顽固性高血压
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下列演讲无利益冲突 顽固性高血压惠教授2013 北京协和医学院中国医学科学院内科学教授 遗传学教授国家心脏中心 国家心血管病重点实验室副主任中国医师协会高血压专业委员会副主任中国分子心脏病杂志主编国际心脏研究会 ISHR 理事国际心脏研究会中国分会主席 与数学家杨乐 作曲家谷建芬 北京大学原校长国家自然基金委主任陈佳洱院士 中南大学校长张尧学院士 清华大学医学院长施一公教授 书法家欧阳中石在2012年春节团拜会上 惠汝太加拿大临床科学博士 一 顽固性高血压的定义3个不同类降压药 1个利尿剂 血压不达标X4个不同类降压药 半年不达标BloodPress 2007 16 135 232 Calhoun等Circulation 2008 117 e510 e526 4类降压药可以控制的血压占30 算难治性高血压范畴 但是不同于那些真正顽固性高血压 应当为独特一类PersellSD Hypertension 2011 57 1076 1080 患病率 需要统一的定义 到目前特别设计的顽固性高血压研究不多 我们的对顽固性高血压的了解 多是来自横断面调查或临床试验结果 排除假性顽固性高血压 白大衣高血压动态血压监测 家测血压 顽固性高血压患病率1 美国2003 2008NHNES 调查 15000非选择的成年人8 9 高血压患者 2 药物治疗的高血压患者中12 8 3 西班牙成年治疗的高血压中12 2 1 4 Daugherty 2 16 3降压药 排除顺应性不好 50个降压治疗的高血压患者在1 5年内有1个变成顽固性高血压 3 老年高血压 顽固比例会高 1 delaSierraA等 Hypertension 2011 57 898 9022 Daugherty等 Circulation 2012 125 1635 1642 3 Pisoni等 CurrCardiolRep 2009 11 407 413 顽固性高血压的预后 悬而未决 三 顽固性高血压的诊断 1 排除假顽固1 测量不准2 顺应性差 有50 的患者1年内自己停药依从性影响因素 患者居住区 药物副作用 服药方便性 价格 患者对治疗意义的认识 对高血压的态度 医生不按指南建议要求 3 白大衣高血压 20 30 BrownMA等AmJHypertens 2001 14 1263 1269 三 顽固性高血压的诊断 2 找出可逆因素1 肥胖 体重与标准体重比较 每增加10 收缩压升高6 5mmHg Lloyd JonesDM等 Hypertension 2000 36 594 599 2 高盐摄入 老年 肾功障碍 黑人 中国人盐敏感高血压50 60 1500mg AHA5克氯化钠 2300mg 美国农业部 24小时尿 3 药物 激素 避孕药 非类固醇抗炎药 滴鼻剂 三 顽固性高血压的诊断 3 找出可以矫正的病因1 肾血管高血压2 肾性3 呼吸睡眠暂停4 原醛 20 罕见 5 嗜铬细胞瘤6 主动脉缩窄 15 16岁之前作出诊断 7 Cushing ssyndrome8 基因突变 Liddle氏综合征 我室已经确诊4个家系汪一波 惠汝太等 ClinicalEndocrinology2007 患者22岁 男 13岁查体发现高血压 2006年来阜外就诊 血压 160 120mmHg 4个降压药无效 化验 血钾 3 05mEq L 24小时尿钾 37mmol 血钾30mEq 提示存在高醛固酮血症 双肾上腺增强CT 正常 双肾超声 无异常 血浆肾素活性 PRA 立位0 03ngAI ml 小时 血醛固酮 78 5pg ml 参考值63 0 239 6pg ml 24小时尿醛固酮 0 42ug 参考值1 0 8 0ug 治疗反应 安体舒通160mg 天 两周 血压 血钾无反应 临床特点少年高血压 95 有继发原因 降压药反应不好 难治性高血压低血钾 高血压 提示原醛或GRA 血 尿醛固酮高 血 尿醛固酮正常安体舒通治疗无效 但血压也没加重 CT 肾上腺无占位病变 无增生拟诊 