长QT间期综合征ppt课件
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长QT间期综合征 1 长QT间期综合征的分型临床表现LQTS的诊断基因型 表型的关系基因型 心电图特征遗传性LQTS的治疗获得性 间歇依赖性 LQTS治疗结语 2 长QT间期综合征 LQTS 是指具有心电图上QT间期延长 T波异常 易产生室性心律失常 尤其是尖端扭转性室性心动过速 室颤 晕厥和心源性猝死的一组综合征 美国人LQTS基因突变率约为1 5000 全国约5万人 每年有3000 4000人因LQTS死亡 3 因此凡是青少年突发性或不明原因的晕厥或猝死者均应高度疑为LQTS的可能性 在我国LQTS病人误诊情况比较多 许多病人曾被误诊为癫痫 神经性晕厥等 而对已诊断为LQTS的病人 能正确进行 阻断剂一线治疗的情况也只有50 左右 故对LQTS的认识 警惕和重视是防止漏诊 误诊的重要前提 4 长QT间期综合征的分型 LQTS临床上一般按其病因分为遗传性 先天性 肾上腺依赖性 和获得性 间歇依赖性 按其恶性心律失常发生机理又可分为长间歇依赖性和儿茶酚胺依赖性两大类 5 长QT间期综合征的分型 一项自1979年开始的国际多中心LQTS登记的研究报告亦已陆续发表 因而在LQTS的发病机理和临床诊治的认识上都有很大进展 6 长QT间期综合征的分型 一 遗传性LQTS遗传性LQTS有两种形式 Romano Warel RWS 综合征和JervellandLange Nielsen JLN 综合征 7 长QT间期综合征的分型 RWS综合征 最为常见 为常染色体显性遗传 后代患病的几率约50 ECG上只有QT间期延长 临床表现可能还包括晕厥 猝死 癫痫 8 长QT间期综合征的分型 JLN综合征 相对少见 为常染色体隐性遗传 其临床表现除具有与RWS综合征一样的病状外 还有感觉性神经性耳聋 JLN综合征病人QT间期比RWS综合征病人要长 发生晕厥和猝死等恶性事件的几率也高 有些病例是散在的 9 长QT间期综合征的分型 遗传性LQTS为一遗传性离子通道疾病 是由于编码跨膜钠离子或钾离子通道蛋白的基因突变降低了除极时钠离子内流活性 或者使复极时钾离子外流迟缓 导致除极后过程延长和复极弥散 两者共同作用形成了此综合征的表现 10 长QT间期综合征的分型 目前RWS已发现8种类型 LQT1 LQT8 致LQTS基因 100多个突变点 LQT1型和LQT2型的基因分别为KCNQ1和KCNH2 是编码主要钾电流 Iks和Ikr 的基因 LQT3型的基因SCN5A是编码心脏钠电流基因 LQT4型致病基因为ankyrin B 编码钙流基因 LQT5 LQT8型的致病基因分别为KCNE1 KCNE2 KCNJ2和Cav1 2 Ica 见表1 11 长QT间期综合征的分型 附 Ik为延迟整流性钾流 通道活性呈电压依赖 在平台期通道开始开放 到达静息膜电位后通道关闭 构成复极的主要电流 包括了缓慢激活电流Iks 快速激活电流Ikr和超速激活电流Ikur 12 13 长QT间期综合征的分型 JLN和散发性者见表1 14 15 长QT间期综合征的分型 限于目前的技术水平和经验 对LQTS患者 检测突变基因的可能性仅达35 50 刘文玲等应用聚合酶链反应和测序分析 对来自中国19个省 市和自治区的77个遗传性LQTS家系筛查了LQTS致病基因和KCNQ2 发现了4个KCNQ1突变点和7个KCNH2突变点 其中7个突变点为首次发现 丰富了LQTS离子通道突变的基因库资料 16 长QT间期综合征的分型 几个基因的简介 图1 LQT1的相关基因位于第11对染色体p15 5位 是KVLQT1基因 该基因调控心室肌外向延迟钾整流的缓慢成分IKs 此基因变异使IKs变小 复极延缓而QT延长 17 长QT间期综合征的分型 LQT2的相关基因是位于第7对染色体q35 36位的HERG基因 调控延迟钾整流电流的快速成分IKr 该基因变异使外向电流IKr变小或消失 QT延长 18 长QT间期综合征的分型 