针对糖尿病病理生理缺陷的双相调控-默沙东ppt课件.ppt
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针对糖尿病病理生理缺陷的双向调控 内容 细胞功能异常 细胞功能异常胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控 细胞治疗T2DM西格列汀 捷诺维 临床应用价值小结与展望 Hepaticglucoseoutput InsulinresistanceGlucoseuptake Glucagon alphacell Insulin betacell Pancreas Hyperglycemia Islet celldysfunction 2型糖尿病的主要病理生理缺陷 AdaptedwithpermissionfromKahnCR SaltielAR Joslin sDiabetesMellitus 14thed LippincottWilliams18 247 254 4 1 PrimaryCare 1999 26 771 789 2 CerasiE 中华内分泌代谢杂志 2005 21 3 194 198 3 JClinInvest1999 104 787 94 2型糖尿病的进展 IGT 糖尿病诊断 胰岛 细胞功能 50 细胞功能反映2型糖尿病疾病进程 4 5 年 细胞功能异常的表现 胰岛素原 胰岛素比值升高1 胰岛素的脉冲式分泌异常1 对葡萄糖和精氨酸的反应性降低2 3 胰岛素产生减少4胰岛素含量降低胰岛素颗粒减少 细胞细胞功能异常 1 BuchananTA ClinTher 2003 25 B32 B46 2 BuseJBetal WilliamsTextbookofEndocrinology 10thed Philadelphia Pa Saunders 2003 p 1627 1683 3 WardWKetal JClinInvest 1984 76 1318 1328 4 MarchettiPetal JClinEndocrinolMetab 2004 89 5535 5541 5TrendsinPharmacologicalSciences2008 Vol 29No 4 218 227 第一时相胰岛素分泌缺失5第二时相胰岛素分泌不足和延迟5 美国糖尿病患者胰岛素抵抗 亚洲糖尿病患者胰岛素分泌受损 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 0 20 40 60 80 100 80 120 160 200 空腹血糖 mg dl 美国高加索人 DeFronzo 日本人 Seino 早期胰岛素分泌已受损 亚洲和高加索人2型糖尿病的特征 中国新诊断的2型糖尿病患者 细胞功能显著受损 JPWeng Chinesejournalofmedicine2006 86 36 2537 2541 根据空腹血糖水平将新诊断的患者纳入各组A 11 1 不同A1c组之间胰岛素AUC AIR HOMA B和PI I显著性变化 根据新诊断的糖尿病患者的A1c水平的不同 胰岛素分泌功能有差异与NGT的人群相比 空腹血糖低于6 9mmol L的患者胰岛素分泌减少80 空腹血糖高于9 7mmol L的患者胰岛素分泌减少95 胰岛素分泌受损比胰岛素敏感性改变更严重 GWLi ChinesejournalofEndocrinology2007 23 5 5a1 5a3 内容 细胞功能异常 细胞功能异常胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控 细胞治疗T2DM西格列汀 捷诺维 临床应用价值小结与展望 2型糖尿病 细胞功能异常的表现 2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于非糖尿病受试者Alpha细胞对葡萄糖敏感性下降高血糖对胰高糖素释放的抑制作用损害缺乏对低血糖的适当反应 DunningB etal Diabetologia 2005 48 1700 1713 IGT阶段即存在 细胞过度分泌胰高糖素 KelleyD MoranM etal Roleofreducedsuppressionofglucoseproductionanddiminishedearlyinsulinreleaseinimpairedglucosetolerance NEnglJMed1992 326 22 98 p 0 02 T2DM中a细胞对葡萄糖的敏感性降低 AGRarg 2 5分钟对精氨酸的平均急性胰高糖素反应 PG50 对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平T2DM 2型糖尿病 健康者平均年龄18 29岁改编自WardWK etal JClinInvest 1984 74 1318 1328 DunningB etal Diabetologia 2005 48 1700 1713 内容 细胞功能异常 细胞功能异常胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控 细胞治疗T2DM西格列汀 捷诺维 临床应用价值小结与展望 双激素 假说 RogerUnger LelioOrci 糖尿病中高血糖的双激素假说1975 胰岛功能异常包括 细胞及 细胞功能异常 糖代谢平衡 glucosehomeostasis 由胰岛分泌相反作用的2类激素来维持 细胞分泌胰岛素 细胞分泌胰高糖素 预防高血糖和低血糖1 22型糖尿病的标志 hallmark 包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多 是双激素缺陷 bi hormonal 这种异常见于IGT及疾病早期3 