适应性免疫应答

免疫应答(Immune Response，Ir)免疫学基本内容统节系调免华系统免疫应答细胞因子抗体MHC.CD.CAM正常效应TC异常免疫检测抗感染免疫 抗肿瘤免疫 免疫耐受 免疫防治超敏反应 自身免疫病 移植排斥 免疫缺陷概念免疫应答(Immune Response, Ir)指ICC特异性识别Ag后，活化、増殖、分化或无能、凋 亡，表现出一定生物学效应的全过程。Ag土L ICC整詳需致敏TC/Ab或无致敏TC/Ab目匕、wlTZ清除耐受免疫反应：抗体和致敏LC与相应Ag特异性结合。二、免疫应答类型参与细胞适应性免疫应答（免疫应答）细胞免疫（CI）体液免疫（HI）接触Ag 初次应答 再次应答效应有无正免疫应答：（免疫应答）负免疫应答：免疫耐受免疫应答特点特异性 记忆性外周免疫器官IZv免疫应答过程）CR识别相应Ag识别（感应）阶段:TCR、活化、增殖、分化阶段：双信号、CKS信号转导 效应阶段：效应细胞及分子清除Ag 转归阶段：恢复六、免疫应答效果机体状态Ag类型应答类型效果生理状态非己Ag1身Ag病理状态非己Ag自身Ag正应答负应答或负应答 正应答排除非已Ag1稳超敏反应感染、肿瘤、IDD免疫耐受AID,T细胞介导的细胞免疫应答CD4TK1CD8TcB细胞介导的体液免疫应答CD4TH2, BCT细胞介导的细胞免疫应答(Cellular Immune Response)细胞免疫应答(CD4Th, CD8Tc)生过程:转归T细胞识别AgLanerhans，cells enter thelymph node to becomedendritic cells expressing B7B7positlve dfendritlc cellsstimulate T cellsPC非特异、随机、短暂7可逆免疫突触(imniUfiQlogical synapse)T细胞与APC相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位多种 黏附分子聚集，靠拢成簇，形成的一个特殊结构，有利抗原提呈、 阈值调节、信号整合和特定效应。T细胞免疫突触fTCR-CD3/pMHCCD4, CD8/MHC CAM-CAMT细胞/靶细胞双识别CD4ThTCRAg肽：MHC IICD8TcTCRAg肽：MHC I二、T细胞活化、增殖、分化(-)T活化特点双信号B7；D28VACM-1 LFA-3 . ICAM-1Th特异信号特异信号协同刺激信号APCMHC 11类分子TCR-CD3 复合体LFA-1 ICD2VLA-4无能 anerny阻断B7活化并增 殖(1) TCR-CD3/pMHC(CD4, CD8)(2) CD28/B7 (LFA-1/ICAM-1CD2/LFA-3)2、CK3 v信号转导Pathoge nMHCII TCR CD4CD28 AcWation Pr缈 feraiion CD石 hgexetio nCD4Th活化病毒感染细胞突变/感染病毒的APCCD8TCRCD4NationAPCMHC I CD8ThMHC IICD28 il-2 Activation ProliferationCTL generationCKT细胞活化的信号转导T纟田胞APCAPC初始T细胞的佶号转导分子CD3及其链的胞浆尾部的 ITAM的酩氨酸没有磷酸化.丁纟田胞TCR与抗原肽：MHC II类分子 复合物结合，使Fyn活化，导 致CD3的ITAM磷酸化；ZAP 70与琰酸化的Q链结合°但 此时并不活化» APCT细胞CD4与APC上的MHC II类分子 结合-将Lek激酚携带至复合 物，Lek使ZAP-70磷酸化而活 化二TCR及其辅助受体启动T细胞活化信号信号跨膜传递胞内信号转导转录因子活化、转位基因转录激活新分子合成表达一CK分泌 1细胞亚群分化免疫效应免疫记忆形成T细胞活化有关的胞内酶1 PTK （protein tyrosine kinase,蛋白酪氨酸激酶）Src家族 Lek、FynSyk 家族ZAP-70Csk家族Jak家族PTP （ protein tyrosine phosphatase 蛋白酪氨酸磷酸酶）CD45 等T细胞活化有关的胞内分子免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸抑制基序LekCD4/CD8相关蛋白Fyn