LQT3的相关基因是位于第3对染色体上p21 24位的SCN5A基因 已证实SCN5A基因是心脏钠通道调控基因 该基因变异影响钠通道激活 19 长QT间期综合征的分型 LQT3病人在该基因上有3个变异点 见图2 S取代N N S H取代R R H 以及由此引起3个氨基酸的切除 KPQ 20 长QT间期综合征的分型 N S和R H引起钠通道重开放离散 开放时间不一致 而 KPQ则既影响重开放离散 也引起持续的小的内向电流 SCN5A基因变异总的是引起平台期延长 21 长QT间期综合征的分型 LQT4是位于第4对染色体q25 27位 但其基因尚未被克隆 作用亦不清楚 22 23 长QT间期综合征的分型 二 获得性 继发性 LQTS继发性LQTS远较遗传性LQTS多见 能引起获得性LQTS的因素目前已有多种 如下所述为其中的几类 24 长QT间期综合征的分型 一 药物1 各类抗心律失常药物 如IA类的奎尼丁 普鲁卡因胺 丙吡胺 IB类的茚丙胺 美西律 IC类的英卡尼 氟卡尼 莫雷西嗪 III类的胺碘酮 索他洛尔 2 抗精神病类药物 如三环抗抑郁药 吩噻嗪 丙丁醇 25 长QT间期综合征的分型 3 抗微生物类及寄生虫药物 如金刚烷胺 酮康唑 伊曲康唑 红霉素 氯喹 酒石酸锑钾 阿司咪唑 4 血管扩张药物 如心可定 利多氟嗪 5 其它 如婴粟碱 免疫抑制剂 蒽环类化疗药物 以及近年来临床应用的液体蛋白饮食 某些毒物如砷剂 可卡因 有机磷化合物 钾等 26 长QT间期综合征的分型 二 电解质紊乱如低钾 低镁 低钙等 三 患慢性心律失常如心动过缓 病窦综合征 高度房室传导阻滞 四 代谢低下如甲状腺功能低下 低体温等 27 长QT间期综合征的分型 五 心脏疾病如二尖瓣脱垂 心肌炎 心肌缺血 缺氧或心肌梗塞 严重心力衰竭等 六 中枢神经系统疾病如蛛网膜下腔出血 脑卒中 颅脑损伤等 七 其它原因如肌张性肌萎缩症 自主神经系统疾病 人类免疫缺陷病毒疾病 28 长QT间期综合征的分型 以上病因可通过心肌的直接电生理作用或引起自主神经紊乱而导致LQTS 表1中还载有 获得性LQT 部分 基因位于11p15 5 致病基因为KCNQ1 调控离子通道类型为K 通道 亚基Iks 29 长QT间期综合征的分型 三 长间歇依赖性LQTS和儿茶酚胺依赖性LQTSGarza等认为先天性LQTS与晚期后除极触发活动有关 均为儿茶酚胺依赖型 没有长间歇依赖型 其发病原因认为在情绪激动 运动等情况时 U波出现显著变化 振幅增高 室性心动过速常由于落在此异形U波上的室性早搏所引起 30 长QT间期综合征的分型 而获得性LQTS则与早期后除极触发活动有关 属长间歇依赖型 而早期后除极引起的触发活动与药物及心肌缺血有关 康彩练等发现在儿茶酚胺依赖型LQTS的女患者中 产褥期及月经也是晕厥发作的重要诱因 杨国钧分析 LQT1和LQT2多属于儿茶酚胺依赖性 病人的晕厥和室性心律失常大多和运动或精神紧张有关 31 长QT间期综合征的分型 LQT3则多为长间歇依赖性 晕厥和恶性心律失常更多发生于休息或睡眠中 运动或其他原因引起的心率加快 可使LQT3病人的QT间期显著缩短 但对LQT1和LQT2病人则不明显 钠通道阻断剂慢心律等能缩短LQT3病的QT间期 对LQT1和LQT2病人则无效 32 长QT间期综合征的分型 而增加细胞外钾浓度能缩短LQT1和LQT2病人的QT间期 33 临床表现 本征主要特征是心电图Q T延长 伴有反复的晕厥 抽搐发作 甚至猝死 LQTS患儿发作期表现为室性心动过速 心室颤动或心室停搏 也是晕厥和猝死的原因 室性心动过速通常为尖端扭转型 TdP 发病者多见于幼儿和青少年 34 临床表现 晕厥发作多数在情绪激动或运动应激时发生 亦可因游泳 大的响音 唤醒钟 门铃 雷 电话及手枪声音 为契机而发生 35 LQTS的诊断 LQTS的相关基因虽然已基本被确定 但由于方法的局限性及费时耗资 目前尚不能直接用于临床 作为常规诊断目前仍主要依据其临床表现 36 LQTS的诊断 QT间期 传统认为QTc 