毛细管电泳技术及其在药物分析中的应用

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1、毛细管电泳技术及其在药物分析中的应用年级：11级专业：药学*：11071：廖毛细管电泳技术及其在药物分析中的应用论文摘要毛细管电泳capillary electrophoresis,CE是近年来开展迅速的一种新型分析技术,具有高效、快速、别离模式多、应用围广等特点。本文就CE的开展和工作原理做了有关介绍并对其在药物分析中的应用及相关开展做了综述。关键词毛细管电泳 药物分析 应用1引言毛细管电泳capillary electrophoresis，CE又称高效毛细管电泳(HPCE)或毛细管别离法(CESM)是以高压直流电场为驱动力，径为25一100娜的弹性石英熔融毛细管柱荷电粒子按其淌度(mobi

2、lity)或迁移速度 (migrationvelocity)的差异而实现别离的一类液相别离技术。毛细管电泳实际上包含电泳、色谱及其穿插容，它使分析化学得以从微升水平进入纳升水平，并使单细胞分析，乃至单分子分析成为可能。它将别离柱效提高到上百万塔板数。长期困扰我们的生物大分子如蛋白质的别离分析也因此有了新的转机，尤其是多通道集成芯片毛细管电泳技术的出现，极大提高了DNA测序的速度，使人类基因组草图的绘制工作提前三年完成。CE具有别离效能高、分析速度快、样品用量少、分析对象广，多模式化和环保等特点，已成为一种重要的别离分析手段，在生物、医药、化工、环保、食品等领域具有广阔的应用前景。本文介绍了毛细

3、管电泳法的开展和工作原理及在药物分析中的应用。包括药物分析的三大局部：一是原药的定量，原药中杂质的测定、药剂的分析以及对它们的稳定性的评价等以药品质量管理为目的的测试方法。这些方法要求有良好的选择性，适当的分析灵敏度和可靠的准确度等。二是对进入人体的药物或代物的吸收、分布、代、排泄等体动态的研究，即临床药物分析。三是手性药物的别离分析。2 毛细管电泳技术2.1 毛细管电泳的开展历史及开展方向 毛细管电泳的开展历史1937年，诺贝尔奖获得者、瑞典化学家AmeTiselius教授利用电泳现象创造了最早期的界面电泳，用于蛋白质别离的研究，从而开创了电泳技术的新纪元，1967年Hjerten最先提出在

4、直径为3mm径的毛细管中做自由溶液的区带电泳 (capillary zone electrophoresis，CZE)，但他没有完全克制传统电泳的弊端。现在所说的毛细管电泳技术(CE)是由Jorgenson和Luckacs在1981年首先提出，他们使用了75m径的毛细管柱，用荧光检测器对多种组分实现了别离。l983年后，Hjerten等先后提出了毛细管凝胶电泳(capillary gel eleetrophoresis，CGE)和毛细管等电聚焦法(capillary isoelcetr icfocusing，CIEF)。 1984年Terabe将胶束引入毛细管电泳，开创了毛细管电泳的重要分支：

5、 胶束电动毛细管色谱 (micellar electrokinetic capillary chromatography，MECC或MEKC)。1近年来，将液相色谱的固定相引入毛细管电泳中，又开展了毛细管电色谱 (capillary electrochromatography，CEC)，扩大了电泳的应用围。美国加州大学伯克利分校的Richard A.M.教授更于20世纪90年代开场开展芯片电泳方法，开展出了世界上独具特色的碟形高密度集成毛细管电泳芯片，大大提高DNA分子的测序速度，一度成为DNA分子测序领域的主流技术，为人类基因组测序工程提前完成做出过重要奉献。在上个世纪的最后几年里，世界围的