CD3相关蛋白ZAP-70©链相关蛋白PIP2磷酯酰肌醇二磷酸SH2Six同源区2PKC 蛋白激酶CNFATAP-1NF-kBMAP激酶GEF激活T的核因子激活蛋白一 1B细胞K链转录因子（核因子kB ）丝裂原激活的蛋白激酶鸟昔酸置换因子pMHC- TCRPTKLek Fyncd/CD8ITAM CD3PLC-yPTK ZAP7SH2p ITAM CD3<YxxL/V>细胞活化、克隆 扩增、分化效应细胞14、巧、TmRasG蛋白分子IL-2R% IL-2 IFN-y 6、10 CD40L活 化 表 现B7-CD281fos> MAP 激酶 PIP2geneFasLCTLA-4>AP-1、C+IP3 二 NFAT DAG NF-kBPKCGene激活務录核转录因子T CEIXT细胞活化的信号传导1：1皿 II MIKIPPtptklcCDiSf小TCR®NF灶-IrinNF-ATcNFATTFM.XP MAP kiiusr kin：LSr C3?H：aclr cascadrTtunscripiion factors intrruci wirli ihr rrgul；Lt<jr)- >ic<iucnccx oi n i any gcnrsr- iriiTcasiiig iIivli txprvsskinTranscriptional信号信号TCR复合物+MHC-肽复合物+协同受体CD45CD28B7T细胞活化的信号转导2蛋白酪氨酸激酶Fyn和Lek活化CD3 e和 链的ITAM磷酸化,ZAP-70结合并活化去除Fyn和Lek 抑制性磷酸基团LAT和SLP-76磷酸化.活化 PLC- Y、GEF 和Tec激酶PLC-Y分解PIP?生成巴和DAGDAG+Ca24 活化 PKCGEF活化RasDAG+Ca24 活化 PKCCD28PI-3K活化MAP活化NF k B活化NFAT活化AP-1活化细胞浆、 1X、 NFAT+APJ 412基因増菠子*IL-2基因转录NF-kB IKB调能珅基因转杲基因转录.细胞增殖.分化细胞核T细胞活化信号涉及的靶基因活化时相时间基因功能早期15分钟c-fos/c-Jun核结合转录因子，结合到AP1位点c-myc癌基因，控制Go-*Gi30分钟NFAT活化T细胞中的转录因子NF-kB核结合蛋白，调节多种基因表达中期数小时IL-2,3,4,5,6细胞因子及其受体影响髓系及 淋巴系细胞增殖分化IL-9,10,13GM-CSFIFN-y,TGF-P控制病毒复制和介导慢性炎症过程晚期14小时转铁蛋白受体与细胞分裂有关16小时c-myb细胞癌基因35天IMHC II类分子抗原提呈714天VLAd迟现抗原.粘附分子（二）T细胞增殖和分化11-2絲燼3邓IL-2RyIL弓客巒會静止T细胞T细胞增殖自分泌激活和旁分泌激活（三）T细胞分化CD8TcCD4TKCIHICI发育分化趋化因子受体所需细胞因子 和转录因子表达产生细胞因子正常免疫功能异常时发生疾病Th1T-betCCR7Th2TGFpFoxp3CXCR5Th17抗原剌激 后T细胞STAT-6GATA-3iTregIFN-y抗胞内病原体过高引起器官特/CXCR3 CCR5 IL-2LTa（病毒.细菌）免疫异性自身免疫病、CCR3IL-4,5,10抗胞外病原体过高引起过敏性rTh2IL-13,25（寄生虫）免疫炎症和哮喘TGF-p免疫负调节过高或过低与肿瘤和免疫耐受或自身免疫病相关IL-10IL-17 > IL-21IL22CCR4,6"Tfh抗胞外细菌和 真菌免疫和炎症过高引起炎症性疾病（EAE. CIA等）IL-21 IL-10 CXCR5 |L.4辅助B细胞 产生抗体IL-10炎症过高引起抗体相关 自身免疫病过低引起免疫缺陷介导炎症性疾病CD4+T细胞亚群的分化与转录因子.趋化因子受体以及分泌细胞因子的关系胞内感染ThO:e;IL-4IL-10IL-2JFN-V，TNF-pIL-3,GM-CSF细胞免疫IL-2JFN-Y，八CiIL-4,5,6,10体液IL-4JL-51IL-3.GM-CSF°免疫IL-3.GM-CSFIL-2NK1.1+T 细胞寄生虫细胞因子对Th1和Th2细胞分化的调节作用Ag类型、浓度，APC类型，CK, CAM,激素均可影响Th分化T细胞效应激活门噬细胞増強细胞寿作用诱导迟发型超敏反应介导细咆免疫应答激汛B细胞A促进屮和抗体产丫 参与速发型超敏反血炎症辅助杀伤耙细胞参体液免疫应答靶细胞处理CTL.