某公司冻干车间风险认可报告

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1、 某公司 PHARMACEUTICAL CO.，LTD 冻干车间风险认可报告RA-302-V01 二零一一年九月质量风险评估会签确认单起草人：审核人：批准人：日 期：日 期：日 期：风险评估小组会签部门职务姓名签名日期质量部部长生产部部长设备部部长质量部QA主管质量部QA质量部QA颁发部门： QA Copy NO. 质量保证 质量控制 研 发 部 生 产 部 冻干车间 冻干车间 冻干车间 滴丸车间 物 供 部 设 备 部 档 案 室 行 政 部 目 录1 目的32 范围33 方法44 风险分析64.1 人流与物流64.2 工艺设备循环设施74.3 清洁工艺94.3.1 全自动湿法超声波胶塞清洗

2、机94.3.2 立式洗瓶机10 隧道式灭菌干燥机11 对开门干热灭菌柜12 脉动真空蒸汽灭菌柜13 抗生素螺杆分装机14 铝盖灭菌烘箱15 抗生素瓶轧盖机164.4 生产工艺174.5 关键设施23 纯化水23 注射用水25 压缩空气27 纯蒸汽28 氮气29 空调系统305 总结331. 目的在冻干车间风险评估报告 ( RA-301-V01 )中，确认了各种控制措施及验证活动，在本报告中负责对所有控制措施及验证活动进行追踪确认。2. 范围根据冻干车间风险评估报告 ( RA-301-V01 )对冻干车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。据此，验证主计划范围如下：(1)安装在该车间的工艺

3、设备（包括其相关控制系统）。主要工艺设备如下：全自动湿法超声波胶塞清洗机、立式洗瓶机、隧道式灭菌干燥机、对开门干热灭菌柜、脉动真空蒸汽灭菌柜、多功能灌装加塞机、冷冻干燥机、抗生素瓶轧盖机、全自动过滤器完整性测试仪、电热恒温鼓风干燥箱。(2)多产品共用风险评估及主要工艺设备清洁(3)生产工艺(4)人流与物流(5)生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气、空调系统。质量风险管理流程图：3. 方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：(1)风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。(2)风险判定：包括评估先前确认风险

4、的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。(3)严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。严重程度分为三个等级，如下：严重程度（S）描述高（3）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些 GMP 原则，或直接影响 GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差。危害生产厂区活动。中（2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。低（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终

5、影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可能性（P）描述高（3）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。中（2）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化、需要初始配置或调整的自动化操作失败可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可检测性（D）描述低（3）不存在能够检测到错误的机制中（2）通过周期性手动控制可检测到错误高（1

6、）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误或自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）RPN（风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN = S*P*D）高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。RPN 12中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。9RPN 6低风险水平：此

7、风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。RPN6下面风险确认表内的具体活动应都进行追踪确认。4.1 人流与物流编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN1人流进入冻干车间未经授权人员进入冻干车间进入控制设计不当安置门禁管理吴良安门禁管理系统可阻止未经授权人员进入冻干车间2在未进行正确更衣或未在更衣室内进行更衣的情况下进入生产车间不符合SOP 缺乏培训卫生及更衣SOP建立于培训林明珠卫生及更衣SOP建立，培训实施到位。3在未进行更衣的情况下从一个生产区进入另一个不同洁

8、净级别的生产区不符合SOP缺乏培训4物流进入冻干车间非预期物料进入粉针物料进入车间前的清洁空间不足不符合SOP缺乏培训物料进入洁净区SOP培训林明珠物料进出洁净区SOP建立，培训实施到位4.2 工艺设备循环设施编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN5纯化水用于手、工衣的清洗、洁具、器具的预清洗纯化水质量不当设施污染对此设施的周期性取样纪新业纯化水质量合格在线监测（TOC、电导率、温度）黄志敏6注射用水用于盐酸林可霉素溶解注射水质量不当设施污染对此设施的周期性取样纪

9、新业仪器校准在线监测（TOC、电导率、温度）黄志敏用于设备清洁注射水质量不当设施污染对此设施的周期性取样纪新业注射用水质量合格在线监测（TOC、电导率、温度）黄志敏7压缩空气用于料液过滤压缩空气质量不当设施污染过滤器损坏对此设施的周期性取样姚传志执行及记录过滤器完整性测试按规程对过滤器进行完整性测试黄志敏压缩空气质量合格编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN8纯蒸汽用于计量罐、结晶罐、脉动真空灭菌柜灭菌纯蒸汽质量不当设施污染对此设施的周期性取样纪新业纯蒸汽质量合格