6、广泛研究，促成了一个研究分支芯片毛细管电泳，即第一代微流控芯片的出现。今天，科学家们可以在芯片上对生命物质如基因、蛋白质和细胞等进展别离和分析。例如，Richard A.M.等正在开发用于探测火星氨基酸和可能微生物的新集成方法。CE是一种迅速开展的别离技术，其最大优点之一是应用围广泛。它能用于别离多种化合物，如氨基酸、手性药物、维生素、杀虫剂、无机离子、有机酸、染料、外表活性剂、肤和蛋白质、糖类、低聚核苷酸和DNA限制性切片段甚至整个细胞和病毒颗粒。 毛细管电泳的开展方向目前，毛细管电泳的开展方向有两个大方面。第一是毛细管电泳的应用研究,主要集中在蛋白质别离、DNA测序、手性别离、糖分析等。第

7、二是毛细管电泳方法本身的完善和开展,这里以建立新的别离模式和联用技术为重点。现在对应用研究方面作一简单介绍。(1)蛋白质别离蛋白质是生物体的一类重要活性物质,对生命过程起着重要的调节作用,是生命现象和分子生物学研究的最根本和最重要的对象之一。毛细管电泳是别离蛋白质的有效手段。但在分析方面也面临两个主要问题。一是蛋白蛋白相互作用。二是吸附。在任何蛋白质的输运过程中都要考虑蛋白质之间的相互作用。毛细管电泳也是如此。这种相互作用包括结合和解离,同一蛋白质的集聚,不同蛋白质或蛋白质与其它大分子(如脂、寡核苷酸等)之间的结合或集聚,以及其它键合作用。无论是对毛细管电泳的实验设计或是对分析结果的解释,都必

8、须考虑蛋白质的这种相互作用。第二个问题是吸附。吸附过程至少与三个因素有关,一是硅胶毛细管外表(包括净电荷、离子强度、电荷密度等)；二是蛋白质的物理性质(如等电点、稳定性、电荷分布等)；三是样品与缓冲液体系的性质(如离子强度、缓冲液类型、盐的性质等)。其中最主要的是要考虑净电荷和被分析物质的性质对吸附的影响。吸附不仅降低柱效,而且影响峰形，使分辨率下降甚至不出峰。为解决这一问题,人们采用极端pH值、添加剂、涂层柱以及径向电场调制等方法。(2)DNA测序核酸是4种核苷酸的聚集体,每个核苷酸由三个局部组成，一是五元糖，二是含有嘌呤或嘧啶的杂环，三是磷酸基团。核酸重要的特征是它们的带电性和疏水性。核酸

9、有两种形式最为重要,一是脱氧核糖核酸DNA,另一个是核糖核酸RNA。生物的遗传信息都密码于DNA的核苷酸序列之中,而这种信息对于蛋白质合成,核酸的复制,基因的表达和控制都是不可缺少的。DNA测序是非常重要的。所谓人体基因组工程就是以人体基因的DNA图表示和测序为重要目的的国际性工程。基因组是指细胞或生物体中的一套完整单个遗传物质,配子中的整套基团。DNA测序过程包括如下几步：(1) 将DNA切成一段段的小片段(可采用水解、酶解、化学裂解及复制法)。(2) 对小的片段作序列反响。(3)用毛细管电泳对反响产物进展别离检测。(4)将一段段的序列数据编辑成完整的序列。(3)手性别离手性化合物的别离分析

10、在药物、临床以及生命科学中具有十分重要的意义。在的1327种合成药物中，有528种是手性药物,而天然药物中手性药物所占比例更是惊人。目前毛细管电泳在手性别离方面比拟活泼。毛细管电泳手性别离一般有两种手段。一是构建手性别离环境;二是手性消除。手性消除一般采用柱前反响法,需要昂贵的手性反响试剂，而且手性衍生试剂又十分难以寻找。构建手性环境可以使用手性添加剂、使用手性填充毛细管或使用手性涂层毛细管。其中手性填充或手性涂层毛细管需要特别的制作技术，推广有一定难度。添加剂法只需向电泳缓冲液中参加适宜的手性试剂，经过一定的别离条件优化即能实现手性别离，是一种简单实用的方法。常用的手性选择剂有金属络合物、冠