结合抗原肽：MHC 1CTL®化系伤单巴纟田胞CTLMM23.握呈抗原类分子35合物（顾粒酹/琛孔来FasL/Fas）靶幺田号包死亡CTL杀伤靶纟田胞的过程（一）CD4TK1介导的炎症反应（DTH）活化的Th1细胞 （卩 'f'IFN-y杀伤慢性 感染M<l>诱导T细胞 增殖IL-3+GM-TNF-p+MCFMCF+MIFCSF诱导骨髄单核 细胞分化活化血管内 皮细胞诱导MG渗出使Me向感染 灶聚集CD4 Thl通过释放CK、引起以单个核细胞（单核巨噬细胞、 淋巴细胞）浸润为主的慢性炎症（迟发型超敏反应）Tdth ( delayed type hypersensitivity )活化激活募集Me杀灭胞内菌（二）CD4TK2辅助B细胞ThS细胞因子CD40LCD40CD4IL-4JImCD40LCKigG©MF 化_ il-5 wrIL-4 応二壷 氣虑IgAigE（三）CD8Tc介导的细胞毒厂穿孔素靶细胞溶解靶细胞凋亡JTNF特点：Ag预先刺激靶细胞MHC I类限制 高效、特异性杀伤靶细胞处理CTL结合抗原肽:MHC ICTL活化杀伤靶细胞CTL解离及提呈抗原类分子复合物穿孔Fasl/Fas)靶细胞死亡CTL杀伤靶细胞的过程Tc杀伤靶细胞的过程CTL靶细胞GRANULE EXOCYTOSISFAS PATHWAYGranuleGranzvnicWill；Initiator caspisePas death domainsPcrlbrin pore /Target cellWBHF"； Extracellular spaceyp ' ip：tGranzvm 亡 sFADDCaspase cascadesApoptosisT细胞效应Cytotoxic effector mplwMleHSOthersPerforinIFN-vGranzym.esTNF-pF英 SgandTNF-<xLMacrophage-effector moleculesOthersIFN-yGM-CS?IL-3TNP-cx.INF-pCOoigand(IL2)Fasi-gandB-cell-、effector moleculesOthersIL-dIL-5CDO fegandIL-3GM-CSF IL-10 TGF-卩 EolaxinCD8+Tc细胞介导的特异性细胞毒介导的DTH炎症辅助B细胞CD4+Thl 细胞CD4+Th2 细胞细胞免疫效应形式效应阶段识别阶段活化増殖分化阶段CD4+T细胞识别抗原CD4+T活化增殖分化效应Th1-诱发DTHVD8TC细胞 介导的特异性细胞毒TCRMHC 1CD2BCD8+T细胞识别抗原CD8+T活化增殖分化效应CTL杀伤靶细胞B7恥殖TCRMHC-I nCD28转归阶段抗原持续性刺激抗原利其他信号被淸除FADD亠线粒体J FasL细胞色索C、0.Caspase 9活化诱导细胞死亡被动性细胞死门淋巴细胞凋亡的两种机制记忆T (Tm)的形成Tm (Thl,CD45RO+Th2, Tc)寿命长再遇相同Ag时应答 迅速、高效、细胞免疫应答的生物学效应1、抗感染Thlx CTL抗胞内寄生病原体（细菌、病毒、真菌、寄生虫等）O2、抗肿瘤CTL, CK活化M及NK。3、免疫损伤Thl参与迟发性超敏反应、移植排斥反应和自身免疫病。B细胞介导的体液免疫应答(Humoral Immune Response)体液免疫应答(Bl, B2, Th2)增殖-活化Y:识别:活化、增殖、分化:效应:转归(H) -k TI-Ag()" TD-AgB细胞对TDAg的应答（B2细胞）>部位Ag“2”CD40CD40L I IL-4)YY AbY(plasma celL PC)(-)B细胞识别Ag迁移DC从组织捕捉Ag外周淋巴组织捕捉特异性T 捕捉特异性BT、B互相活化T细胞区L活化特异性T生发中心活化B大量增殖(B细胞区)n/Peptides from internal proteins of the virus are presented to the T cell, which activates