10、在线监测（温度、压力）黄志敏4.3 清洁工艺全自动湿法超声波胶塞清洗机编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN9设备清洁与半成品直接接触部件清洁清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序清洁规程的设计不当员工使用方法的不当制定清洁规程且培训到位纪新业2011.11.1按照标准操作程序进行2011.10.28清洁操作完成后进行目检纪新业2011.11.1周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数纪新业2011.11.1目检：设备表面应无肉眼可见残留

11、物表面微生物25CFU/棉签10关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁未遵循清洁规程根据规程记录关键参数待清洁设备标识根据规程记录关键参数清洁设备标识纪新业2011.11.1验证清洁设备的清洁有效期2011.10.2811设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌未遵循清洁规程4. 3.2 立式洗瓶机编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN12设备清洁与半成品直接接触部件清洁清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序清洁

12、规程的设计不当员工使用方法的不当制定清洁规程且培训纪新业按照标准操作程序进行2011.10.29清洁操作完成后进行目检纪新业周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数纪新业目检：设备表面应无肉眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签13关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁未遵循清洁规程根据规程记录关键参数待清洁设备标识根据规程记录关键参数清洁设备标识纪新业建立且验证已清洁设备的清洁有效期2011.10.2914设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌未遵循清洁规程4. 3.3 隧道式灭菌干燥机编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施

13、追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN15设备清洁与半成品直接接触部件清洁清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序清洁规程的设计不当员工使用方法的不当制定清洁规程且培训纪新业按照标准操作程序进行2011.10.29清洁操作完成后进行目检纪新业周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数纪新业目检：设备表面应无肉眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签16关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁未遵循清洁规程根据规程记录关键参数待清洁设备标识根据规程记录关键参数清洁设备标识纪新业建立已清洁设备的清洁

14、有效期2011.10.2917设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌未遵循清洁规程 对开门干热灭菌柜编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN18设备清洁与半成品直接接触部件清洁清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序清洁规程的设计不当员工使用方法的不当制定清洁规程且培训纪新业按照标准操作程序进行2011.10.28清洁操作完成后进行目检纪新业周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数纪新业目检：设备表面应无肉眼可见残留物表面微生物2

15、5CFU/棉签19关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁未遵循清洁规程根据规程记录关键参数待清洁设备标识根据规程记录关键参数清洁设备标识纪新业建立已清洁设备的清洁有效期2011.10.2820设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌未遵循清洁规程4.3.5 脉动真空蒸汽灭菌柜编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN21设备清洁与半成品直接接触部件清洁清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序清洁规程的设计不当员工使用方

16、法的不当制定清洁规程且培训纪新业按照标准操作程序进行2011.10.28清洁操作完成后进行目检纪新业周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数纪新业目检：设备表面应无肉眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签22关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁未遵循清洁规程根据规程记录关键参数待清洁设备标识根据规程记录关键参数清洁设备标识纪新业建立已清洁设备的清洁有效期2011.10.2823设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌未遵循清洁规程4.3.6 灌装加塞机编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Contr

17、ol具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN24设备清洁与半成品直接接触部件清洁清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序清洁规程的设计不当员工使用方法的不当制定清洁规程且培训纪新业2011.11.15按照标准操作程序进行2011.11.8清洁操作完成后进行目检纪新业5周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数纪新业5目检：设备表面应无肉眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签25关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁未遵循清洁规程根据规程记录关键参数待清洁设备标识根据规程记录关键参数清洁设备标识纪新业5建立已清洁设备的清洁有效期2011

18、.11.826设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌未遵循清洁规程4.2.3.7 冷冻干燥机编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN27设备清洁与半成品直接接触部件清洁清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序清洁规程的设计不当员工使用方法的不当制定清洁规程且培训纪新业5按照标准操作程序进行清洁操作完成后进行目检纪新业5周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数纪新业5目检：设备表面应无肉眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签28关键

19、清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁未遵循清洁规程根据规程记录关键参数待清洁设备标识根据规程记录关键参数清洁设备标识纪新业5建立已清洁设备的清洁有效期29设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌未遵循清洁规程4.3.7 铝盖灭菌烘箱编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN30设备清洁与半成品直接接触部件清洁清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序清洁规程的设计不当员工使用方法的不当制定清洁规程且培训纪新业5按照标准操作