11、醚、蛋白质、糖(特别是环糊精及其衍生物)等。当前手性毛细管电泳的开展趋势主要有两个方面。一是开发新的手性构建方法,特别是发现新的高效手性添加剂；二是开展理论研究。(4)糖类糖是生物体普遍存在的一类化学物质,是动植物的能量来源。它在很多生命过程中起着重要作用,糖类的毛细管电泳分析主要存在两个问题。一是多数糖类解离程度十分微弱,且具有较强的亲水性,给别离造成困难。二是多数糖类不具有很强的紫外或荧光生色基团,使别离以后的检测有一定困难。糖类的不带电性可以采用一些化学措施得以解决。如采用络合(可用硼酸根、*些金属离子)、解离(强碱作用)、衍生等方法使糖带电。糖的检测问题可以采用衍生方法,所用衍生试剂应

12、该既能吸光(或发光)又能电离。2.2 毛细管电泳的根本原理CE指以高压电场力为驱动力，以毛细管为别离通道，依据样品中各组分毛细管之间淌度和分配行为上的差异而实现别离的一类液相别离技术。其仪器装置简图如图1-1所示，其构造包括高压电源、毛细管、检测器各一及两个缓冲液贮瓶。CE所用的石英毛细管柱，在pH3情况下，其外表带负电，和溶液接触时形成了一双电层。在高电压电场作用下，双电层中的水合阳离子引起流体整体地朝负极方向移动的现象叫电渗。粒子在毛细管电解质中的迁移速度等于电泳和电渗流EOF两种速度的矢量和。正离子的运动方向和电渗流一致，故最先流出；中性粒子的电泳流速度为“零，故其迁移速度相当于电渗流速

13、度；负离子的运动方向和电渗流方向相反，但因电渗流速度一般都大于电泳流速度，故它将在中性粒子之后流出，从而因各种粒子迁移速度不同而实现别离。以上便是就是毛细管区带电泳(CZE)的别离原理的简要介绍。图1-1毛细管电泳根本仪器构造示意图HV.高压电源(0-30KV);C.毛细管;E.电极槽;Pt.铂电极;D.在柱检测器;理论根底：带电离子在电场中运动除了受到电场力的作用外，还会受到溶剂阻力的作用。一定时间后，两种力的作用就会到达平衡，此时离子作匀速运动，电泳进入稳态。根据物理学定律可以导出:式中为溶剂粘度，为溶液的介电常数，为无限稀释时的电动电位。对于实际溶液，淌度0可称为有效电泳淌度eff。电渗

14、是毛细管中的溶剂因轴向直流电场作用而发生的定向流动。电渗是由定域电荷引起。定域电荷是指结实结合在管壁上、在电场作用下不能迁移的离子或带电基团。在定域电荷对溶液中的反号离子吸引下形成了所谓的双电层，致使溶剂在电场作用(以及碰撞作用)下整体定向移动而形成电渗流。在毛细管电泳中，样品分子的迁移是有效电泳淌度和电渗流淌度eof的综合表现，这时的淌度称为表观淌度(app)。表观淌度可以直接从毛细管电泳的测定结果求得，表示为：这里Ld是毛细管从进样口到检测器的距离，tR是离子通过这段距离所用的时间，Lt是柱的总长，V是电压。电渗流淌度可用中性离子按同样方法获得。有效淌度可表示为:电渗流与pH关系十分密切，

15、此外，任何影响管壁上解离的因素，如毛细管洗涤过程、电泳缓冲液的组成及粘度、柱温等都会影响电渗流大小甚至改变其方向。电磁场以及那些能与毛细管壁硅羟基相互作用的物质如外表活性剂、蛋白质等，均能对电渗流产生很大影响。2.3 毛细管电泳应用模式按毛细管别离介质和别离原理的不同，可将CE的别离模式大致分为以下六类：(1) 毛细管区带电泳(CZE)：CZE的别离机理是基于各被别离物质的荷质比的差异而到达别离的目的。这是CE最根本的工作方式，迄今为止CZE仍是应用最多的模式。2 (2) 毛细管凝胶电泳(capillary gel electrophoresis,CGE)：CGE是将平板电泳的凝胶移到毛细管中

