医学免疫学：9.B淋巴细胞

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1、B 细细 胞胞lB细胞的分化发育lB细胞的表面分子及其作用lB细胞的分类lB细胞的功能第一节 B细胞的分化发育发育场所：骨髓发育场所：骨髓两个阶段两个阶段： 1. 中枢免疫器官中枢免疫器官(骨髓骨髓)中的中的抗原非依赖期抗原非依赖期 经过选择并发育成熟（经过选择并发育成熟（75%细胞凋亡）细胞凋亡） 2.外周免疫器官中的外周免疫器官中的抗原依赖期抗原依赖期 经抗原刺激和经抗原刺激和T细胞辅助，活化、增殖分化细胞辅助，活化、增殖分化为浆细胞和记忆为浆细胞和记忆B细胞细胞 B细胞在骨髓微环境中发育成熟细胞在骨髓微环境中发育成熟1.骨髓微环境骨髓微环境包括骨髓基质细胞和基质细胞包括骨髓基质细胞和基质

2、细胞产生的细胞因子。产生的细胞因子。2.细胞因子细胞因子 IL-7,SCF,CSF,IL-16等等Stromal cellSecretedFactors - CYTOKINESBCell-cell contact B细胞在骨髓发育中的主要事件细胞在骨髓发育中的主要事件l功能性功能性BCR的表达的表达l自身免疫耐受的形成自身免疫耐受的形成（一）（一）BCR的基因结构及其重排的基因结构及其重排l编码编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、的基因在胚系阶段以分隔的、数量众多的基因片段形式存在。数量众多的基因片段形式存在。lB细胞的发育过程中，这些基因片段发细胞的发育过程中，这些基因片段发生生重排重排和组

3、合，产生数量众多的能识和组合，产生数量众多的能识别特异性抗原的别特异性抗原的BCR。V、J基因片段编码轻链可变区基因片段编码轻链可变区轻重链每种基因片段以多拷贝的形式存在轻重链每种基因片段以多拷贝的形式存在BCR基因重排及其机制基因重排及其机制l从众多的从众多的V(D)J基因片段中将基因片段中将1个个V片段片段,1个个D片段片段(轻链无轻链无D片段片段)和和1个个J片段片段重排在一起重排在一起,形形成成V(D)J连接连接,再与再与C基因片段连接基因片段连接;l编码完整的编码完整的Ig多肽链多肽链,加工、组装成有功能的加工、组装成有功能的BCR。l首先是重链重排，随后是轻链重排。首先是重链重排，

4、随后是轻链重排。重组酶重组酶p重组激活酶重组激活酶RAG1/RAG2：由重组激活酶基因：由重组激活酶基因(recombination activating gene, RAG)编码编码特异性识别并切除特异性识别并切除V(D)J基因片段的保守序列基因片段的保守序列 只表达于不成熟的只表达于不成熟的T细胞和细胞和B细胞细胞p末端脱氧核苷酸转移酶：将核苷酸以非模板编码的方末端脱氧核苷酸转移酶：将核苷酸以非模板编码的方式插入到式插入到V、D、J基因重排过程中出的基因重排过程中出的DNA断端断端BCR基因表达的特点基因表达的特点等位基因排斥（等位基因排斥（allelic exclusion） 一条染色体

5、上的基因重排后，抑制同源染色体上另一等一条染色体上的基因重排后，抑制同源染色体上另一等位基因的重排，并且只有一条染色体的基因得到表达。位基因的重排，并且只有一条染色体的基因得到表达。同种型排斥同种型排斥(isotype exclusion) 轻链基因表达成功即抑制轻链基因表达成功即抑制轻链基因的表达。轻链基因的表达。 一个一个B细胞克隆只表达一种细胞克隆只表达一种BCR。二、抗原识别受体多样性的原因二、抗原识别受体多样性的原因l组合原因：组合原因：基因库中有众多基因库中有众多V、D、J基因片段，基因片段， 可以随机可以随机组 合 ； 如 重 链 可 变 区 基 因 ， 其 排 列 组 合 可

