速碧林培训PPT课件

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1、 1963: Jean Choay发明肝素钙 1978: 取得第一个制造作为抗栓药物的LMWH的专 利（CHOAY） 1985: 速碧林上市，用于血透的适应症 1987: 上市速碧林用于普外科手术的血栓栓塞症 的预防 1992: 骨科手术预防的适应症得到批准 1993: 速碧林 DVT治疗的适应症上市 1997: 速碧林第一个提供安全套装注射器 1998: 速碧林 DVT治疗的一天一次剂型上市 1998: 速碧林开拓急性冠脉综合症市场M. Petitou J.C.LormeauJean Choay 1923-1993第1页/共145页q1992年首先在中国注册，1995年在中国正式上市q目前国

2、内发表的速碧林(Fraxiparine)临床应用论文已达数百篇，对速碧林（Fraxiparine)疗效、安全性及优势作了广泛的验证速碧林 IMS data第2页/共145页名称:l速碧林l速碧林多剂型(Fraxiparine Multidose vial)l速碧林浓缩剂(Fraxiparine Forte)(即将上市的划时代的、全新的抗凝药物)速碧林 第3页/共145页q独特气泡设计，保证所有药物进入体内，剂量更准确q唯一附有安全套装的低分子肝素、避免交叉感染、更安全q针头长1厘米，保证药品准确到达皮下q剂型更全，给药方便 q备有不同规格的预灌装注射器（0.3ml,0.4ml,0.6ml)，适

3、应不同体重，更节省费用q皮下注射，给药极为方便速碧林 第4页/共145页血栓形成血栓溶解凝血抗凝纤溶抗纤溶体内促栓、抗栓平衡第5页/共145页动脉内皮受损后，血小板聚集，红细胞黏附，形成血动脉内皮受损后，血小板聚集，红细胞黏附，形成血栓栓 第6页/共145页血栓形成血栓形成第7页/共145页 生理性止血过程生理性止血过程血管损伤血管内皮下组织暴露血管收缩血小板激活（黏附、聚集、释放）凝血系统激活血小板止血栓形成（初步止血）血凝块形成（有效止血）纤维蛋白形成第8页/共145页白色血栓白色血栓第9页/共145页内源性凝血系统外源性凝血系统内皮损伤内皮损伤:胶原胶原组织损伤组织损伤:暴露出组织因子暴

4、露出组织因子TFXIXIaXIIaIXVIIXXa(-)(-)IIa IXa XaXIa XIIaIXa - VIIIaPL - Ca 2+VIIa - TFCa 2+Xa - VPL - Ca 2+(1)组织因子途径抑制物TFPI(2)抗凝血酶凝血酶原凝血酶原(II)凝血酶凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白肽纤维蛋白肽A纤维蛋白多聚体血栓调节蛋白(+)(+)(-)(-)(-)XIIIXIIIa(3)蛋白质C系统VV VIIIa蛋白StPA uPAPAI交联的纤维蛋白多聚体纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物(D-二聚体二聚体)a2-抗纤溶酶内、外凝血系统示意图Xa活化血

5、小板第10页/共145页抑制抑制XaATIII+速碧林速碧林 : MW 5400道尔顿道尔顿(=15% 的速碧林的速碧林)速碧林速碧林 : MW 抑制凝血酶 第11页/共145页速碧林与普通肝素分子量比较15,000daltonsFRAXIPARINEUH10010 9 8 7Frequency4500daltons6 53214速碧林Technical brochure. Pharmacology and pharmacokine, 11分子量：103 dalton第12页/共145页肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变.5,00010,00015,00020,000200

6、1000MWAcivity(U/mg)第13页/共145页低分子肝素与普通肝素特点比较普通肝素低分子肝素分子量大小和抗凝活性平均分子量12,00015,0004,0006500糖单位(平均)40501322抗Xa:抗IIa活性1:14:12:1生物利用度和药物动力学蛋白结合高低与内皮细胞结合结合不结合剂量依赖型清除是否低剂量时生物利用度低高血小板功能和出血抑制血小板功能强弱冯仁田,王福清. 低分子量肝素的作用机制及其临床研究进展.中华生化药物杂志,1998, 19(5): 217-219第14页/共145页低分子肝素那屈肝素依诺肝素达肝素3.2:12.7:12.0:14500450050002

