扰。目前， 美国药典( Us P ) 、英国药典( B P ) 及许多进口产品的 质量标准中，有关物质测定方法学的专属性验证均 采用此法。还须说明的是：杂质与杂质峰间的分离 度达1.2 即可，而被测物与其相邻杂质峰的分离度 必须大于1 . 5 。 2 检测波长的选择有关物质检测的研究对象是杂质，而非被测 物。但测定则是通过各 自的峰面积来表达，故波长 的选择必须考虑被测物和各杂质在检测波长下的校 正因子 ( f) 是否相同。应分别制备相同浓度的被测 物与各杂质溶液，经紫外扫描后以吸光度相近的波 长为检测波长。在该检测波长下，分别进样测定， 由各峰面积计算

43、校正因子。若f为0 .8 1 .2 ，则表明 被测物与各杂质的厂 相同可消除f的影响。若f小于等于0 .8 或f1 .2 ，则应在计算时加入f 。目前通常以被测物 的最大吸收波长为检测波长、不加校正因子的计算 方法，而未综合考虑各杂质的f o 3 供试品溶液浓度的确定 供试品溶液浓度的确定也非常重要。虽然浓度 越高越能反映被测物中杂质存在的情况，但若设定 过高，会产生主峰严重拖尾、裂峰、柱超载和检测器超载等情况；若设定过低，则灵敏度不够，无法 检测杂质及其含量变化。 最低检出浓度的测定可分为信噪比法和直接评 价法两种 。后法是目前较为科学的做法，即将仪 器的灵敏度调至较适宜的值 ( 仅对灵敏度

44、可调节的 仪器而言，目前市场上主流品牌的液相色谱仪均己 设定了一个恒定、较为灵敏的值) ，然后将被测物 溶液不断稀释后进样测定，直至被测物峰面积无法 检出为止，此时的浓度即为最低检出浓度。 最大进样量则是采用不断增加被测物溶液浓 度，直至峰严重拖尾、裂峰、柱超载和检测器超载 等情况出现。 根据最低检出浓度，采用 “ 上推法”来确定 供试品溶液浓度：如一般设定杂质总量小于1 . 0 对照液，对照溶液的浓度至少应为最低检出浓度的 2 0 -5 0 倍，供试品溶液浓度则应是最低检出浓度的 2 0 0 0 5 0 0 0 倍。同时还应考虑仪器、色谱柱等因 素对最低检出浓度和最大进样浓度的影响( 即耐用

45、 性因素) ，所以供试品溶液的浓度应在保证小于最 大进样量的情况下，适当设定得高些，以保证该浓 度在任何试验条件下，均有足够的检测灵敏度。表 l 为最低检出浓度、最大进样量、供试品溶液和对 照溶液间的比例关系( 进样量10 ul ，规定杂质限度 1 .0 ) 。 4 线性试验 在稳定性考察中，如某杂质含量不断增加， 则说明被测物降解的途径稳定、可循，则有必要对 该杂质进行针对性地监控，即采用该杂质对照品 ( 经确证结构后，由人工合成获得) 以外标法准确测 定。此时，与含量测定相似，应进行线性试验。 通常将杂质限度设定为该杂质的1 0 0 浓度，线性 验证范围1 0 1 5 0 ( 即相当于被测

46、物测定浓度的1 .5 0 .1 ) 。且精密度试验也应符合要求，但 R S D可根据实际情况，适当放宽至3 .0 5 .0 。 5 加样回收率试验 回收率试验采用在已知杂质含量的被测物中加 入定量杂质的方法来评价。将各杂质以l ( w /w ) 的 浓度加至被测物溶液中，以验证所采用的色谱条件 是否可分离检测相应的各杂质以及与被测物中已存 在的杂质是否累加，并观测累加量的准确性。 6 强力破坏试验 该项研究是为了揭示原料药的内在稳定性，它 也是研发中必不可少的一部分。这些试验是在比加 速试验更剧烈的条件下进行，包含了药品在销售、 运输过程中可能遇到的各种复杂剧烈情况 ，以证 明在所选色谱条件下

47、，能否分别检测在此剧烈条件 下所产生的杂质。 强力破坏试验条件有强光、高温、高湿、强 酸、强碱、氧化破坏等。破坏时不能过于剧烈，一 般以产生2 0 3 0杂质的条件为宜( 化学药物 杂质研究技术指导原则，国家食品药品监督管理 局药品审评中心) 。同时，还可采用二极管阵列检 测器( DAD) 或质谱( MS ) 监测器进一步验证主峰纯 度，观察主峰中是否包含有被破坏产生的杂质峰。 当某杂质在稳定性试验中不断增加，且又主要 是在某一强力破坏试验条件下产生，则应在质量标 准中的系统适用性试验里，采用供试品溶液有针对 性地进行强破坏处理，以验证在该试验状态下所产 生的杂质与被测物能否完全分离。如奥美拉