5 1 UngerRH Metabolism1974 23 581 932 MeeceJ CurrMedResOpin 2007 23 4 933 443 LarssonH etal Diabetologia 2000 43 194 2023 Ahr nB CurrDiabRep2003 3 365 372 4 GokeB IntJClinPract 2008 62 Suppl 159 2 7 60 0 60 120 180 240 360 330 300 270 240 110 80 120 90 60 30 0 血糖 mg 胰岛素 U mL 胰高糖素 pg mL 进餐 时间 分钟 胰岛素反应减弱 胰高糖素反应增强 胰岛素和胰高糖素分泌异常导致T2DM高血糖 M llerWAetal NEnglJMed 1970 283 109 115 T2DM患者血浆胰岛素 胰高糖素比值下降达50 WoerleHJ etalMechanismsforabnormalpostprandialglucosemetabolismintype2diabetes AmJPhysiolEndocrinolMetab 2006Jan 290 1 E67 E77 Epub2005Aug16 T2DM胰岛结构异常 细胞数量减少 细胞比例增加 胰腺切面用抗胰岛素抗体 绿色 反映 细胞 或抗胰高糖素抗体 红色 反映 细胞 染色 糖尿病组小鼠 非糖尿病组小鼠 1 GokeB IntJClinPract 2008 62 Suppl 159 2 7 2 MuJ etal EurJPharmacol 2009 623 1 3 148 154 T2DM 2型糖尿病改编自RhodesCJ Science 2005 307 380 384 细胞 胰高糖素 正常人 T2DM患者 细胞 胰岛素 结构紊乱和畸形 细胞数量显著减少 细胞比值增高淀粉样蛋白斑 淀粉样蛋白斑 T2DM胰岛结构异常 细胞数量减少 细胞比例增加 T2DM患者胰岛 比率明显升高 Control1n 9NGTPancreasfromdonorControl2n 10NGTPancreasfrompancreatectomiesDMn 25Pancreasfrompancreatectomies P 0 01 KunHoYoon etal Selective CellLossand CellExpansioninPatientswithType2DiabetesMellitusinKorea JClinEndocrinolMetab88 2300 2308 2003ShaopingDeng etal Diabetes53 624 632 2004 正常人体胰岛 与 细胞比率约为35 和65 T2DM患者 细胞比率明显升高 而 细胞比率显著减少 P 0 01 在很多糖尿病供体胰岛 甚至没有 细胞 而 细胞遍布整个胰岛 细胞比例 细胞数量 高血糖 胰高糖素 胰岛素 2型糖尿病的核心 胰岛 细胞及 细胞异常 1 UngerRH etal Lancet 1975 1 14 162 GokeB IntJClinPract 2008 62 Suppl 159 2 7 内容 细胞功能异常 细胞功能异常胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控 细胞治疗T2DM西格列汀 捷诺维 临床应用价值小结与展望 肠道通过 内分泌传导 神经传导 底物刺激 调控胰岛不同细胞的激素分泌 肠 胰岛轴 Entero InsularAxis 碳水化合物氨基酸脂肪酸氢离子 肠道 胰岛 1 CreutzfeldtW Diabetologia 1979 16 75 852 KiefferTJ etal EndocrRev 1999 20 876 913 Gut derivedfactorsthatincreaseglucose stimulatedinsulinsecretion In cre tinIntestineSecretionInsulin Creutzfeldt Diabetologia 1985 28 565 肠促胰素 肠促胰素在胰岛素与胰高糖素之间起关键性的平衡作用 1 MeeceJ CurrMedResOpin 2007Apr 23 4 933 442 RijkelijkhuizenJM etal Metabolism 2010 59 4 502 511 3 KiefferTJ etal EndocrRev 1999 20 876 913 肠道糖吸收 促进肠促胰素分泌 从而增加胰岛素分泌 并降低胰高糖素分泌1高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食 更能增加肠促胰素释放2肠促胰素在胰岛素与胰高糖素之间起关键性的平衡作用1 人结肠粘膜3 基底部囊泡分泌GLP 1 管腔绒毛 肠促胰素 GLP 1和GIP 1 KiefferTJ etal EndocrRev 1999 20 876 9132 FarillaLetalEndocrinology2003 144 5149 5158 GLP 1与 细胞GLP 1R受体结合 促进胰岛素原基因转录 增加胰岛素合成与储存1 GLP 1增加 细胞内胰岛素的含量2 人胰岛细胞体外研究 GLP 1增加 细胞内胰岛素含量 肠促胰素增强T2DM患者第一及第二时相胰岛素应答 2型糖尿病 早期胰岛素AUC0 20min 20minxnmol L 2型糖尿病 晚期胰岛素AUC20 120min 100minxnmol L GLP 1和GIP增加第一时相的胰岛素应答反应 GLP 1增加第二时相的胰岛素应答反应 Vilsb llTetal JClinEndocrinolMetab 2003 88 4897 4903 生理盐水 生理盐水 P 