the B cell细胞提呈AgActivated B cell produces antibody against viral coat protein抗原QB细胞ICAM-lLFA-1B7CD28ig卩CD40LFBCR抗原加工、提呈LFA-1CD40MHC n类分子TCRCD4B细胞活化Th细胞Th活化B细胞信号复合物示意图B细胞与Th细胞间相互作用细胞识别特点 识别天然Ag 无MHC限制性(二)B细胞活化、增殖、分化，细胞活化特点B细胞抗原BCR抗原加工、提呈B7CD28活化侶号MHC D类分子TCR一活化信号ICAM-1ICAM-1 LFA-1TjfTh活化Th细胞匸CD40 CD40L(1)双信号BCR-Iga-Igp/Ag (CD19/CD21/CD81)CD40/CD40L 等(2) CK(3) 信号转导B细胞与Th细胞间相互作用” B细胞活化有关的胞内分子GEF：鸟昔酸交换因子G蛋白：GTP （三磷酸鸟昔）调节蛋白/结合蛋白PI3-K：磷酯酰肌醇3激酶B细胞活化的信号转导r LynPTK < Fyn3|U iBIkIgaT ITAM ig卩iPTKSykBCRCD1921 PI3-K81克隆扩增一增殖眉活化、DAGPLC-yGEF1小G蛋白IP3 RasI Ca+RacMAPAb (S) 分化丿©CD44AP-1核转录因子NF-kB nfatAinigeii/DNACienv expressionRAIEDIATEDSk.NMSMAP kinase cascade*Src Sy kKinasesB细胞信号转导iBCR与TCR信号转导比较BCR信号转导途径TCR信号转导途径iiCRTCR信号转导分子iga igpCD3复合体早期PTK激酶Jk9 Fyn, LynLek, FynPTKSykZAP-702、B细胞增殖、分化ThS细胞因子CD40LCD4CD40w.bnAgIL-4JIL462,OIFN-y1TGF卩 丁IL-5IL-4记忆B细胞igGIgAigEB细胞在生发中心继续分化成熟HEVHEV生发中明区丁细胞区T细胞区暗Ab区.Th细胞生发中心B细胞区B细胞区初级滤泡迁入Ag生发中心迁入淋巴髓质原始淋 巴滤泡犬 纟昵活化、增殖4CD44生发中心B细胞发育微环境(B, Th2, DC)lv BC增殖 2、体细胞高频突变一 BCRSAb亲和力成熟 3、Ig类别转换浆细朋(plasma cell, PC)IsotypeswitchingCD40CD40IFN-yHelper T cellYlgM+ B cellB7-2 /Activated B cellMucosal tissues;cytokines(e.g., TGF-p)igMIgG subclasses (lgG1, lgG3)igEIgAPrincipal effector functionsComplement activationFc receptordependent phagocyte responses; complement activation; neonatal immunity (placental transfer)Immunity against helminthsMast cell degranulation (immediate hypersensitivity)Mucosal immunity (transport of IgA through epithelia)Figure 91 3 Ig heavy chain isotype switching.B cells activated by helper T cell signals (CD40L, cytokines) undergo switching to different Ig isotypes, which mediate distinct effector functions Selected examples of switched isotypes in humans are shown.QtoTfh17|HTfh21Tfh10Checkpoint&»5£0£>F1Brfh2Tfh1LAM-BTh细胞对BC应答的辅助作用表达CD40L,提供BC活化信号2分泌CK生发中心形成（三）细胞效应（三）细胞效应Ab结合Fc受怵ADCC调理作用（三）细胞效应（三）细胞效应免疫球蛋白的功能（四）B细胞转归Week 