16、作支持物进展电泳，不同体积的溶质分子在起“分子筛作用的凝胶中得以别离。(3) 毛细管胶束电动色谱(micellar electrokinetic capillary chromatography, MECC)：MECC是在缓冲溶液中参加外表活性剂，使其在缓冲液中形成一核疏水、外部带负电的动态胶束相，利用溶质在水相和胶束相分配的差异进展别离的一种CE模式。MEKC是目前研究较多、应用较广泛的一种毛细管电泳模式。(4) 毛细管等电聚焦(capillary isoelectric focusing,CIEF)：CIEF用两性电解质在毛细管建立pH梯度，使各种不同等电点的蛋白质在电场作用下迁移到等电点

17、的位置，形成一非常窄的聚焦区带。(5) 毛细管等速电泳(capillary esotachophoresis,CITP)：CITP是最古老的一种电泳别离模式，采用先到电解质和尾随电解质，使溶质按其电泳淌度不同得以别离。现在常作为柱前浓缩方法用于富集样品。(6) 毛细管电色谱(capillary electrochromatogryphy,CEC)：CEC是将HPLC中众多固定相填充到毛细管中或涂敷在毛细管壁上，以样品与固定相之间的相互作用为别离机制，以电渗流为流动相驱动力的色谱过程。3此外，还有在这些CE根本别离模式根底上利用各种技术建立起来的特殊的别离模式，如亲和毛细管电泳(利用生物分子或其

18、他受体分子与其相应的专一分子可逆亲和特性来进展电泳别离)，毛细管矩阵电泳 (大量毛细管平行别离)微毛细管电泳 (将微系统技术应用于CE，把化学反响的产物引入毛细管进展电泳别离)等。2.4 毛细管电泳分析特点由于在CE中采用毛细管作为别离通道，结合毛细管容积小、散热快的特点及电渗流的形成特点，CE具有以下优点:1别离效率高，CE效率一般在-片/m间，CGE效率可达片/m以上;2分析时间快，一般可在几十秒至十几分钟完成一次别离;3样品用量少，进样所需体积可小到1微升，消耗体积在纳升级;4应用模式多，可以根据别离样品的特点选择不同的别离模式，可实现一机多用;5适用围广，从无机离子到整个细胞，都可实现

19、分析;6运行本钱低、污染少，在运行过程中消耗的缓冲溶液仅几毫升，而且缓冲溶液多为水溶液，对操作人员无危害，对环境污染少；7自动化程度高，作为新型别离技术，CE具有高度自动化。综上所述，CE具有仪器分析技术所要求的高效、快速、样品用量少等最根本和最优异的特点，此外，CE还具有自动化程度高、操作简便、溶剂消耗少、环境污染小等优点。毛细管电泳存在的问题，主要表现为重复性差，近年来各种不同的方法用来提高CE的重现性，CE另一缺乏是不能用来制备，这是由其低进样量决定的，有待进一步解决。3 毛细管电泳在药物分析中的应用3.1毛细管电泳法分析药物制剂药物制剂中成分复杂，除含有有效成分外，往往还含有一些有效成

20、分的稳定剂或保护剂，一般几毫克的有效成分需要几十毫克的基体。毛细管电泳法具有能排除高含量复杂基体干扰、检测痕量成分的能力，且样品只需经简单预处理即可分析其有效成分含量，现已广泛应用于片剂、注射剂、糖浆、滴耳液、乳膏剂及复方制剂等各种剂型中主药成分的定量测定。 例如，泰诺复方感冒片剂主药为扑热息痛、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸美沙芬、马来酸扑尔敏, 其复方儿童感冒咳嗽糖浆中添加了苯甲酸钠作防腐剂。采用高效毛细管电泳法, 使用磷酸二氢钾硼砂缓冲液作为电泳电解液来测定上述各成分,简便快速, 结果较为满意。43.2 毛细管电泳法分析药物杂质药物的纯度反映了其质量的优劣, 只有药物纯度有了保证才能谈到其使用的有