非原醛低血钾高血压 1 Liddle氏综合征 上皮钠通道突变 2 妊娠加重的高血压 盐皮质类固醇受体突变 安体舒通加重高血压 3 AME 类盐皮质类固醇增多症 11 HSD2突变 噻嗪类 螺内酯有效 本例螺内酯无效 Liddle氏综合征是一种罕见的常染色体遗传病 由上皮钠通道C 末端 或 亚单位截短或错义突变所致 上皮钠通道由基因SCNN1B或SCNN1G编码 这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活 导致钠通道持续激活 钠重吸收增加 高血压 低血钾 Liddle氏综合征 最常见的单基因高血压 诊断 周围血基因组DNA上皮钠通道基因突变治疗 低钠饮食 ENaC抑制剂 阿米洛利5mg 10mgqd 氨苯蝶啶 100mg 两周后血压维持在130 120 80 70mmHg 血钾 4 0mEq L 去美国留学 可以做选择性生育 盐皮质类固醇受体拮抗剂无效 Gordon s综合征 家族性高血钾高血压 假性低醛固酮血症II型 PHAII Gordon s表型特征 常染色体显性遗传 高血压 高血钾 轻度代谢性酸中毒 对小剂量噻嗪敏感 正常情况下 WNK4抑制远曲小管NCC WNK4灭活突变 导致NCC释放 肾DCT重吸收Na增加 高血钾 1 WNK激活突变 增强对ROMK抑制 分泌钾减少 近来证明有两种WNK1异构体 对ROMK具有相反的作用 2 2nd类型 大的内含子突变 增加WNK1表达 WNK1间接激活NCC 促进Na转运 3 WNK1也可通过SGK1激活ENaC 19 Gordon s综合征 高血钾 高血Cl代酸发生在高血压之前 直到成年方出现高血压 儿童Spitzer Weinstein综合征 高血钾 代酸 生长迟缓 但没有高血压 是Gordon综合征的早期表现 类似IV型肾小管酸中毒 诊断 高血钾 酸中毒 血浆肾素活性抑制 醛固酮正常或高 尽管高血容量 但是 高血钾刺激醛固酮分泌 与肾小管酸中毒不同 Gordon肾功多正常 常伴高血钙 治疗 Gordon s综合征高血压与代谢异常均对小剂量噻嗪利尿剂敏感 内表型endophenotype 自然 杂志上 Nature2012 482 98 102 美国耶鲁大学的研究人员从17个州招募的数十例罕见类型高血压 高血钾 患者 使用全外显子组测序技术 发现41个无关联的PHAII高血压家系中受累者的两个基因kelch like3 KLHL3 或cullin3 CUL3 均存在突变 发现了一种新的高血压发病机制 KLHL3突变遗传模式或隐性或显性 而CUL3突变呈显性遗传 主要为新的突变 denovo 噻嗪利尿剂 抑制肾脏远曲小管Na Cl共转运体 能够逆转这些病征 提示KLHL3与CUL3在此肾远端单位部位表达 KLHL3与CUL3突变与本病之间存在一种机制上的联系 增加Na Cl重吸收 导致高血压 高血钾 代谢性酸中毒 噻嗪利尿剂 PHAII 小剂量噻嗪利尿剂有效 醛固酮 第二组疾病 肾上腺皮质产生过多类固醇激素 刺激远端肾单位的盐皮质类固醇受体 1 醛固酮分泌过多2 家族性高醛固酮血症II型3 家族性糖皮质激素抵抗4 先天性肾上腺增生5 GRA6 11 HSD2 类盐皮质类固醇增多症AME 家族性与散发原醛 FH 的遗传机制三种临床类型 FH 1 糖皮质激素可以抑制的高血压 GRA 嵌合基因突变 CYP11B2 B1 FH 2 最常见的两侧肾上腺增生 BAH bilateraladrenalhyperplasia 致病基因突变尚未找到 连锁位点7p22 FH 3 体细胞KCNJ5突变 引起产生醛固酮的腺瘤 APAs aldosteroneproducingadenomas 其他点突变 遗传重排伴LOH尚待证实 FHx 其他孟德尔型的原醛可能存在 家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制FH 家族性高醛固酮血症CircRes2011 108 1417 FH1 GRA CYP11B2 B1嵌合基因突变FH3 致病基因 KCNJ5 编码钾通道Kir3 4 FH2 