1Natural antib odiee ond IgA! Formation of plasma cellsSelection and GSRWeek 2/ ZWeek 3二、B细胞对TI-Ag的应答（Bl细胞）Agr TI-lAgTI-Ag重复B表位/丝裂原（LPS）YAb成熟/不成熟J TI-2Ag高度重复B表位 - （荚膜多糖、细菌胞壁）成熟低浓度TI - lAg活化特异性BTI4抗原诱导EB表位彳氐浓度Tl J抗原TH抗原特异性B细胞克隆活化$细胞的激活| TI-2AgBCR-重复B表位（荚膜多糖、细菌胞壁）BMTI-Ag应答的特点不需Th辅助； 只引起HI,不产生CI； 主要产生IgM； 不形成记忆细胞 无再次应答。TD-Ag ?三、抗体产生的_般规律（B2-TD-Ag）1. 初次应答 特定Aq初次刺激机体所引发的应答。特点：潜伏期长（1一2周），抗体效价低,维持时间短，主要为低亲和力的igM。2. 再次应答初次应答中所形成的记忆淋巴细胞再次接触相同Ag 后产生的迅速、高效、持久的应答。特点：潜伏期短（1一2天），抗体效价高,维持时间长，主要为高亲和力的IgG及其它类。医学意义：制定最佳免疫方案，早期诊断，病程评估。抗体产生的一般规律（B2-TD-Ag）Ab潜伏期 类别 效价亲和力持续时间长初次 长 再次 短igM 低igG 高VISUALIZING CONCEPTSl°Ag2° Ag-LuslTSmLunS £ COE-CKcouTime after tmniunizatimFIGURE 114Concentration and isotype of serum antibody following primary (?) and secondary (2°) immunizaticin with anti- gen. I he antibody conccnlralions are plotted on a logarithm ic scale. The time units are not specified because the kinetics differ somewhat with type of antigen, administration route, presence or absence of adjuvant, arid the species or strain of animal.* 、抗感染：中和病毒，中和毒素，抗胞外菌。3、免疫损伤：I、h、m型超敏反应;移植排斥反应，促肿瘤生长。方式：调理作用，ADCC效应，活化补体等。溶解细胞或细菌联合调理作用活化补体通过胎盘免疫球蛋白的功能被动免疫生物活性介质I型超敏反应ActivateAntibody IIcomplementA AMICROBEOPSONIZATIONPHAGOCYTOSIS T I pcI y ?-CHEMOTAXIS & INCREASED VASCULAR PERMEABILITYActivationoo°o°oAntibody and complement help phagocytosis丄总结：免疫应答过程）CR识别相应Ag"识别（感应）阶段:TCR、活化、增殖、分化阶段：双信号及胞内信号转导 效应阶段：效应细胞及分子清除Ag转归阶段：恢复1、识别阶段部位:Ag：提呈，识别Ag®MHC MHC止2、活化、增殖、分化阶段“双信号学说”“1”活化、增殖-“2”（克隆扩增）“3”CK信号转导0第一信号：TCR-pMHC,CR-Ag7-CD2(T)CD40L-CD40 (B)共受体：CD4、CD8 (T)CD19V CD21V CD81)“第三信号"CK无能(anergy): t _ 03、效应阶段Ag清除抗原4、转归阶段凋亡FasL-Fas诱导的淋巴细胞死亡lv免疫应答、细胞免疫、体液免疫、免疫突触概念小结:2、免疫应答基本过程713、T细胞与B细胞识别特点、活化双信号4、细胞免疫效应形式5、Tc杀伤靶细胞机制、特点6、Thl效应机制7、B细胞对TDAg及TI-Ag应答特点8、Ab产生一般规律及意义9、细胞免疫、体液免疫生物学意义