21、效性和平安性。对原料药进展杂质限量分析是控制其纯度的一个非常重要的方面, 也称为纯度检查。药物合成中带入的杂质和药物的降解产物通常与药物有相似的构造，而且一般含量很低。毛细管电泳法作为药物的杂质痕量组分分析方法，具有多组分、低含量和同时别离分析能力，故可以用毛细管电泳作为药物杂质的检测手段。毛细管电泳也可以用于药物生产过程全方位控制与检测，以保证药物质量，提高工艺水平。5环丙沙星是喹诺酮类抗生素中药理活性较强的一个, 中国药典(1995 版二部) 规定用薄层层析法(TLC) 对此类药物进展杂质限量检查 , 但TLC 法别离效果差, 且重现性不好。以高效液相色谱法(HPLC) 考察诺氟沙星及其有

22、关物质, 虽然能获得比拟满意的结果, 但需用酸性较强的缓冲液组成流动相, 这会严重降低色谱柱的寿命。但以毛细管电泳法则精细度RSD 为0. 23% (迁移时间)和2. 49% (峰面积) ; 检测限为1. 21 mol/L 。杂质含量与样品溶液稀释保持一致。3.3 毛细管电泳法分析中药中药品种繁多、药材产地各异、成分复杂，无论是药材还是成药的分析，都是一项非常困难的任务。中药分析工作用现代化仪器设备和科技手段如薄层色谱、高效液相等虽取得巨大进展和成就，但往往只是对药材和成药成百上千个成分中的一个或几个成分的分析，实际只是一种象征性的代表式分析，与之起化学和药理效应的实际组合成分起码是有效成分相

23、比，仍有相当大的距离。随着毛细管技术对中药材及其有效成分的鉴别与分析的快速开展，建立在此根底上的中成药和中药复方制剂中有效成分的定性、定量分析已有进展，且有希望解决长期困扰中药质量控制中的重大难题。近年，毛细管电泳分析中药材已有18种、成药70种和有效成分120个以上。6目前已能对中药中主要有效成分如生物碱、有机酸类、黄酮类、香豆素类及各种苦类进展相关分析。已分析研究过的中药材有麻黄、黄连、黄柏、黄芩、芍药、大黄、甘草、柴胡、厚朴、当归、马钱子、丹参、吴茱萸和淫羊霍等。可用于中药材的鉴别和标难品纯度检查，特别是HPCE在指纹图谱鉴别天然药物的研究进展非常迅速，将提高中药的质量标准水平，逐步实现

24、中药材、中成药质量标准的现代化。7如琴韵等采用高效毛细管电泳法，对药典收载的3个品种的14个不同产地的吴茱萸样品中的吴茱萸碱进展了含量测定；8的Liu等建立了用CZE测定麻黄中6种生物碱的方法，9Liu等还建立了在13 min将黄连中的黄连碱、巴马汀、药根碱、木兰花碱等8种生物；10绍平等采用CE法，自动压力586 kPa进样10 s，检测波长254 nm，电压20 kV，温度20 ，运行缓冲液0.2 mol/L硼酸用5 mol/L氢氧化钠调节pH8.6，测定天然和人工冬虫夏草中核苷类的含量；11石上梅等采用CE法，用37.5 mmol/LTris-25%乙腈-1 mmol/L SDS(稀磷酸

25、调节pH8.9)，柱温20 ，检测波长214 nm，测定番泻叶中番泻甙A的含量，方法快捷简便，灵敏度高，重现性好。12CE用于中药制剂方面，作为其质量控制方法，可更好促进其规化生产，如惠珍等用0.2 mol/L Tris-40 mmol/L磷酸二氢钠(磷酸调节pH5.30)-40%异丙醇为缓冲液、别离电压29 kV、检测波长200 nm、压力进样2s、温度25 的电泳条件，建立了一种用CE测定元胡止痛片和元胡止痛口服液中延胡索乙素含量的方法，可用作质量控制方法。133.4 毛细管电泳法分析手性药物药物的手性是指药物分子部的一种不对称性，手性药物的每个对映异构体在生物环境中表现出不同的药效作用，