7、000-80003000-80002000-9000许俊堂，胡大一如何理解低分子肝素在治疗不稳定性冠状动脉疾病随机对照试验中结果的不同中国医药导刊，2000,2(3):19-22第15页/共145页静脉和皮下注射速碧林 (100AXaICU/kg)抗Xa活性的变化048121620240.011010.1抗Xa活性(U/ml)时间(小时)12抗Xa活性(U/ml)0369时间(小时)0.011010.1第16页/共145页静脉和皮下注射速碧林(100AXaICU/kg)抗Xa活性的变化皮下注射速碧林（100AXaICU/kg）34小时达到最大抗Xa作用，持续18小时。第17页/共145页皮下注

8、射后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度UH 7,500 IUFraxiparine 7,500 AXa ICU99%第18页/共145页速碧林的 分子量75007500道尔顿的长链的比例最少:20% :5400 道尔顿的链易与蛋白质结合而丧失部分抗栓活性速碧林速碧林第19页/共145页 速碧林 是 皮下注射生物利用度最高的LMWH(灵长类模型 99%). Harenberg 在人类的研究中得到了相同的结果 (1986)速碧林速碧林依诺肝素依诺肝素达肝素达肝素tinzaparinUFH皮下注射给药皮下注射给药 ( %)Fareed et

9、al. Haemostasis 1988;18(S): 3-15第20页/共145页速碧林速碧林在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高最高速碧林速碧林依诺肝素依诺肝素tinzaparin对照对照抑制血栓的%第21页/共145页速碧林速碧林皮下注射较高的抗皮下注射较高的抗XaXa活性持续时间活性持续时间 速碧林抗Xa活性时间比达肝素持续更长 0 1 2 3 4 5 6 7 8 速碧林 依诺肝素 达肝素 平均作用时间 小时 * * * p0.05 第22页/共145页速碧林速碧林静脉注射后的粘膜出血时间最短静脉注射后的粘膜出血时间最短

10、( (兔模兔模型型) )0 2 4 6 8 10 12 14 速碧林 Lovenox 法安明 Innohep 对照组 第23页/共145页 速速碧林是与血小板相互作用最少的碧林是与血小板相互作用最少的 LMWHLMWH。这种结果具。这种结果具有重要的临床意义，正如：有重要的临床意义，正如： Fernandez (1986) Fernandez (1986) 研究已证实与血小板相互作用少研究已证实与血小板相互作用少则出血少则出血少Tinzaparin 和达肝素和达肝素 比其他比其他LMWH接近接近UFH第24页/共145页Albanese C, Bellani M, Longatti S, et

11、 al. 两种皮下用低分子肝素：那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较Current therapeutic research 1992;51(3)6050403020100%血肿血肿肿胀肿胀水肿水肿疼痛疼痛灼热灼热瘙痒瘙痒P0.05P7500Dal分子链比例生物利用度抗血栓活性与血小板相互作用抗Xa活性持续时间皮下注射后出血时间注射部位耐受性N-No含量速碧林*0.1ppm依诺肝素*达肝素*国产LMWH*Internal USE第27页/共145页速碧林与普通肝素特点比较普通肝素速碧林平均分子量12,00015,0004,500糖单位(平均)40501322抗Xa:抗IIa活性1:14:1蛋白结

12、合+与内皮细胞结合+剂量依赖型清除是否低剂量时生物利用度差好抗Xa因子半衰期2小时4小时抑制血小板功能+增加血管通透性是否增加微血管出血+第28页/共145页第29页/共145页商品名（通用名）商品名（通用名）有效期有效期制造商制造商原产国原产国盐盐亚硝酸化合物亚硝酸化合物速碧林速碧林 （那屈肝素（那屈肝素) 2个批号个批号 03/2004 ; 05/2004 GSK法国法国Ca+0.1ppm* （2个批个批号）号）诺易平诺易平 (Reviparin)1 个批号个批号 09/2003基诺基诺德国德国Na+6ppm法安明浓缩剂型法安明浓缩剂型(达肝素达肝素) 2个批号个批号 04/2004 ;0

13、4/2004 PFIZER德国德国Na+分别是分别是7 & 8 ppmMONOEMBOLEX(Certoparine)2 个批号个批号 08/2003 ; 09/2003诺华诺华德国德国Na+分别是分别是20 & 24ppm法安明法安明(达肝素达肝素) 1 个批号个批号 07/2002PFIZER法国法国Na+4ppm*博璞青博璞青2个批号个批号 10/2003天津红日制药天津红日制药中国中国Ca+9ppm吉派林吉派林2 个批号个批号 有效期不详有效期不详杭州九源生物工程杭州九源生物工程中国中国Na+11ppm立迈青立迈青2 个批号个批号 有效期不详有效期不详合肥兆峰合肥兆峰中国中国Ca+分别