6、达组 合 ； 如 重 链 可 变 区 基 因 ， 其 排 列 组 合 可 达65276=10530。l连接原因：连接原因：进行进行V-D-J、V-J重排时，连接往往并不准确，有重排时，连接往往并不准确，有插入、替换或缺失核苷酸的情况发生，从而产生新的序列。插入、替换或缺失核苷酸的情况发生，从而产生新的序列。使使BCR的多样性成的多样性成10倍以上增长；倍以上增长；l体细胞高频突变：体细胞高频突变：抗原刺激后的体细胞基因突变，只发生在抗原刺激后的体细胞基因突变，只发生在已经重排过的已经重排过的V区基因上，不仅增加了抗体的多样性，而且区基因上，不仅增加了抗体的多样性，而且可导致抗体亲和力的成熟。可

7、导致抗体亲和力的成熟。 l发育过程：（从邻近骨内表面的骨髓膜下区向发育过程：（从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行并逐渐发育）骨髓腔中心移行并逐渐发育） l 造血干细胞造血干细胞淋巴样干细胞淋巴样干细胞 祖祖B细胞细胞(pro-B cell) 前前B细胞细胞(pre-B cell) 未成熟未成熟B细胞细胞(immature B cell) 成熟成熟B细胞细胞(mature B cell)( 在外周免疫器官在外周免疫器官 ) （三）（三）B细胞在骨髓中的分化发育细胞在骨髓中的分化发育V-DJ基因重排基因重排 Ig +,Ig +IL-7, SCF + 替代轻链替代轻链 V-J基因重排基因重排

8、 + , L+ (mIgM+) mIgM+ mIgD+B细胞在骨髓中的细胞在骨髓中的选择：中枢免疫耐受的形成选择：中枢免疫耐受的形成特点：特点： 1. 选择发生在未成熟选择发生在未成熟B细胞阶段。细胞阶段。 2. 如果未成熟如果未成熟B细胞表达的细胞表达的mIgM能与骨髓中的能与骨髓中的自身抗原结合，则该细胞有三种命运：自身抗原结合，则该细胞有三种命运：l克隆清除克隆清除（clone deletion)：不仅不会活化：不仅不会活化B细细胞，还会导致该细胞的凋亡；胞，还会导致该细胞的凋亡；l受体编辑受体编辑(receptor-editing)：RAG基因重新活基因重新活化，发生轻链化，发生轻链V

9、J的再次重排，合成新的轻链，的再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性轻链，改变其替代自身反应性轻链，改变其BCR特异性。若特异性。若受体编辑不成功，则该细胞凋亡。受体编辑不成功，则该细胞凋亡。l无能无能(anergy)：引起：引起mIg表达的下调，虽然可以表达的下调，虽然可以进入外周免疫器官，但对抗原刺激不产生应答。进入外周免疫器官，但对抗原刺激不产生应答。意 义l去除自身反应性去除自身反应性B细胞，形成细胞，形成B细胞耐细胞耐受性。受性。l成熟的成熟的B细胞到达外周淋巴组织后仅被细胞到达外周淋巴组织后仅被外来抗原激活。外来抗原激活。第二节第二节 B细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用

10、lBCR复合体复合体lB细胞共受体细胞共受体l协同刺激分子协同刺激分子l其他表面分子其他表面分子(一一) BCR复合体复合体ITAM免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activated motif, ITAM)(二二) B细胞共受体细胞共受体 1. CD40TNF受体超家族成员受体超家族成员p 成熟成熟B细胞表达。细胞表达。p配体为配体为CD40L（CD154）：表达在活化）：表达在活化T细胞上。细胞上。p CD40L CD40 ：B细胞活化的第二信号。细胞活化的第二信号。(三三) 协同刺激分子协同刺激分子2. CD80和

11、和CD86pCD80（ B7.1）和）和CD86 ( B7.2)p活化活化B细胞高表达。细胞高表达。p受体为受体为T细胞上的细胞上的CD28。pCD80和和CD86- CD28 ，提供，提供T细胞活化的第细胞活化的第二信号。二信号。3.其他黏附分子其他黏附分子 ICAM-1、LFA-1(三三)协同刺激分子协同刺激分子CD20 离子通道或载体，调节离子通道或载体，调节B细胞活化时的细胞活化时的Ca2+内流。也是内流。也是B细细胞特异性标志胞特异性标志，是治疗单抗识别的靶分子。，是治疗单抗识别的靶分子。CD22 含免疫受体酪氨酸抑制基序含免疫受体酪氨酸抑制基序(immuno-receptor ty