连锁在7p22 家族性 散发性 25 血钾尿钾临床意义 mmol L mmol 24小时尿 30提示尿钾排泄增多 有高醛固酮血症25提示排钾增多 血钾代谢负平衡 提示醛固酮增高 4 1可排除高醛固酮血症 首先确定有无低血钾 筛查试验 筛查标准 1 血醛固酮浓度大于15ng dl 2 血醛固酮 血浆肾素活性比 Aldong dl AIng h PRA当血醛固酮 12ng dl 血浆肾素活性25 40 原醛确诊试验 充分抑制RAA系统 原醛醛固酮不受抑制 1 盐水负荷试验 2 高钠试验 3 氟氢可的松抑制试验 4 卡托普利试验 肿瘤定位 先天性肾上腺增生 11 羟化酶缺失 17 羟化酶缺失导致产生过量21 羟化类固醇 后者激活盐皮质类固醇受体 产生高血压 性征异常 治疗 对皮质类固醇受体拮抗剂反应良好 螺内酯 依普利酮 21 羟化酶缺失是最常见的先天性肾上腺增生 失钠 不会引起高血压 种系突变 基因组DNA 遗传 家族性体细胞遗传 瘤组织DNA 不遗传 临床特别像原醛 血醛固酮高 不受抑制 但是没有找到肿瘤 GRA 球状带 束状带 正常 嵌合 糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症 GRA 家族性醛固酮增多症I型 常染色体显性遗传 多数受累者儿时高血压 心血管死亡率高 脑动脉瘤 颅内出血 早作MRA检查 诊断 轻度低血钾 轻度代碱 PRA抑制 血浆醛固酮高 血浆醛固酮 ng dl PRA ng ml h 30 正常 20 高度提示原醛 地塞米松抑制试验 尿类固醇谱 18 oxocortisol升高 肾上腺影像 肾上腺静脉血样被基因诊断取代 治疗 糖皮质激素 螺内酯或伊普利酮 小剂量地塞米松0 125 0 24mgqd或强的松 prednisolone 2 5 5mgqd足够 辅助治疗 ENaC拮抗剂 阿米洛利或三甲阿番 36 家族性高醛固酮血症II型 FHII 与GRA FHI 相似 产生盐皮质类固醇多 高血压 但是不像GRA 地塞米松不能控制高血压常染色体显性遗传 致病基因定位在7号染色体很多FHII患者有肾上腺增生或腺瘤家族史FHII比想象的多 可能是成年人最常见的遗传性高血压不管从临床还是生化 FHII很难与非遗传性原醛鉴别 目前确诊仅仅靠家族史 糖皮质激素 皮质醇 和醛固酮对盐皮质激素受体同样亲和力 生理情况下循环中皮质醇比醛固酮高1000倍 但由于肾脏内存在11 羟类固醇脱氢酶 11 HSD 可将皮质醇转化生成皮质酮 不能激活盐皮质素受体 HSD11B 基因位于16q22 该基因突变可致11 HSD 酶无活性或活性降低 大量皮质醇不能被转化成皮质酮 拟盐皮质类固醇增多症 AME HSD11B1NADPH 在关键代谢组织高表达 肝 脂肪组织 中枢神经系统 把皮质酮还原成皮质醇 后者激活糖皮质类固醇受体HSD11B2NAD 在醛固酮选择性组织表达 结肠 唾液腺 胎盘 把皮质醇氧化成皮质酮 阻滞其激活盐皮质类固醇受体 常染色体隐性遗传 11 HSD2酶灭活突变 使皮质醇不能转化为皮质酮 皮质酮不能与盐皮质类固醇受体结合 皮质醇蓄积 占据与激活盐皮质类固醇受体Na重吸收增加 K与H分泌 肾浓缩障碍 高钙 肾结石诊断 低肾素 低醛固酮 高血压 盐皮质类固醇增多征象 基因诊断治疗 1 盐皮质类固醇受体拮抗剂 螺内酯 依普利酮 2 补K 限制饮食Na 3 阿米洛利 保钾 4 噻嗪类用于减轻高血钙 拟盐皮质类固醇增多症Apparentmineralocorticoidexcess AME 基因突变 10个 引起的继发性高血压 41 截止到2012年7月为止 第三组 嗜铬细胞瘤 PCC 与副神经节瘤 PGLs paragangliomas 嗜铬细胞瘤 中国有大约40万患者 占高血压患者的比率0 2 30 40 与遗传有关 12万 16万患者 已经找到至少10个基因突变 13个 四 顽固性高血压的处理 1 生化分析 包括血清钠 钾 葡萄糖 肌酐清除率 血浆醛固酮 肾素 变肾上腺素 变去甲肾上腺素 2 尿常规 24 h尿钠 尿钾 估计摄入钾 钠入量 24小时尿醛固酮 