440ms为QT间期延长 但最近的一些资料表明 在女性人群中QTc的上限至450ms仍是正常的 Gerson等报道在287例LQTS病人中 有6 QTc正常 Vienceu等的两组报道中 肯定的LQTS基因变异者 首次心电图QTc均 440ms 37 LQTS的诊断 Crampton等在1979年开始的国际LQTS多中心登记研究 主要登记随访遗传性LQTS病人 1994年报告在已登记的1345个家族成员中 459个先证者QTc 440ms 其中5 有心脏静止等恶性心律失常发生 最近一些资料还表明LQT1和LQT2病人中QTc正常者相对较多见 而LQT3则QTc正常者较少 38 LQTS的诊断 表明 常规心电图上QTc正常者 并不能除外LQTS 因此 QTc值不能作为诊断LQTS的 金标准 39 LQTS的诊断 T波改变 LQTS不仅引起心室肌复极时程的改变 同时亦引起复极波形态变化 其中最主要的是T波电交替和T波切迹 T波电交替是T波的极性或振幅的逐搏交替 可以在静息时短暂出现 但更多见于运动或精神紧张时 且常是在尖端扭转型室速 Tdp 发生前出现 见图3 40 LQTS的诊断 图3各种T波电交替 41 LQTS的诊断 因此 T波电交替目前已成为临床医师识别高危病人的一个重要而且非常直观的指征 T波切迹提示心室肌复极不同步 在心前导联最明显 一组相同年龄和性别的对照研究显示 T波切迹在LQTS组较正常组更常见 62 比15 P 0 001 而在运动恢复期可达85 比3 P 0 0001 所以T波切迹已作为LQTS的一个诊断标准 42 LQTS的诊断 窦性静止 LQTS病人常可突然发生 1 2s的窦性静止 在窦性静止前常无心率的改变 与窦性心律不齐无关 在LQT3病人则在窦性静止后常伴有T波切迹 随后反复出现室早直至Tdp 43 LQTS的诊断 左星状神经节切除术不影响窦性静止 但能消除T波切迹及随后的室性心律失常 提示LQTS的长间歇依赖性室性心律失常其心室复极改变和儿茶酚胺相关 而不涉及 受体 44 LQTS的诊断 心率 早在1975年就发现大多数遗传性LQTS病人的心率低于正常人群 尤在儿童明显 近年来更证明遗传性LQTS病人在运动试验时 其心率低于正常相应性别 年龄在该运动量时应达到的心率 45 LQTS的诊断 目前已知主要是右星状神经节参与调节心率 至今还没有证据显示 LQTS病人基因变异对窦房结本身的影响 46 以下5张为遗传性LQTS心电图 47 48 49 50 51 以下4张为继发性LQTS心电图 52 53 54 55 LQTS的诊断 B超异常 目前已证明LQTS不但是心电疾病 只引起心电图学异常 心脏B超检查中亦常有异常发现 主要是 心室收缩早期增厚速率增加 心室收缩晚期增厚速率减慢而出现平台期 有时可出现次峰 56 LQTS的诊断 这些B超异常更常见于有症状的病人 亦是LQTS病人发生晕厥或恶性心律失常的高危指标 因此 LQTS病人应常规行心脏B超检查 对发现以上B超异常者 宜严密随访 57 LQTS的诊断 Schwartz等依据LQTS的上述临床表现 结合心电图及家族史 对1985年由他们提出的诊断标准作了修改 于1993年提出了遗传性LQTS的新诊断标准 见附表 在此标准中 QTc延长的标准修改为男性 450ms 而女性 460ms 其次QTc正常者亦能诊断为LQTS 58 LQTS的诊断 59 60 LQTS的诊断 笔者认为 这虽是遗传性LQTS的诊断标准 但对获得性LQTS的诊断亦具有参考意义 如QT间期延长的标准 应考虑男女性别的差别 再如在获得性LQTS病人中 平时心电图的QT常是正常的 而仅在室性心律失常发生前才出现明显的QT间期延长 61 LQTS的诊断 因此 QT间期同样不是获得性LQTS的 金标准 还应注意其他重要指标 如T波电交替和T波切迹等 T波电交替目前已是公认的恶性室性心律失常的预兆 故应引起重视 62 基因型 表型的关系 LQTS的临床表现和以上分子生物学分类的关系 目前已有几组小样本人群的研究报告 LQT1多属于儿茶酚胺依赖性 