0 05vs生理盐水 P 0 05vs生理盐水和GIP Dataare mean SEM fromthecohortofleanpatientswithtype2diabetes whounderwent3hyperglycemicclampswithcontinuousinfusionofsaline GLP 1orGIP N 6 B E Dunning etal Diabetologia 2005 48 1700 1713 T2DM及T1DM GLP 1抑制餐后 细胞分泌胰高糖素 生理盐水 GLP 1 p 0 005 混合餐n 24 GLP 1抑制胰高糖素分泌并非由胰岛素介导 GLP 1也能抑制 细胞功能无残留的1型糖尿病患者的胰高糖素分泌2型糖尿病中 在不足以导致可测出的胰岛素分泌的血糖水平下 GLP 1亦能抑制胰高糖素的分泌尚无磺脲对人胰高糖素分泌有作用的证据 JesperGromadaEndocrineReviews28 1 84 116 NauckMA Diabetologia1993 36 741 744 25 20 15 10 5 0 胰高糖素 pmol L 时间 min 30 0 60 120 180 240 17 5 15 0 12 5 10 0 7 5 5 0 2 5 0 0 葡萄糖 mmol L GLP 1 安慰剂输注 30 0 60 120 180 240 350 300 250 200 150 100 50 0 胰岛素 pmol L GLP 1 安慰剂输注 时间 min GLP 1 安慰剂输注 时间 min 30 0 60 120 180 240 T2DM患者中GLP 1以葡萄糖依赖方式促胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 KristineJ Hare Diabetes59 1765 1770 2010 胰岛素升高和胰高糖素降低在GLP 1调节2型糖尿病血糖转换过程中作用相等 10例血糖控制良好的男性2型糖尿病患者在空腹血糖 FPG 水平接受5次120分钟的葡萄糖钳夹试验Day1 注入的GLP 1刺激内源性胰岛素释放并抑制内源性胰高糖素Day2 5 胰腺内分泌钳夹分别注射生长抑素和 或替代性胰岛素补充和胰高糖素抑制 GLP 1在T2DM中的降糖作用 促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半 肠促胰素类药物与胰岛素促泌剂的区别 1 许曼音主编 糖尿病学 上海科学技术出版社 2008年 第4版2 MeeceJ CurrMedResOpin 2007 23 4 933 443 AhrenB etal IntJClinPract 2008 62 suppl159 8 14 肠促胰素类药物 DPP 4抑制剂与GLP 1类似物 内容 细胞功能异常 细胞功能异常胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控 细胞治疗T2DM西格列汀 捷诺维 临床应用价值小结与展望 Rasmussenetal Nat Struct Biol 10 19 25 2003 西格列汀 捷诺维 全球首创的DPP 4抑制剂 默克实验室筛选了800 000多个化合物 于2001年发现了高选择性的DPP 4抑制剂 西格列汀 捷诺维 荣获PrixGalien最佳药物奖2006年10月获得FDA批准 2007年3月获得欧盟批准 2009年9月获得SFDA批准全球85个国家和地区上市 仅美国处方量就超过2400万张 N 55 Hermanetal J Clin Endocrinol Metab 2006 91 4612 4619 50 55 60 65 70 75 0 1 2 3 4 时间 小时 pg mL 14 胰高糖素 p 0 05forbothdosecomparisonstoplaceboforAUC 0 10 20 30 40 0 1 2 3 4 mcIU mL 葡萄糖负荷 给药 22 胰岛素 p 0 05forbothdosecomparisonstoplaceboforAUC 时间 小时 给药 葡萄糖负荷 N 55 服药后两小时进行的OGTT试验中 与安慰剂相比较 西格列汀25或者200mg可以升高胰岛素达到22 胰高糖素可降低14 西格列汀单剂口服2小时后显著升高T2DM患者胰岛素 降低胰高糖素 格列吡嗪 24周捷诺维单药治疗促进T2DM患者胰岛功能指标的恢复 西格列汀 捷诺维 改善胰岛素原 胰岛素比值 HOMA All patients treatedpopulation HOMA homeostasismodelassessment Razetal Diabetologia 2006 49 2564 2571 Aschneretal DiabetesCare 2006 29 2632 2637 西格列汀对胰岛 细胞双调控的临床意义 细胞保护作用支持 早期使用 越早越有价值 细胞调控作用支持 全程有效 更广泛患者获益 FDA批准西格列汀 捷诺维 广泛用于2型糖尿病患者 JANUVIA WORLDWIDEPRODUCTCIRCULAR 内容 细胞功能异常 细胞功能异常胰岛功能异常的再认识肠促胰素调控 细胞治疗T2DM西格列汀 捷诺维 临床应用价值小结与展望 总结 胰岛功能异常是2型糖尿病病理生理核心胰岛功能异常包括 细胞及 细胞异常区别于胰岛素促泌剂 肠促胰素类药物调控 细胞及 细胞 作为 胰岛增强剂 IsletEnhancer 促进胰岛整体健康西格列汀 捷诺维 是口服肠促胰素类药物 临床显示出 越早越好 全程有效 的特点 具有广阔应用前景 展望未来的趋势 迎接肠促胰素时代的到来- 配套讲稿:
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