怀疑嗜铬细胞瘤 查尿儿茶酚胺 变肾上腺素 变去甲肾上腺素 3 无创影像检查 怀疑肾动脉狭窄 肾上腺腺瘤肾实质病或主动脉缩窄 治疗 1 生活因素 1 锻炼 15分钟消耗糖 限盐 1500mg 3 8克 2300mg 5 9克 如果真正的限制盐 24小时尿钠200mEq 24小时素食 低脂肪 高纤维肥胖超重者 减肥5 戒烟 治疗 2 降压药原则 1 简单 长效 ACEI ARB 利尿剂 或ACEI ARB CCB 2011美共识 2 联合 不同作用机制 最大耐受量三药联合 ACEI ARB CCB 利尿剂 Alvarez AlvarezB等 JHypertens 2010 28 2329 2335 糖尿病 需要利尿剂用吲哚帕胺或小剂量噻嗪 阻滞剂 奈必洛尔 卡维地洛 阿尔马尔 高尿酸 保钾利尿剂 阿米洛利 安体舒通 氨苯蝶啶 肾功障碍 eGFR 30ml 分 用袢利尿剂 如速尿 但每日两次 防止反跳性水钠潴留 利尿剂 氯噻酮优于氯噻嗪 比较螺内酯与RAS双阻滞治疗顽固性高血压 螺内酯优于RAS双阻滞 治疗 3 降压药原则 合并症降压药选择 治疗 2 降压药原则 4 睡前服一次降压药 至少1个 Hermida等发现 顽固性高血压 睡前服一次与完全在清醒时刻服药比较 血压控制率提高60 夜间血压改善32 非勺型血压 所以 难治性高血压最好睡前服一次 HermidaRC等 Hypertension 2005 46 1053 1059 5 加醛固酮受体拮抗剂 安体舒通25 50mgqd或依普利酮50 100mgqd 与安慰剂对比螺内酯25mg能够明显分别降低平均白天与夜间动态收缩压血压5 4与8 6mmHg 对舒张压无明显的影响 HanselinMR等 Hypertension 2011 58 1008 10136 根据临床调整药物 阻滞剂 特别是具有扩血管作用的carvedilol与nebivolol 奈必洛尔5 10mgqd避开所有 阻滞剂的副作用 对糖代谢影响小Beta与alpha 阻滞剂合用 增加降压药疗效 TownsendRR 等ClinPharmacolTher 1990 48 665 675 糖尿病 高血压 需要 阻滞剂 选择carvedilol与nebivolol 肾素抑制剂 阿利吉仑75mg 300mg每日一次 顽固性高血压 中枢降压药 可乐宁 利美尼定 莫索尼定 咪唑啉衍生物 与咪唑啉受体有更大的亲和力 发挥降压作用 同时也减轻了与 2 肾上腺素能受体结合带来的副作用 兴奋中枢 2受体 使交感神经发放冲动减少 心率减慢 血管平滑肌舒张 兴奋突触前膜 2受体 使去甲肾上腺素释放减少 比可乐定作用强2 5倍 而副作用比可乐定小 因此可完全取代可乐定 本药既可与其他药物合用作为第一线降压药物 又可用于顽固性高血压 利美尼定 rilmenidine 爱博克 口服 每次1mg 每日1 2次 莫索尼定 Moxonidine 0 2mg 0 4mg qd 日最大剂量0 6mg 直接血管扩张剂 长压定minoxidil 肼苯哒嗪 水钠潴留 心率加快 需要同时加利尿剂与 阻滞剂 Hanselin等回顾性分析14万 140000 顽固性高血压降压药使用情况 发现96 2 用ACEI及或ARBs 93 2 用了利尿剂 83 6 CCB 80 0 beta 阻滞剂 ACEI ARB15 6 氯塞酮3 0 醛固酮拮抗剂仅仅5 9 尽管指南推荐 但是实际临床使用氯塞酮与醛固酮拮抗剂比较少 HanselinMR SaseenJJ AllenRR MarrsJC NairKV Descriptionofantihypertensiveuseinpatientswithresistanthypertensionprescribedfourormoreagents Hypertension 2011 58 1008 1013 多种药物 长期应用降低依从性 增加不同种类降压药比增加同类降压药要好 强化治疗比依从性更能促进血压控制 改变顽固性高血压治疗方式 提高依从性 强化治疗 增加种类与剂量 1年后只有55 达标 多药治疗1年的依从性85 1年之后依从性大大降低 