病人的晕厥和室性心律失常大多和运动如游泳 运动应激状态 或精神紧张有关 63 基因型 表型的关系 LQT2多属于儿茶酚胺依赖性 病人的晕厥和室性心律失常大多和运动或精神紧张 如大的噪音 有关 也可以发生在安静时 LQT3则多为长间隙依赖性 晕厥和恶性心律失常更多发生于休息或睡眠中 可伴有心动过缓 64 基因型 表型的关系 运动或其他原因引起的心率加快 可使LQT3病人的QT间期显著缩短 但对LQT1和LQT2病人则不明显 钠通道阻断剂慢心律等能缩短LQT3病人的QT间期 对LQT1和LQT2病人则无效 而增加细胞外钾浓度能缩短LQT1和LQT2病人的QT间期 65 基因型 表型的关系 这些可作为LQT3和LQT2病人的鉴别方法 LQT1和LQT2可早期出现心脏事件 如晕厥发作等 但心脏事件导致猝死率较低 而LQT3出现心脏事件较少 但导致猝死率较高 见表3 66 67 基因型 心电图特征 LQTS不同基因型心电图ST T波图形可各有其特点 见图1 68 基因型 心电图特征 LQT1 T波早期出现 T波宽大 时限延长伴基底部增宽 69 基因型 心电图特征 LQT2 T波振幅低 伴或不伴有双峰 HumpandBump 70 基因型 心电图特征 LQT3 ST段平直延长 T波延迟出现 T波时限和振幅正常或T波狭窄高耸 和心动过缓 71 基因型 心电图特征 资料表明 LQT1和LQT2具有典型心电图图形者均占88 LQT3具有典型心电图图形者仅占65 不同基因型间的ST T波形 在各基因型间可出现重叠 用表型推测基因型并不能替代分子生物学的基因检测 72 基因型 心电图特征 刘文玲等对77例LQTS先证者心电图表现为LQT1者24例 31 2 LQT2者42例 54 5 LQT3者3例 3 9 8例 10 3 心电图表现不典型 73 遗传性LQTS的治疗 遗传性LQTS是由于离子通道不同遗传基因异常所致 以分子遗传学手段了解LQTS产生的不同机理 从而为建立完善治疗策略开辟新途径 基因治疗无疑对LQTS治疗展示良好的发展前景 74 遗传性LQTS的治疗 此外 根据目前对LQTS亚型的研究 有助于考虑新的治疗对策 但LQTS的根治 将有赖于基因治疗 75 遗传性LQTS的治疗 遗传性LQTS的治疗原则 防止心律失常引起的晕厥或猝死 治疗包括生活管理 生活应有规律 对运动后诱发的晕厥者 应适当限制运动 避免使用延长QT间期的药物 和特异治疗 76 遗传性LQTS的治疗 特异治疗 SpecificTreatment 包括以下几项 1 AR阻滞剂 LQTS病人致命性心律失常大多由交感兴奋性突然增加所诱发 而这多由左心脏交感神经所介导 因此 抗肾上腺素能的治疗可提供最好的保护 77 遗传性LQTS的治疗 目前LQTS的首选治疗仍为 AR阻滞剂 其抗心律失常作用与其抑制触发心律失常机理有关 TdP的发生是由动作电位时程 APD 延长 原始正常通道离子内流 通过钙通道或钠钙交换 引起早期后除极 EAD 和触发激动所致 肾上腺素的应激可促进钙离子内流 使EAD触发恶性心律失常 78 遗传性LQTS的治疗 普萘洛尔可预防异丙肾上腺素诱发复极离散度增加和尖端扭转性室速 AR阻滞剂对LQT1和LQT2病人有效 但对LQT3病人无效 有晕厥发作者应服用可耐受的最大剂量 如普萘洛尔2 4mg kg 1 d 1和纳多洛尔0 5 1 0mg kg 1 d 1 长期用药可因 AR下调而影响疗效 79 遗传性LQTS的治疗 2 起搏器 BradycardiaPacing 治疗睡眠 心动过缓诱发晕厥者应安装起搏器 尤其是LQT3患者 即心动过速时可缩短QT Adaptation 80 遗传性LQTS的治疗 3 左侧颈胸交感神经切断术 LeftCardiacSympatheticDenervation LCSD AR阻滞剂无效或有禁忌证者可采用 LCSD可减少局部去甲肾上腺素释放 从而阻止交感神经触发恶性室性心律失常的作用 81 遗传性LQTS的治疗 4 埋植式心脏复律 除颤器 ICD 上述治疗无效或反复晕厥发作和心脏停搏复苏后可置入ICD 