14、是分别是38 & 41ppm低分子肝素钙低分子肝素钙3个批号个批号 有效期不详有效期不详广东天普制药广东天普制药中国中国Ca+分别是分别是3 3 & 5ppmInternal Use第30页/共145页速碧林 拥有广泛的适应症q治疗性用药：1.已形成的深静脉栓塞的治疗2.联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗q预防性用药：在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病q在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成详细处方资料可向讲课代表现场索取，用药前请参照详细处方资料第31页/共145页皮下注射速碧林方法患者易取卧位。用提供的注射器和针头，在远离伤

15、口或压痛点的前外或后外侧腹壁注入皮下组织 ，左右交替。清洁注射点，用拇指和食指捏起皮肤呈皱褶 。保持皮肤皱褶 ，垂直刺入针头至全部进入，回抽注射针栓，确信没有刺伤血管，然后注入速碧林 。保持皮肤皱褶，并抽出针头。详细处方资料可向讲课代表现场索取，用药前请参照详细处方资料第32页/共145页 初始的一次性静脉推注 皮下注射（每隔12小时） 体重(kg)速碧林注射剂量 50 0.4ml 0.4ml 5059 0.5ml 0.5ml 6069 0.6ml 0.6ml 7079 0.7ml 0.7ml 8089 0.8ml 0.8ml 9099 0.9ml 0.9ml 100 1.0ml 1.0ml

16、治疗不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞详细处方资料可向讲课代表现场索取，用药前请参照详细处方资料速碧林皮下注射，每天2次(每12小时1次)，通常持续6天，剂量根据体重调整。同时联用阿斯匹林.第33页/共145页骨科手术预防DVT骨科手术 皮下注射每天一次速碧林量体重(kg)术前至术后第3天术后第4天起500.2ml0.3ml50690.3ml0.4ml700.4ml0.6ml首剂应在术前12小时及术后12小时给予。此后每天一次，总共持续10天。第34页/共145页血透时预防血凝块形成 血透时预防血凝块形成体重(kg)血透开始时注射速碧林剂量2g/dl的有症状出血； 腹膜后 出血或颅内出血；需要输

17、血的出血或致死性出血) 严重的血小板减少症 (血小板计数 100 000/mm3 或 降低 40% 并伴临床体征等) 其他严重不良事件The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562第58页/共145页The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-15624周3个月临床检查6天2心梗死亡PTCACABG安全性 14天肝素静注速碧林 静注 第 二 阶 段肝素 IV aPTT调整FRAXIPARINE SC 86 anti-Xa IU/kg bid查询随机分组 第 三 阶 段 第

18、一 阶 段临床检查临床检查临床检查 FRAXIPARINE SC 86 anti-Xa IU/kg bid+ 阿司匹林 第1组 第2组 第3组+ 阿司匹林速碧林 静注+ 阿司匹林FRAX.I.S.：研究方案第59页/共145页q两组的疗程相同q根据不同试剂和不同医院校正 UFH组的 aPTT ，是确保病人最佳抗凝效果的唯一方法The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562FRAXIS study report 1998; CSRBDY-P2628-EN-E01, p 57-115 UFH FRX 6 D n 1140 1158 平

19、均天数(SD) 5.2 (1.3) 5.2 (1.3) 中位数中位数 5.0 5.0 速碧林第60页/共145页FRAXIS study report 1998; CSRBDY-P2628-EN-E01, p 57-115FRAX.I.S.: 速碧林与最佳管理的UFHUFH治疗的比较如果 aPTT没有按不同的试剂和不同的临床中心进行校正，会发生什么后果？ 62% 的特异性指数将超出正常允许的范围 - 无法确保达到最佳的aPTT水平试剂 (n=68) Stage PTT LT Stage PTTA Organon Teknika A Biomerieuox S PTTA IL Silica St

20、ago CK Others 合计合计 % 1.5-2.5 3 6 6 2 4 1 2 35.3 2.0-3.0 146 6 3 1 2 4 50.0 2.5-3.5 1 1 0 3 0 0 0 7.4 3.0-4.0 0 2 0 0 0 0 1 4.4 第61页/共145页The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562FRAX.I.S 短期 ：复合终点6天%14天UFH速碧林 6天组p=nsFRAX.I.S.FRAX.I.S.研究结果： 速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH治疗效果相同第62页/共145页The FRAXIS Stu

21、dy Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 FRAX.I.S 短期* ：硬性终点-死亡或心梗UFH速碧林 6天组p=ns6天%14天FRAX.I.S.FRAX.I.S.研究结果：第63页/共145页The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 FRAX.I.S 短期*：大出血6天%14天UFH速碧林 6天组p=nsFRAX.I.S.FRAX.I.S.研究结果：第64页/共145页FRAX.I.S.FRAX.I.S.：研究结论 短期治疗不稳定性心绞痛或非Q Q波心肌梗死病人发生。目前为止，目