26、药理活性往往存在质和量的差异。在药物吸收、分布、代、排泄等方面存在立体选择性差异。为了能准确地了解药效和平安用药，开展和建立简单、快速的手性药物对映体的奋力分析方法，并用于临床研究和医药质量控制，显得日益迫切。毛细管电泳因其高效、快速、选择性强的特点而成为目前最有效的手性拆分方法。各种毛细管电泳别离模式皆可用于对映异构体别离，因此手性拆分成为毛细管电泳应用最活泼、最独特的领域。14胡兵等用HPCE法，以30 mmol/L磷酸盐缓冲液pH=6.5，含4%羟丙基-环糊精为电泳液，检测波长248 nm，运行电压10 kV，操作温度25 ，压力进样1000 Pa 3 s，快速准确测定罗格列酮钠中2种异

27、构体的含量，可用于其手性别离的方法；15锴等采用环糊精毛细管区带电泳法别离6种药物对映体，用高硫酸盐环糊精作手性别离剂，很好地拆分了美沙酮、氯口比格雷、美西律、异丙肾上腺素、苯海索和地佐辛6种临床常用的碱性药物。163.5 毛细管电泳法分析生物样本中的药物及其代产物生物体药物及其代物的随时间与位置分布研究，即药物动力学分析，在临床医学中有重要意义。在非水溶剂中可降低被分析物与管壁的作用，降低由于吸附所引起的峰拓宽并改善拖尾，同时可显著提高被分析物的回收率，降低用管壁面积较大的毛细管进展分析时被分析物的损失。近年来，用毛细管电泳法进展生物样本中的药物及其代产物的分析已成为研究热点。已有文献报导用

28、毛细管电泳法监测腺昔及其代物含量变化；用毛细管电泳法测定人血浆中的优降糖、甲福明二甲双肌、苯乙双肌含量；测定人尿中两种巴比妥盐的浓度，头抱克罗血浆浓度，血浆中蛋氨酸的含量，血清中的丙戊酸含量。 17毛细管电泳分析速度快，有良好的时间分辨性，能为治疗机制与用药水平提供可靠的分析，将来一定会加深在此领域的应用。毛细管电泳别离模式多，别离效率高，速度快，适用围广，所需样品、试剂用量少，在体药物分析中得到广泛应用。4 展望毛细管电泳在中药的分析方面应用上已越来越多，既可结合质谱技术建立药物的指纹图谱，又可进展多种有效成分或指标成分定量，还可用于体药物分析，开展有效成分研究，将成为中药分析的有力工具。H

29、PCE技术在生命科学、生化药物和化学药物研究方面，也已较为成熟，可选择多种模式，适用于从无机离子到中性物质，从各类小分子、有机化合物、手性分子到天然大分子的别离分析，应用围广泛，特别适合于含复杂成分的大量样品的快速分析，其别离效率高于HPLC数十倍。另外，随着基因组学、蛋白组学、药物基因学以及糖组学成为生命科学的研究热点，毛细管因其别离速度快、效率高、样品用量小等特点也将更多更深入的应用于蛋白质别离、糖分析、DNA测序、手性别离、单细胞分析等领域。目前，毛细管电泳技术的研究和应用，也给药物分析领域和药品检验工作带来了生机与活力，无疑将对该专业技术的开展及提高起着重要的推动和促进作用。尤其以对基

30、因工程药物、中成药复方制剂的分析和中药材种属的鉴定令人瞩目。国际上毛细管电泳研究侧重于应用，同时毛细管电泳技术如何与其他方法和技术如高效液相，质谱等联合应用，是今后的研究方向和课题。可喜的是，这方面的工作已开场启动，联用己取得高效率、高质量的分析成果。毛细管电泳-核磁共振联用技术近年来也受到了关注。经过科学工作者的不懈努力，一个药物分析领域的新技术快速开展时期即将到来。参考文献：1庄惠生，明翠，静. 世界科技研究与开展，2004，26:89一96.2 林炳承. 毛细管电泳导论M . : 科学, 1996. 9-13.3爱民, 得华, 毕培曦. 高效毛细管电泳测定中草药川乌、草乌中乌头碱的含量

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