82 5 基因亚型 指引治疗 见表4 遗传性LQTS的治疗 83 遗传性LQTS的治疗 遗传性LQTS的发病机制在分子生物学水平研究 基本阐明了LQTS的疾病本质 并建立起以基因型为基础的治疗方法 LQTS的机制在各亚型中各不相同 治疗亦应有所不同 另外 将LQTS的治疗靶点分为 触发靶 TriggerTargets 和基质靶 SubstrateTargets 两个水平 84 遗传性LQTS的治疗 例如 AR阻滞剂通过抑制触发心律失常机理发挥作用 下游性治疗 DownstreamApproach 美西律 钠通道阻滞剂 通过直接纠治异常通道功能而改变基质 上游性治疗 UpstreamApproach LQT3的SCN5A基因突变 使INa失活减慢 Na 持续内流 使APD延长 85 遗传性LQTS的治疗 阻滞晚期开放的钠通道则可逆转上述病理过程 美西律的疗效是通过直接纠正异常Na 通道功能 从而改变引起本病的基质 而对LQT1 LQT2作用小 LQT2的KCNH2突变 使Ikr减少 APD延长 86 遗传性LQTS的治疗 Ikr的一个重要电生理特性 若适度提高细胞外K 浓度 则促进Ikr外流 使APD缩短 LQT2患者补充钾盐 血钾浓度 4mmol L 可使LQT2患者复极异常被纠治 尼可地尔 Nicorandil 具有开放KATP通道作用 研究表明 尼可地尔可以改善LQTS患者的复极异常 加用普萘洛尔可增强尼可地尔作用 87 遗传性LQTS的治疗 电生理显示 LQTS患者口服尼可地尔 3天后QTc明显缩短 有效不应期延长 静脉注射尼可地尔可以抑制TdP的频繁发作 88 遗传性LQTS的治疗 有一部分病人心律失常的发生是长间隙依赖性的 对这部份病人的治疗显然应和前者不同 89 遗传性LQTS的治疗 Schwartz等依据国际多中心LQTS登记的研究资料 总结了遗传性LQTS的治疗方案 首选 阻滞剂 B 治疗 常用心得安或nadolol 如 B无效或有禁忌证 则采用LCSD 如能证明为长间歇依赖性 则采用起搏 PM 治疗 B 如以上三项联合治疗 B LCSD PM 也无效 则 90 遗传性LQTS的治疗 植入自动心脏除颤器 试验性治疗 钙离子阻滞剂 补钾 阻滞剂 在一些特殊病人 心率过快以及采用LCSD和 B后仍有晕厥者 行右心脏交感神经切除术 91 92 获得性 间歇依赖性 LQTS治疗 获得性LQTS的原因主要为药物诱发 电解质紊乱和心动过缓 故治疗原则应包括去除诱因和消灭长间歇 93 获得性 间歇依赖性 LQTS治疗 获得性LQTS 其病因虽然和遗传性的不同 但各种病因引起的LQTS 其发病机理亦均是最终影响了外向延迟整流钾电流或内向的钠电流 故采用补钾或钠通道阻断剂亦是可行的试验治疗方案 这些新的治疗方案确切疗效和远期预后还有待进一步临床研究证实 94 获得性 间歇依赖性 LQTS治疗 治疗包括 1 纠正或解除病因 如药物诱发者停药 电解质紊乱引起者则应及时纠正 95 获得性 间歇依赖性 LQTS治疗 2 消灭长间歇后TdP时可提高基础心率 可缩短QT间期而改善心室复极不平衡 可用异丙肾上腺素以0 05 0 5 g kg 1 min 1静脉滴注 亦可用阿托品 最有效的治疗是快速心房或心室起搏 如有严重心动过缓 完全性房室传导阻滞 病态窦房结综合征 可考虑安装心脏起搏器 使心率调整在90次 分以上 96 获得性 间歇依赖性 LQTS治疗 3 禁用IA IC及 类抗心律失常药 可试用IB类药 4 静脉补钾 补镁 电解质紊乱所致 5 持续发作者 以直流电击终止发作 97 结语 国人的遗传性LQTS相关基因是否也为上述8种 有无种族差异 我国LQTS的诊断标准 尤其是QTc正常标准应如何确定 治疗方案是否应适用于国人的特殊性 如 阻滞剂的合理用量等 都需要我国自己的研究资料 98 结语 应尽快建立我国的LQTS登记研究是必需的 99- 配套讲稿:
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