22、前为止， 对相似病人有更好的疗效。对相似病人有更好的疗效。 (Eikelboom et al, (Eikelboom et al, Lancet 2000;355:1936-42)Lancet 2000;355:1936-42) 短期治疗短期治疗 的急性冠状动脉综合征病人的急性冠状动脉综合征病人qFRAX.I.S. FRAX.I.S. 研究是在研究是在UA/NQWMI UA/NQWMI 病人中进行的病人中进行的 LMWH (LMWH () )与与 ( (通过两组通过两组相同的治疗时间，以及根据不同中心和不同的试剂个体化校正相同的治疗时间，以及根据不同中心和不同的试剂个体化校正aPTTaPTT来

23、确保最佳的来确保最佳的UFHUFH疗效疗效) ) 第65页/共145页FRAX.I.S.FRAX.I.S.与其它研究的区别qFRAX.I.S入组的是在48小时内有胸痛的病人qESSENCS,TIMIT-IIB入组的是24小时内有典型胸痛发作的病人，且有静息胸痛，时间5分钟（以早期高危患者为主，获益更多）qTIMI-11B的综合终点中包括了血运重建这个作用弱并且有争议的终点qFRAX.I.S.中包括了顽固性心绞痛(更为严谨)qFRAX.I.S 和TIMI-11B中有 LMWH静脉推注给药。ESSENCE中是UFH静脉推注给药。 FRIC 的LMWH组没有静脉推注给药The FRAXIS Stud

24、y Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52第66页/共145页FRAX.I.S.FRAX.I.S.与其它研究的区别q不同研究

25、的aPTT监测方案不同q疗程不同 用UFH 5-6 天并调整和维持最佳的aPTT值是非常重要的The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky et al, Pharmacotherap

26、y 2001;21(10):1250-52第67页/共145页Gurfinkel et alFRICESSENCETIMI 11BFRAXIS 合并结果n = 1380.130.02-0.97n = 14821.090.64-1.87n = 31710.830.49-1.58n = 39120.790.50-1.24n = 34680.950.63-1.44n = 121710.880.69-1.12LMWH 较好UFH 较好 1.0100.1RR95%CIEikelboom, Lancet 2000;355:1936-42Noviasky et al, Pharmacotherapy 200

27、1;21(10):1250-52FRAX.I.S.FRAX.I.S.与其它研究的荟萃分析：短期LMWH治疗，总体趋势优于UFH(Eikelboom - LMWH vs (Eikelboom - LMWH vs UFHUFH ) 在 硬性终点( 死亡或 MI) 无区别 第68页/共145页FRAX.I.S.FRAX.I.S.与其它研究的区别与其它研究的区别：硬性终点：硬性终点( (死亡和心梗死亡和心梗) )没有差异，没有差异， UFHUFH组的结果在依诺肝素的研究中较差组的结果在依诺肝素的研究中较差上次胸痛72 h 24 h 48 h静脉注射UFH组 是 是 是LMWH组 否 否(ESSENCE

28、) 是 是(TIMI11B)LMWH剂量120 IU/kg/bid100 IU/kg/bid86 IU/kg/bid目标aPTT 1.5-2.5（倍）55-85 s 按各中心所用试剂校正用 UFH的天数6 2.6(ESSENCE) 5.2 3(TIMI11B)第6-8天的事件发生率:UFH达肝素 UFH 依诺肝素 UFH 速碧林6天 死亡或MI 无区别 3.6%3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1%复合终点7.6% 9.3% 13.5% 11.0% 14.9% 13.8% 死亡/心梗/顽固性心绞痛 死亡/心梗/顽固性心绞痛 心源性死亡/心梗/ /血运重建 /血运重建 复发/顽固性心绞

29、痛The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Antman EM et al. Circulation 1999:100:1602-1608Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38Eikelboom, Lancet 2000;355:1936-42荟萃分析的数据第69页/共145页欧洲多中心 (27 个

30、中心)开放的前瞻性研究 患 UA或NQWMI，适合用速碧林治疗302 例速碧林治疗的病人 ANGIOFRAX 研究：评估速碧林在进行 PCIPCI治疗的不稳定性心绞痛或非Q Q波心肌梗死病人中的疗效和安全性比利时法国希腊匈牙利意大利波兰西班牙CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7第70页/共145页伴有下列因素的各种明显出血伴有下列因素的各种明显出血 血红蛋白降低幅度 5 g/dl 腹膜后出血，颅内出血或其他重要脏器内部出血 输血量2个单位 出血引起死亡ANGIOFRAX 研究：主要终点CURRENT MEDICAL RESEAR