12、rosine-based inhibitory motifs，ITIM)，抑制，抑制B细胞的活化信号。细胞的活化信号。CD32CD32b含含ITIM基序，负反馈调节基序，负反馈调节B细胞活化及抗体的分泌。细胞活化及抗体的分泌。 其他表面分子其他表面分子第三节第三节 B细胞的分类细胞的分类 根据是否表达CD5分子，B细胞分为p CD5+ B-1细胞：产生低亲和力的IgM，参与固有免疫。p CD5- B-2细胞：通常所指的B细胞，参与适应性体液免疫。uB细胞总数的细胞总数的5-10%u主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中。主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中。u出现早，自我更新出现早，自我更新

13、u无需无需Th细胞的辅助细胞的辅助,即可产生抗体即可产生抗体u产生低亲和力产生低亲和力IgM抗体抗体,表现为多反应性表现为多反应性B1细胞细胞u在无明显外源性抗原刺激的情况下在无明显外源性抗原刺激的情况下，能自发分，能自发分泌针对微生物脂多糖和某些自身抗原的泌针对微生物脂多糖和某些自身抗原的IgM，这些抗体称为这些抗体称为天然抗体。天然抗体。u主要针对细菌抗原主要针对细菌抗原(包括糖类抗原包括糖类抗原)和自身抗原和自身抗原产生应答。产生应答。B1细胞细胞u常规常规B细胞细胞u出现晚出现晚u主要定居于淋巴器官中。主要定居于淋巴器官中。u在抗原刺激和在抗原刺激和T细胞辅助下，细胞辅助下，B2最终分

14、化为浆最终分化为浆细胞，产生高亲和力的抗体细胞，产生高亲和力的抗体u是参与体液免疫应答的主要细胞是参与体液免疫应答的主要细胞B2细胞细胞特性特性B1细胞细胞B2细胞细胞 CD5表达表达+ +- -更新方式更新方式自我更新自我更新骨髓新生骨髓新生自发性自发性Ig的产生的产生高高低低针对的抗原针对的抗原碳水化合物类碳水化合物类蛋白质类蛋白质类分泌的分泌的Ig类别类别IgMIgMIgGIgGIgGIgG IgMIgM特异性特异性多反应性多反应性单特异性单特异性体细胞高频突变体细胞高频突变低低/ /无无高高免疫记忆免疫记忆少少/ /无无有有第四节第四节 B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能l产生抗体介导体液

15、免疫产生抗体介导体液免疫l活化的活化的B细胞提呈抗原细胞提呈抗原l分泌细胞因子参与免疫调节分泌细胞因子参与免疫调节递呈过程递呈过程：可溶性抗原可溶性抗原 BCR（B细胞）细胞） B细胞细胞内吞内吞、降解处理、降解处理 多肽片段（相当于多肽片段（相当于T细胞决定簇）细胞决定簇） 结合结合 MHC类分子类分子 CD4+T细胞细胞活化活化B细胞表达细胞表达CD80、CD86，给，给T细胞活化提供第二信号。细胞活化提供第二信号。大多数病原体是颗粒性抗原，只有昆虫毒素、吸血昆虫吸血大多数病原体是颗粒性抗原，只有昆虫毒素、吸血昆虫吸血时注入体内的抗凝剂、蛇毒等是可溶性抗原。时注入体内的抗凝剂、蛇毒等是可溶性抗原。 提呈可溶性抗原提呈可溶性抗原掌握掌握：B细胞的重要表面分子及其作用细胞的重要表面分子及其作用 B细胞的功能细胞的功能 熟悉熟悉：B细胞的亚群及其功能细胞的亚群及其功能 B细胞自身免疫耐受形成机制细胞自身免疫耐受形成机制 抗原受体多样性产生的机制抗原受体多样性产生的机制 了解了解：BCR基因结构与重排基因结构与重排