48、唑钠易 氧化破坏，因此注射用奥美拉唑钠的国家药品标准 WS-( X-3 5 0 ) - 2 0 0 4 Z 中规定，采用经3%过氧化氢 溶液氧化破坏的奥美拉唑钠溶液为系统适用性试验 溶液。 7 其他色谱参数的确定 流速的选择：主峰保留时间应在l 0 mi n 以后， 这样主峰不易出现拖尾、堆积的现象。 柱温的选择：不应超过3 5 ，既可增强被测 物与杂质的分离度，也可避免因温度过高使主峰降 解，导致测定误差。 溶剂的选择：由于有关物质测定的供试品溶液 浓度高，应首先考虑被测物在溶剂中的稳定性 和溶解性。一般选流动相作溶剂为宜，以排除溶剂峰 的干扰。但由于有关物质的测定必须扣除溶剂峰， 因此只要

49、溶剂峰不干扰被测物质峰，即使不选用流 动相作溶剂，也完全可以。一些质量标准制订时片 面追求采用流动相作溶剂，有可能未将被测物全部 溶解( 由于有关物质测定多选用自身对照法，故未 能发现) 。在流动相溶解性不佳时，可采用甲醇或 乙腈作溶剂以提高溶解性。 色谱 图记录时间的设定：应能洗脱出有可能 存在的全部杂质和经强力破坏试验产生的杂质，并 规定至主成分保留时间的几倍为止。在测定制剂 的有关物质时，个别辅料出峰滞后，此时应在质 量标准中注明。如盐酸贝那普利片的国家药品标准 YBH l 3 6 5 2 0 0 4 中，有关物质测定项下规定：记 录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的l 0 倍， 供试

50、品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰 面积的和( 扣除溶剂峰、溶剂峰前的辅料峰及主峰 保留时间7 倍后的辅料峰) 。 积分参数的设定：色谱峰峰面积的大小主要 由斜率和峰宽两个积分参数决定。斜率越大，切线 的倾斜角越大，峰面积越小：而峰宽一般无规律可 循。此外还有一个非常重要的参数是最小峰面积。 该参数设定得越大，杂质峰越不容易被积分检出， 被测物杂质含量就易合格。关于最小峰面积的设 定，目前国内还没有一个定论，因此经常会在一些 杂质总量稍多、杂质含量处于边缘时，产生检验结 论的分歧。建议借鉴英国药典( BP ) 的做法，即在 所有采用HP L C 法检测有关物质的品种项下，均规 定舍弃对照

51、溶液主峰面积1 /2 0 以下的峰。也就是说 0.05 以下的杂质峰可被认为与噪音相当、无必要 积分。中国药典2 0 0 0 年版二部中仅有头孢克洛、头 孢呋辛钠和硝苯地平3 个品种项下有此规定；而2005 年版二部中已增至2 5 个品种，但均为抗生素品种。 8 讨论 8 . 1 二极管阵列检测器应用价值 DAD检测器是对一个色谱峰的几点进行紫外 扫描，然后对所得图谱进行比较以评价峰纯度。但 该检测器功能有一定的局限性，只有当杂质紫外扫 描图谱与主成分紫外扫描图谱有明显不同时，才会有比较好的辨别功能。 8.2 质量标准中的系统适用性试验 将与被测物峰最难分离的杂质以被测物浓度 l 来验证，从而

52、确保即时试验的专属性。英国药 典和许多进口药品质量标准均这样拟定，而目前国 内很少做到。 8 .3 自身对照法和归一化法的区别 将供试品溶液稀释l 0 0 倍后，所得的l 对照溶 液主峰面积应为供试品溶液主峰面积的l / l 0 0 。如 相差甚远，即说明稀释l 0 0 倍后主峰峰面积不呈线 性，则必须采用自身对照法；如测定结果一致，则 在稳定性试验中便可采用归一化法。但在质量标准 中仍建议拟定为自身对照法。 对大部分药品，以上两法的测定结果均基本一 致。其原因为：绝大部分药品均是由碳、氢、氧、 氮元素组成，该构成决定了在紫外检测器上，物质 的线性范围均可达到l l 06 ，只有少数物质，才会