31、CH AND OPINION 2003;19(2):1-7第71页/共145页安全性指标 q各种出血：大出血和小出血q小出血 (由委员会裁定)q各种输血q血管修复q所有死亡疗效指标 q心绞痛的复发q顽固性心绞痛q心肌梗死q需要紧急 PTCA和/或CABG手术CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7ANGIOFRAX 研究：第72页/共145页ANGIOFRAXANGIOFRAX：入选病人的各种不同合并用药情况：入选病人的各种不同合并用药情况第第3治疗组治疗组 (n=149)病例数病例数阿司匹林阿司匹林98UFH100 噻氯匹定或氯吡

32、格雷噻氯匹定或氯吡格雷81 阿昔单抗阿昔单抗7CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7第73页/共145页ANGIOFRAX ANGIOFRAX 研究设计研究设计q最后一次注射速碧林和应用UFH治疗的间隔时间：只要， 即重新开始注射速碧林q所有的病人接受最大口服剂量的阿司匹林325mg/天（冠脉造影）（冠脉造影）CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7（入组）（入组）第74页/共145页ANGIOFRAXANGIOFRAX结果：速碧林结果：速碧林 已被证实的安全性及已被证

33、实的安全性及 疗效在接受疗效在接受PCIPCI的病人保持不变的病人保持不变q 冠状动脉造影病人无论是否行冠状动脉造影病人无论是否行PCI，其大出血的总体，其大出血的总体发生率为发生率为1.3%q 小出血发生率为小出血发生率为 23.5%，不行，不行PCI的病人小出血发生的病人小出血发生率率10.7% q 所有病人冠脉血栓事件的总体发生率为所有病人冠脉血栓事件的总体发生率为9.3% ，疗效与其他已发表的研究相比没有，疗效与其他已发表的研究相比没有显示不同。显示不同。CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7第75页/共145页*因果关系

34、评价研究者排除了与速碧林的关系 病例组大出血N (%)事件的性质第2组 (N = 140)2 (1.4)1例黑便需要输血1例死于出血性休克*(N = 149)2 (1.3)2例穿刺部位发生血肿需要输血 第3组CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7第76页/共145页qUA 或或 NQWMI急性期用速碧林急性期用速碧林 治疗期间治疗期间, 病人可以安全耐受地病人可以安全耐受地进行冠状动脉造影，行或不行进行冠状动脉造影，行或不行PTCA l前提是最后一次注射前提是最后一次注射 速碧林速碧林和开始手术操作要相隔至少和开始手术操作要相隔至

35、少8小时以上小时以上l无论无论PTCA 期间是否合并使用其他的抗栓药物期间是否合并使用其他的抗栓药物q大出血的发生率低大出血的发生率低(1.3%)，该结果与其他已发表数据是相似的，该结果与其他已发表数据是相似的q总体上看，出血多数是穿刺部位的小出血总体上看，出血多数是穿刺部位的小出血 ANGIOFRAX结论: 速碧林兼顾安全性和疗效，应用更有利CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7第77页/共145页中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1

36、低分子量肝素临床研究协作组(胡大一崔亮许俊堂 整理)第78页/共145页低分子量肝素临床研究协作组低分子量肝素临床研究协作组前瞻性、多中心、随机开放试验前瞻性、多中心、随机开放试验胡大一胡大一 崔亮崔亮 许俊堂许俊堂 整理整理402例中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1第79页/共145页研究目的q本研究为前瞻性、多中心、随机开放试验q入选患者随机分入静脉滴注普通肝素组和皮下注射低分子量肝素商品名(Fraxiparine)观察不同抗凝方案治疗UA/NQWMI的疗效和安全性中华心血管病杂志2000年2

37、月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1第80页/共145页入选标准1.不稳定性心绞痛:初发劳力型和恶化型心绞痛患者,入选前48小时内有1次以上的心绞痛发作2.诊断或疑为非Q波心肌梗死者,标准为肌酸激酶-同功酶(CK-MB) 正常上限的2倍3.发作时心电图缺血性ST段下降1mm, 或原倒置T波假性正常化符合1+3或2+3即可入选中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1第81页/共145页给药方法100U/kg静脉推注，接着约1000U/h静

38、脉滴入，维持APTT于6085s或ACT于250300s，连续7d每次0.6ml(如体重60kg为0.4ml)，每日两次皮下注射，连续7d中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1第82页/共145页肝素速碧林结果：速碧林显著降低复合终点事件的发生例数051015202530心肌梗死血管重建死亡复合终点P0.05例数中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1第83页/共145页结果：速碧林可明显减少急性冠状动脉综合征

