含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究硕士学位论文

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1、硕士学位论文含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究Research on the Synthesis and Characterization of 13-cis-Retinoic Acid Derivatives Containing N, O-FuncitonsbyZHAO NaB.S. (Hebei Normal University of Science & Technology) 2003A thesis submitted in partial satisfaction of the Requirements for the degree ofMaster of Scie

2、nceinOrganic Chemistryin the Graduate Schoolof Hunan UniversitySupervisorProfessor Xiang JiannanMay, 2006湖 南 大 学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名： 日期：2006年5月24日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校

3、有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密，在_年解密后适用本授权书。2、不保密。（请在以上相应方框内打“”）作者签名： 日期：2006年5月24日导师签名： 日期：2006年5月24日硕士学位论文目 录摘 要 Abstract 插图索引 附表索引 第1章 绪论 1 1.1 类维生素A（Retinoids）及其应用 1 1.1.1 类维生素A与类维A酸简介 1 1.1.2 类维

4、生素A药物在治疗皮肤病和癌症方面的应用 2 1.1.3 类维生素维A药物的毒副作用及不良反应 6 1.2 类维生素A羧酸酯和酰胺的合成方法研究 7 1.2.1 类维A酸盐和卤代烃缩合法 8 1.2.2 酰卤法 8 1.2.3 DCC缩合法 9 1.2.4 重氮甲烷法 9 1.2.5 相转移催化法（PTC）9 1.2.6 DCC-DMAP法 9 1.3 本论文的研究思路及内容 10第2章 含硝基烯异维A酸酯的合成及结构表征 11 2.1 引言 11 2.1.1 硝基烯作为合成子的应用 11 2.1.2 硝基烯的制备方法研究 15 2.2 合成路线设计 16 2.3 实验部分 17 2.3.1 仪

5、器与试剂 17 2.3.2 合成方法 18 2.3.3 化合物的物理常数及光谱数据 19 2.4 结果与讨论 21第3章 异维A酸席夫碱酯的合成及结构表征 24 3.1 引言 24 3.1.1 席夫碱的分类 24 3.1.2 席夫碱的应用 26 3.2 合成路线设计 27 3.3 实验部分 29 3.3.1 仪器与试剂 29 3.3.2 合成方法 29 3.3.3 化合物的物理常数及光谱数据 30 3.4 结果与讨论 33 3.4.1 化合物的合成 33 3.4.2 11a的晶体结构测定 34第4章 异维A酸新木脂素酯的合成及结构表征 37 4.1 引言 37 4.1.1 木脂素简介 37 4

6、.1.2 苯并二氢呋喃类新木脂素的合成方法研究 40 4.2 合成路线设计 42 4.3 实验部分 42 4.3.1 仪器与试剂 42 4.3.2 合成方法 43 4.3.3 化合物的物理常数及光谱数据 44 4.4 结果与讨论 45结 论 47参考文献 48致 谢 54附录A 攻读学位期间所发表的学术论文目录 55附录B 合成化合物一览表 56硕士学位论文摘 要类维生素A是指天然维生素A及其在体内代谢后的衍生物视黄醛、视黄酸以及所有与它相似的人工合成产物。类维生素A在调节和控制多种正常组织和上皮细胞的增殖分化、生长发育、形态发生、代谢、内环境的稳定平衡、暗视觉和生殖等方面具有广泛的生物学活性

7、。类维生素A中的重要化合物异维A酸（3, 13-c-RA）已临床用于治疗皮肤病和某些癌症。研究表明类维生素A是通过与其受体和X受体结合并激活受体而表现活性并发挥作用的。遗憾的是，类维生素A在高剂量使用或口服时毒性太大，因而难以发挥其在癌症预防方面的作用。所以寻找具有高疗效、低毒性的类维生素A衍生物引起人们的极大兴趣。研究发现，许多异维A酸的羧酸酯和酰胺均具有良好的抗衰老、抗光化作用，能治疗痤疮、皮肤病、乳腺癌等疾病，且副作用比异维A酸小，因此，推测异维A酸的毒性可能是由羧基的极性太大引起的。为降低异维A酸的毒性、提高其药物活性，寻找治疗效果和选择性更好的类维A酸衍生物, 本论文通过引入硝基烯、

8、席夫碱和新木脂素对异维A酸的羧基进行了修饰，合成了22个尚未见文献报道的异维A酸酯类衍生物。主要研究内容可分为三个部分：第一部分将具有杀菌、抗肿瘤等活性的硝基烯类化合物引入到了异维A酸中。以醋酸铵和冰醋酸缓冲溶液为溶剂，十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂，将醛和硝基乙烷缩合，合成了几种-硝基苯丙烯衍生物；将所得产物与异维A酸反应，以二环己基碳酰亚胺（DCC）为脱水剂，4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，无水二氯甲烷为溶剂，并采取避光、氮气保护等手段，合成了三种相应的含硝基烯异维A酸酯衍生物9a9c。以硼氢化钠为还原剂，选择性地将与硝基相连的双键还原得到另外三种异维A酸酯10a10c。第二部分