20、程序进行清洁操作完成后进行目检纪新业5周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数纪新业5目检：设备表面应无肉眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签31关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁未遵循清洁规程根据规程记录关键参数待清洁设备标识根据规程记录关键参数清洁设备标识纪新业5建立已清洁设备的清洁有效期2011.10.2932设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌未遵循清洁规程抗生素瓶轧盖机编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求确认确认人及日期SPDRPN33

21、设备清洁与半成品直接接触部件清洁清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序清洁规程的设计不当员工使用方法的不当制定清洁规程且培训纪新业5按照标准操作程序进行2011.10.30清洁操作完成后进行目检纪新业5周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数纪新业5目检：设备表面应无肉眼可见残留物表面微生物0.002%管道坡向：坡向使用点或冷凝水低排口压力值无变化81工艺参数压力、温度、流量等纯蒸汽压力/ 温度/流量/电导率不适工艺参数不当装仪表警报激活黄志敏工业蒸汽压力0.4Mpa纯蒸汽压力0.2Mpa输出蒸汽压力22.5Mpa纯蒸汽温度134138冷凝水水质符合注射用水质量标准确

22、认关键仪表的校准 确认警报激活4.5.5 空调系统编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求结果确认人及日期SPDRPN82设计空气质量所供应的空气质量不当过滤器压差不当空气处理设备安装确认黄志敏电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。设备供应商提供产品合格证及盘管试压报告，安装单位提供设备安装图及质量验收标准。监控风管制作及安装确认检查风管材质、保温材料、风管走向等项目及清洁区公用设施的安装情况合格。风管及空调设备清洗确认用自来水冲淋设备内外壁，应无明显水珠挂壁风管漏风检查漏风率合格空调

23、箱密封性检查所有组合空调风柜功能段无漏光。洁净区建材及施工质量确认洁净区的内表面应平整光滑，无裂缝，接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清况和消毒，墙壁与地面的交界处成弧形，减少灰尘积聚和便于清洁。风机故障报警装置安装确认风机故障报警装置应安装到位。层流风机报警装置安装确认确保生产时层流风机正常运行，需对层流风机进行监控。编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求结果确认人及日期SPDRPN78设计层流空气速度小于设定值流向不单一层流设计不当气流维护不当空调控制系统完整性测试（适用于HEPA 过滤器

24、）A 级区的在线粒子监测取样方案监测微生物负载黄志敏确认HEPA 过滤器的安装且维护方案到位 确认关键仪表的校准 按照工艺需求验证空调系统（颗粒等级、微生物控制、HEPA 过滤器完整性测试、空气速度、层流等）（OQ/PQ） 验证空调系统控制系统编号步骤Sub-子步骤风险原因控制措施/活动实施控制措施/活动追踪实施追踪确认RPN值重判风险水平Control具体控制措施负责人完成时限要求结果确认人及日期SPDRPN79工艺参数风量风量不当：空气不流通区域房间每小时换气次数减少房间之间的压差不当进风口和排风口位置布置错误，形成空气不流通区房间过滤器堵塞造成压差平衡问题进/排风阀调节错误安装仪表测量每

25、个房间内的风量、压差空调控制系统完整性测试（适用于HEPA 过滤器）取样方案监测微生物负载黄志敏2011.11.1确认HEPA 过滤器的安装且维护方案到位 确认关键仪表的校准 按照工艺需求验证空调系统（颗粒等级、微生物控制、HEPA 过滤器完整性测试、空气速度、层流等空调系统控制系统合格80房间温度温度超出所设定的限制工艺参数不当安装仪表测量每个房间的温度空调控制系统黄志敏2011.11.1房间温度合格 空调系统控制系统合格81房间温度房间湿度湿度超出范围工艺参数不当安装仪表测量每个房间的湿度空调系统控制系统黄志敏2011.11.1房间湿度合格 空调系统控制系统合格5 总结通过以上针对各方面的分析：人流物流、厂房设施、生产用设备使用、清洗、物料的风险评估分析显示，经过各种控制措施及验证活动后，没有达到高风险的项目。5.1 风险回顾措施及回顾周期的确定：关键人员、操作规程、作业环境、设备发生变动，生产工艺发生重大变更的情况下，应进行措施的回顾评估，确定风险的可接受程度；风险回顾的人员组成可以与原组成人员一致，或为相同岗位人员。5.2 风险评估结果：注射用维生素B6按生产工艺在此生产线生产，各设备、设施、人员等均处于验证状态下，处于低风险水平，能够保证最终用户的用药安全。