53、 出现线性范围很窄的现象。如唑来磷酸，其线性范 围就只有l l 0 2。 ，且须进行多次寻找才能找到适宜 的浓度范围。 8 .4 H P L C 法与T L C法检测有关物质时的优缺点 HP LC法虽然优点众多，但并不能完全替代 T L C法。HP L C法可认为是在反相色谱上对被测物 的检测，TL C法则是在正相色谱上对被测物的检 测。目前国内有的质量研究中，盲 目、片面采用 HP LC 法的做法是不可取的。只有将两法有机地结 合、彼此间进行对比研究，取长补短，才能得到更 全面、准确、清晰的杂质信息，所得结果才更客观 和科学。这也正是国外药典对一些品种同时采用以 上两种方法进行有关物质检测的

54、合理性所在。七、仿制药研究开发稳定性研究 一、影响因素试验 取一批制剂进行高温，高湿，强光照试验研究，检测指标参考质量标准草案。 二、长期加速试验 参考化学药物稳定性研究技术指导原则，根据产品的特点和剂型常用包装材料确定包材，对三批中试样品进行长期加速稳定性研究，按照质量标准草案进行检查，确定药物的稳定性，为包装材料的选择和药物有效期的确定提供依据。八、仿制药研究开发药理毒理研究 大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中情况下可以查阅国内外文献数据， 找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结，对要求进行研究的可以委托给相关单位完成，但必须签订合同书，并将合同书和报告书上该有委托

55、单位印章九、仿制药研究开发注册申报 仿制药研究开发注册申报流程见附件，特别注意仿制药的现场检查需要提供动态三批，8 号申报资料中必须提供工艺验证资料及其内容。仿制药注册申请流程 十、仿制药的研发与评价研讨班西安 一些心得，与大家分享，请讨论。一、新法规仿制药研发的出路：1、与已上市产品的质量一致，临床可替代。2、仿制药的一致性包括：质量一致、安全性一致、有效性一致二、仿制原料药的工艺研究1、工艺稳定、质量恒定2、工艺要有中试放大和工艺验证3、起始原料的选择和质量控制（重点）4、过程控制、特别是关键中间体的质量控制（影响质量的关键工艺）三、仿制制剂的处方工艺研究1、原料药和辅料的质量控制很关键2

56、、过程控制、特别是关键工艺的质量控制3、与被仿药的对比研究4、加强处方研究5、关键项目检查6、防腐剂的含量测定要研究四、有关物质检查研究1、质量对比研究是杂质制订限度的依据2、原则：合适的方法、充分的验证、合理的杂质限度3、研究杂质谱的路径：被仿药质量标准、合成工艺和根据结构的理论分析、强降解实验结果、过程中检测到的杂质4、方法验证的重点：专属性和检测限、定量限5、专属性研究路径：中间体和粗品、强降解实验、杂质加入、和药典等方法比较、峰纯度检查6、杂质限度的核心：安全性（只要能证明安全就行）7、波长的选择：重点考虑的是杂质的吸收8、系统适用性的重点：分离度、重复性9、图谱的完整性和真实性（很重

57、要）五、质量中的其他问题1、溶出度研究：与被仿药一致（四种不同介质均要一致，不能低也不能高）2、溶出度方法验证重点：专属性、线性、溶液稳定性3、抗氧剂、抑菌剂等功能性辅料定量检查（要定入标准）4、其他小问题：晶型、粒度、颜色等研究六、不是我们的专长，就是要与被仿药的BE实验一致。 十一、稳定性试验与药品的有效期摘要：根据药物研发规律，阐述了不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，并从如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品有效期时需注意的问题等方面谈了自己的看法，目的是与业内人士探讨新药稳定性研究结果分析和评价的思路，以及在现

58、有注册申报情况下如何对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持，最终通过对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。关键词 稳定性试验；药品；有效期 众所周知，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效

59、期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。但是，药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。下面就不同规模样品进行稳定性

60、试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。1 不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义在药物研发的早期阶段，药学研究还在进行不同处方剂型的比较研究，无法提供不同批次，不同生产规模样品的完整的稳定性试验数据。小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。随着药品研发的进程，研究用样品的需要量不断增大，处方工艺基本确定，工艺在不断地放大，研究者需对工艺放大的样品进行相应的药学研究，包括稳定性研究。此时，应对三批拟上市包装中试或中试以上规模的样品进行加速试验和长期留样试验，时间应能保证相应研发期间样品的质量符合要求。药品申请注册时，应提供三批拟上市包装中试或中试以上规模样品加速试验和长期留样试验资料，加速试验6个月，长期试验至少12个月，其结果为确定药品的包装、贮藏条件和药品的初步有效期提供技术支持。药品上市后，继续对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。