ALK抑制剂比较

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1、ALK抑制剂比较1、基本信息药物名称研发公司骨架核心分子量剂量每天临床/上市Crizotinib/克唑替尼辉瑞单氨基吡碇450250mg*2上市AP26113Ariad二氨基吡碇52990-180mg*12期临床Ceritinib/LDK378/色瑞替尼诺华二氨基吡碇558750mg*1上市Alectinib/CH5424802罗氏四环吲哚483300mg*2上市PF-06463922辉瑞苯并b咔唑40675mg*11/2期临床2、有效率比较药物名称入组病人ORR PFS入脑能力Crizotinib/克唑替尼ALK阳性50%N= 13661%N= 1909.8月11.2月无AP26113Cri

2、zotinib耐药69%N= 5110.9月很强Ceritinib/LDK378/色瑞替尼Crizotinib耐药54.5%N=1637.4月强Alectinib/CH5424802ALK阳性Crizotinib耐药Crizotinib耐药93.5%N= 4654.5%N= 4759.5%N= 3712月4月5月强PF-06463922Crizotinib耐药缺数据,注缺数据很强注：一位克药耐药病人服用6天的PF-0646392275mg每天后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm.outlivinglungcancer /3、副作用比较1Crizotinib/克唑替尼在研究A和B中,

3、有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次.其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周.在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量.在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%.跨越两项研究最常见不良反应为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘.在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者.在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内.10例患者死于研究药物首次剂量的28

4、天内.死亡原因包括疾病进展,呼吸事件,和其它.呼吸原因死亡包括肺炎,缺氧,ARDS ,呼吸困难,肺炎,脓胸,和肺出血.其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡.大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞.临床试验中XALKORI曾伴有严重,危与生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255患者.所有这些病例发生在开始治疗后2个月内.2AP26113一期临床中最常见的12级副作用是腹泻20%、乏力22%和恶心33%,最常见的34级副作用是肺炎7%,咳嗽4%,呼吸困难4%,缺氧4%,胸水4%.二期临床中主要的副作用是恶心 , 乏力和腹泻 ,3

5、级以上副作用少见,主要是呼吸困难 , 乏力 , 腹泻 , 缺氧和肺炎.26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg与以下剂量没有发生.鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天一周.如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量.3Ceritinib/LDK378/色瑞替尼用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危与生命,或致命性ILD/肺炎.在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎.在研究1中3%患者

6、中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者报道致命性ILD/肺炎.在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA.在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低.至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为：ALT增加,恶心,AST增加,腹泻,和呕吐 .在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心.用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括：肺炎,呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症.用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治

7、疗.在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退.用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变,视力障碍,QT间期延长,和心动过缓.4Alectinib/CH5424802致命性间质性肺炎ILD：1.7%,血中胆红素增加36.2%,味觉异常、皮疹34.5%,血肌酐增加31.0%,AST增加32.8%,中性粒细胞减少25.9%,白细胞减少20.7%,消化道穿孔频次未明,其它常见副作用20%以上：便秘、光过敏；10-20%：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶ALP增加；小于10%：头痛、失眠、末梢神经痛、

8、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等.5PF-06463922缺数据.据少数入组病人反映耐受性良好.4、ALK耐药情况5、靶点比较ALK耐药CrizotinibAP26113CeritinibAlectinibPF-06463922L1196M最常见G1269A较常见S1206YG1202R1151TinsL1152RC1156YF1174LI1171T缺数据V1180L缺数据ROS1耐药G2032R6、使用顺序仅供参考ALK阳性初治病人,

9、无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛联合铂类或者联合阿瓦斯汀化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922.PD-1免疫治疗也值得考虑.已经有少量数据显示：AP26113体外数据和Ceritinib人体临床数据可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定.ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922.7、小结药物名称ALK阳性ALK耐药突变副作用入脑能力备注Crizotinib/克唑替尼*-*-AP26113*Ceritinib/LDK378/色瑞替尼*Alectinib/CH5424802*PF-06463922*需要进一步验证.