39、30天后死亡和复合心脏事件的发生率05101520心肌梗死血管重建死亡复合终点P1818岁岁, , 且且855g/dl或需要输血 b.腹膜后出血或颅内出血 c.出血引起死亡 严重的血小板减少症（血小板计数7万/mm3(65y，完全卧床，能接受小剂量肝素或其他抗凝药物预防DVT的老年患者)qA组： 那屈肝素3075抗Xa因子IU(0.3ml)B组： 依诺肝素20mg(0.2ml)C组： 依诺肝素40mg(0.4ml)按照厂方推荐的标准方式由医生每天上午8时用药，3/8英寸长的25 号针头，于臀部外上方脂肪垫垂直进针9.5mm。每24h皮下注射一次，连续两天。 CURRENT THERAPEUTI

40、C RESEARCH VOL.51.NO.3.MARCH 1992第113页/共145页那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较 ALBANESE,M.BELLANI. Italy ALBANESE,M.BELLANI. Italy 观察目标q观察注射部位血肿出现及其范围的症状和体征评判标准：q评估局部疼痛、肿胀、水肿、灼热和瘙痒的程度评判标准：q医生和患者每天对注射部位的局部耐受性做一次评估评判标准： CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH VOL.51.NO.3.MARCH 1992第114页/共145页研究结果研究结果那屈肝素依诺肝素20mg

41、 依诺肝素40mg血肿5040302010060肿胀水肿疼痛灼热瘙痒%P0.05P0.01那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较 ALBANESE,M.BELLANI. Italy 第115页/共145页结 论:依诺肝素那屈肝素(速碧林)引起注射部位血肿、疼痛、灼烧感、和瘙痒等明显少于依诺肝素，有统计学差异q依诺肝素引起注射部位的症状和体征的严重程度也明显高于那屈肝素(速碧林)q本研究证实了以往的临床发现：皮下注射速碧林比依诺肝素更少引起疼痛和血肿q低分子肝素局部耐受性的差异与不同盐制剂引起注射部位对药物的吸收速率不同及那屈肝素无须使用稳定剂有关那屈肝素和依诺肝素

42、局部耐受性的比较那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较 ALBANESE,M.BELLANI. Italy ALBANESE,M.BELLANI. Italy 第116页/共145页Competitors overview第117页/共145页ESSENCE : Study Design(N Engl J Med 1997;337:447-52.)D14 :Primary endpointDB, Random48 h to 8 daysD30 :End offollow-upStudy treatmentperiodenoxaparin*UFH* study treatments : double

43、 blindenoxaparin : 1 mg/kg sc bidUFH : bolus IV + IV infusion APTT adjusted to 2.5All patients under ASA : 100 to 325 mg od依诺肝素依诺肝素第118页/共145页ESSENCE : Primary Efficacy ResultsEnd point Treatment group Risk reduction Odds ratio (95% C. I.) P value UFH (n=1564) Enoxaparin (n=1607) number (percent) pe

44、rcent Composite triple 309 (19.8) 266 (16.6) 16.2 0.80 (0.67-0.96) 0.02 death 36 (2.3) 36 (2.2) 2.7 0.98 (0.61-1.56) 0.92 myocardial infarction 70 (4.5) 51 (3.2) 29.1 0.70 (0.48-1.01) 0.06 Recurrent angina 243 (15.5) 107 (12.9) 17.1 0.80 (0.65-0.98) 0.03 (N Engl J Med 1997;337:447-52.)依诺肝素第119页/共145

45、页Essence Summary Recurrent angina made up for 75% for events in triple end-point; no difference in hard end-points. Heparinisation : UFH given for median duration of 2.6 days - ? suboptimal heparinisation Universal fixed range of aPTT - chance of improper dosing Could have led to greater event rate

46、in heparin arm ECG changes not mandatory at inclusion : 45% pts had h/o pain without any objective evidence of angina依诺肝素第120页/共145页Death/MI/urgent revascularisation8days43 daysHaemorrhage between day 8 & 43MinorMajor12.4%17.3%19.3%2.9%14.5%19.7%5.2%1.5% 0.0480.0480.0010.021 Enoxaparin UFHp3910 pts

47、of UA / non-Q-MI received either 43 days of enoxaparin or UFH for 3days + placeboNo additional benefit by continuing treatment beyond 8 daysTIMI 11B(Circulation, 1999)依诺肝素依诺肝素第121页/共145页 Urgent revascularisation, a doctor-dependent subjective end-point contributed to the majority of events in the tr