特别使用利尿剂 1年随访 强化治疗组血压仍然高的只有21 6 增加降压药种类只有10 仅增加剂量32 不达标 比预期低 DaughertySL PowersJD MagidDJ MasoudiFA MargolisKL O ConnorPJ SchmittdielJA HoPM Theassociationbetweenmedicationadherenceandtreatmentintensificationwithbloodpressurecontrolinresistanthypertension Hypertension 2012 60 303 309 螺内酯 速尿 阿米洛利 50年没有新的靶点 30年没有真正意义上的新药 没有靶向新的通路的新药 使用传统老药联合治疗 特别是钠平衡与RAS 影响血压控制的主要因素 新策略 使用作用于不同肾节段的利尿剂联合治疗顽固性高血压 sequentialnephronblockage SNB JCardiovascPharmacol 1997 29 367 372 另一策略 联合不同RAS阻断剂 sequentialRASblockage SRASB ACEI 阻滞剂 Circulation 2004 109 2492 2499 目的减少负反馈带来的降压消极效应 速尿 螺内酯 序贯治疗尝试 Bobrie等比较这两种策略对顽固性高血压的疗效与副作用 在3联治疗 ARB CCB 噻嗪利尿剂 基础上序贯加下列药物SNB策略 序贯肾单位阻断策略 序贯加一种作用于不同肾单位节段的利尿剂 螺内酯 速尿 阿米洛利 减少因为用一种利尿剂 作用于单一部位 造成的肾内的负反馈效应 而不是传统的方法 增加剂量或换一种利尿剂 SRASB策略 序贯RAS阻断剂 ACEI beta 阻滞剂 中和抑制RAS带来的负反馈调节 高血管紧张素 I 结果 SNB比SRASB更有效 副作用 两组相同耐受性 两组均良好 BobrieG 等JHypertens 2012 30 1656 1664 结论 利尿剂序贯治疗能够降低顽固性高血压的血压副作用 注意 难以控制的高血压病理生理机制 抗利钠负反馈机制比肾素血管紧张素负反馈更重要Thechoiceofotherdiureticclassesinsteadofthiazide typedrugs suchaschlorthalidone orbumetanideinplaceoffurosemide theirdosesandoptimalsequenceofadministrationneedsfurtherstudyanddefinition JHypertens 2012 30 1656 1664 治疗 3 器械治疗 肾交感消融Carotidbaroreflexactivation 顽固性高血压 7个悬而未决的问题 发病率患病率病因病生理预后治疗是否会获益用什么药 传统的药 新药 2012年11月23号上午航母舰载机 航母舰载机歼 15 首飞第一人戴明盟首位飞行员 安全降落在 辽宁舰 甲板上 舰载机着舰完全依靠飞行员手动操作 况且整个过程都处于 亚安全状态 其难度远远大于航天员的太空任务 相应的 舰载机首次成功着陆航母的成就和意义 自卫队 国防军钓鱼岛 常驻军核武器 每个人做出自己的贡献 我们高血压界 像他们一样 解决顽固性高血压难题 高血压患者治疗 新的尝试 1 分组Segmentation 根据表型或生物标记分组2 内表型Endophenotype 内表型动脉僵硬 PWV 交感兴奋 心率快 3 药物基因组Pharmacogenomics BBC 称10年后中国可能已把美国赶下世界顶端法国智库 thinktank 2016年中国超国欧共体世界老二都被算计了 苏联 日本 欧共体中国未清偿人民币债券总额23万亿 每人承担的债务2 3万人民币 亚开行 中国债务占GDP约50 美国全国35万亿美元债务 其中联邦债务16 5万亿 每个人10万美元的债务 谢谢各位- 配套讲稿:
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