48、iple end-point. No significant difference in hard end-points. UFH given for median duration of 3 days as against enoxaparin for 4.6 days (1 1/2 times more). ? Disparity in duration ? Favoured enpxaparin Universal fixed range of aPTT - chance of improper dosingTIMI IIB-Summary依诺肝素依诺肝素第122页/共145页nA to

49、 Z 研究：治疗研究：治疗NSTE ACS，依诺肝素与普通肝素同样安全有效。，依诺肝素与普通肝素同样安全有效。1.所有患者接受替罗非班和所有患者接受替罗非班和ASA 48H，然后随机接受，然后随机接受依诺肝素和依诺肝素和UFH 5天，天，UFH组组61%行行PCI，依诺肝素组依诺肝素组58%，主要终点是，主要终点是7天时的死亡、急性天时的死亡、急性MI和难治性缺血发生率等复合指标。和难治性缺血发生率等复合指标。2.依诺肝素单独或联合依诺肝素单独或联合GPIIb/IIIa抑制剂治疗抑制剂治疗NSTE ACS，无论是内科治疗或早期介入策略处理中，与，无论是内科治疗或早期介入策略处理中，与UFH相相

50、比在联合死亡、非致死性比在联合死亡、非致死性MI和难治性缺血方面无显著差异。和难治性缺血方面无显著差异。nINTERACT和和ACUTE II的结果显示，当与的结果显示，当与GPIIb/IIIa抑制剂联合应用时，依诺肝抑制剂联合应用时，依诺肝素具有与素具有与UFH同样的安全性。同样的安全性。nSYNERGY试验阴性结果试验阴性结果:1.进一步验证依诺肝素对接受血管成形术或血管成形术早期的患者的疗效和安全性进一步验证依诺肝素对接受血管成形术或血管成形术早期的患者的疗效和安全性(与与UF对照对照)。2.结果结果:依诺肝素从疗效上未显示出比依诺肝素从疗效上未显示出比UF有优势有优势,反而增加了出血的

51、危险性反而增加了出血的危险性.nASSENT3试验证明了依诺肝素作为试验证明了依诺肝素作为TNKtPA的附加治疗是安全的，并可降低的附加治疗是安全的，并可降低30天死亡率的复合终点和院内天死亡率的复合终点和院内MI的发生（与的发生（与TNK-tPAUFH对照，但对照，但UFH的疗程的疗程仅为仅为48h）依诺肝素依诺肝素第123页/共145页FRISC : Study Design 6 daysDalteparin120 aXa IU/kg sc bidMax 10000 IU sc bidDalteparin7500 aXa IU sc odplacebo sc odD35 - 45 plac

52、ebo sc odDB, RandomAll patients under ASA : 100 to 165 mg odLancet 1996; 347: 561-68Primaryendpoint第124页/共145页FRISC :Primary and secondary endpoints during acute phaseLancet 1996; 347: 561-68 Placebo n=767 Dalteparin n=741 Risk ratio (95% Cl) p Primary and secondary endpoints Death or Ml 36 (4.8%) 1

53、3 (1.8%) 0.37 (0.20 -0.68) 0.001 Death, Ml, or revascularisation 43 (5.7%) 16 (2.2%) 0.38 (0.22-0.66) 0.001 Death, Ml, revascularisation, or intravenous heparin 78 (10.3%) 40 (5.4%) 0.52 (0.37-0.75) 0.001 Separate endpoints Death 8 (1.1%) 7 (0.9%) 0.88 (0.32-2.48) 0.80 Ml 33 (4.4%) 10 (1.4%) 0.31 (0

54、.16-0.60) 0.001 Revascularisation 9 (1.2%) 3 (0.4%) 0.33 (0.10-1.10) 0.07 Intravenous heparin 58 (7.7%) 28 (3.8%) 0.49 (0.32-0.75) 0.001 第125页/共145页FRISC :double endpoint during the first 40 daysLancet 1996; 347:561-686121084207142128DaysPlaceboDalteparin7597437217246746793542Probability (%) of deat

55、h orMIp = 0.001PlaceboDalteparinp = 0.042第126页/共145页FRIC : Study Design Double blind phase1 d to 6 daysDalteparin120 aXa IU/kg sc bidUFHIV and then scDalteparin7500 aXa IU sc odplacebo sc odD45 :Primaryendpointplacebo sc odDalteparin7500 aXa IU sc odRandom.All patients under ASA : 100 to 165 mg odUF

56、H : APTT adjusted to 1.5Circulation 1997; 96: 61-68Openphase第127页/共145页FRIC : Efficacy within the first 6 daysCirculation 1997; 96: 61-68End point Treatment group Relative Risk (95% C. I.) P value UFH (n=731) dalteparin (n=751) percent (number) Composite outcome 7.6 (55) 9.3 (69) 1.18 0.84 - 1.66 0.

57、33 Death or MI 3.6 (26) 3.9 (29) 1.07 0.63 - 1.80 0.80 MI 3.2 (23) 2.6 (19) 0.81 0.45 - 1.48 .50 Nitrate infusion 5.4 (39) 6.0 (45) 1.09 0.72 - 1.64 0.70 Death 0.4 (3) 1.5 (11) 3.37 1.01 - 11.24 0.05 Revascularization 5.3 (39) 4.8 (36) 0.88 0.57 - 1.35 .55 第128页/共145页FRIC Study:Triple end point duri

58、ng the chronic phase0.110.090.070.030.010.000510152025303540PlaceboDalteparinp = 0.990Probability of death, MI and/or recurrent anginaTime since the time of phase II (days)0.020.040.050.060.080.100.120.130.14Circulation 1997; 96: 61-68第129页/共145页3489 chest pain with ST-T changes admission to hospita

59、lDalteparin/heparinRandomisation (all patients on dalteparin)Invasive (1222)Non- Invasive (1235 + 1032 not included in invasive strategy)Open-label dalteparin for 5-7 days6 months follow-up3 monthsDalteparinPlaceboDalteparinPlaceboDouble-blindFRISC II : Study Design(Lancet, 1999)第130页/共145页 Invasive

60、 group had significantly lower composite end-point of death + MI after 6 months (9.4% vs 12.1%) Angina and readmission to hospital was halved No benefit of adding dalteparin after revascularisation Non-invasive group had non-significant difference in death/MI between dalteparin and placebo (6.7% vs

61、8%) Death/MI/revasc significantly less at 3 months (29.1% vs 33.4%) Benefit not sustained at 6 months Increased bleeding with dalteparin as compared to placebo in the double-blind phaseFRISC II : Key Results第131页/共145页nThe ASSENT Plus studyn低分子肝素（达肝素）作为低分子肝素（达肝素）作为rtPA的附加治疗，与的附加治疗，与UFH相比相比对于对于AMI溶栓后

62、冠脉开放和临床情况的改善。溶栓后冠脉开放和临床情况的改善。n439例例AMI病人病人rtPA溶栓后随机分为皮下注射达肝素溶栓后随机分为皮下注射达肝素120IU/kg.Bid.4-7天或静注天或静注UFH48小时，冠脉造影和临床疗效小时，冠脉造影和临床疗效、安全性评估（、安全性评估（30天时）。天时）。nrtPA溶栓治疗后的溶栓治疗后的AMI病人使用达肝素治疗病人使用达肝素治疗4-7天可降低早天可降低早期冠脉再闭塞和再梗塞的危险性，停止治疗后发生冠脉事件期冠脉再闭塞和再梗塞的危险性，停止治疗后发生冠脉事件的危险性增高。的危险性增高。European Heart Journal (2003) 24

63、, 897-908第132页/共145页问题讨论问题讨论-心血管心血管不同不同LMWHLMWH, ,临床试验结果不同的原因有哪些临床试验结果不同的原因有哪些? ?依诺肝素有依诺肝素有FDAFDA批准的适应症批准的适应症依诺肝素有更多的研究结果依诺肝素有更多的研究结果只有依诺肝素有临床证据比普通肝素好只有依诺肝素有临床证据比普通肝素好依诺肝素注册了依诺肝素注册了ACSACS的适应症的适应症依诺肝素在国际指南中被提到依诺肝素在国际指南中被提到为什么说速碧林为什么说速碧林符合符合UAUA和和 NQWMINQWMI现代治疗的要求现代治疗的要求? ?第133页/共145页1.不同的LMWH,临床试验结果

64、不同的原因有哪些? qTIMI-11B的综合终点中包括了血运重建这个作用弱并且有争议的终点qFRAX.I.S.中包括了顽固性心绞痛(更为严谨) qFRAX.I.S.和TIMI-11B中有 LMWH静脉推注给药。ESSENCE中是UFH静脉推注给药。 FRIC 的LMWH组没有静脉推注给药 The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circul

65、ation 1999:100:1593-601Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52第134页/共145页不同LMWH,临床试验结果不同的原因有哪些? q不同研究的aPTT监测方案不同q疗程不同 q用UFH 5-6 天并调整和维持最佳的aPTT值是非常重要的The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-

66、8Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52第135页/共145页0.10.40.71.01.31.6FRICESSENCEFRAXISTotalCochran Q het. p=0.55Rel. Risk1.0860.8010.9520.886RR死亡和心梗(短期)不同的试验间没有差异95% CIThe FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Antman EM et al.