9、异维A酸与醛基酚（或对羟基苯胺）发生酯化反应，生成的异维A酸酯与4-氨基安替比林（或醛）反应，得到异维A酸席夫碱酯。获得了异维A酸香草醛酯11a的晶体，用X射线单晶衍射仪测定了其结构。11a属于单斜晶系，P2(1)/c空间群, 晶胞参数：a = 22.235(3) ，b = 7.4117(10) ，c = 15.990(2) ， = 109.253(3)，V = 2487.7(6) 3，De = 1.160 Mg/m3，F(000) = 936， = 0.076 mm-1，Z = 4，R = 0.0613，wR = 0.01437，GOF = 0.814。第三部分以香草醛或对羟基苯甲醛为起始原

10、料，经Knoevenagel反应、酯化反应和以氧化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联反应，合成了苯并二氢呋喃类新木脂素16a、16b。16a、16b分别与异维A酸发生酯化反应，得到了两种结构新颖的异维A酸新木脂素酯17a、17b。本论文共合成新化合物22个。用1H NMR、13C NMR、IR和MS对所合成的异维A酸酯衍生物进行了结构表征与确认，生物活性测试工作正在进行中。关键词：类维生素A；异维A酸；异维A酸含硝基烯酯；异维A酸席夫碱酯；异维A酸新木脂素酯；合成；表征；晶体结构AbstractRetinoids contain natural vitamine A, their metaboli

11、tes and all synthesized analogues. Study found that retinoids play an essential role in vertebrate growth and development, supporting cell differentiation, embryonic development, vision, the immune response and reproduction. All-trans-retinoic acid (ATRA), 13-cis-retinoic acid (13-c-RA) as well as o

12、ther retinoids are currently used for treatment of dermatological disorders and certain types of cancer. The actions of retinoids are mediated through binding and activation of the retinoic acid receptors or retinoic acid X receptors, which function as ligand-dependent transcription factors. Unfortu

13、nately, retinoids, including retinoic acids, have been found to be too toxic at high dosage levels to be of practical value for cancer prevention in higher mammals. Therefore development of retinoid analogues possessing a higher therapeutic index is of interest. Results of bioactivity showed that ma

14、ny retinoates and retinamides can reduction of wrinkling of the skin as an incident of aging and actinic damage, used for treatment of skin diseases, breast cancer, and the side effect is less than 13-c-RA. So we guess the toxicity is possibly due to the strong carboxylic polarity. In order to decre

15、ase toxicities of 13-c-RA and enhance pharmacal effects and gain the relative derivatives with better curing effect and selectivity, structures of 13-c-RA were modified by nitroalkenes, Schiff bases and neolignans. Three major sections are involved in this thesis. In the first section, a series of -

16、nitryl phenyl propene derivertives were synthesized from aldehydes and nitroethane with ammonium acetate/acetic acid as solvent and ammonium cetyltrimethyl bromide as the phase transfer catelyst. The productions reacted with 13-c-RA under protecting with N2, avoiding light and stirring conditions an

17、d three 13-cis-retinoates containing nitroalkene corresponding were obtained. Selected reductioned of double bonds which are joined nitryl by sodium borohydride, and three other 13-cis-retinoates 10a10c were obtained. In the second section, 13-c-RA esterified with substituent hydroxybenzenes (or 4-h

18、ydroxyl aniline), the products reacted with 4-amidoantipyrine (or aldehyde) and eight of Schiff base-13-cis-retinoates were obtained. The crystal of 11a was obtained and determined by single crystal X-ray diffraction analysis and its molecular structure has been confirmed. Compound 11a belongs to mo

19、noclinic system with space group P2 (1) /c, a = 22.235 (3) , b = 7.4117 (10) , c = 15.990 (2) , = 109.253 (3), V = 2487.7 (6) 3, Z = 4, R = 0.0613, wR = 0.01437, GOF = 0.814.In the last section, neolignans 16a, 16b were synthesized via Knoevenagel reaction, esterification and Ag2O-catalyzed biomimet

20、ic oxidative coupling from vanillin or p-hydroxylbezaldehyde and malonic acid. Two neolignan-13-cis-retinoates 17a, 17b were obtained by the reaction of 16a, 16b and 13-c-RA with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) as reagent and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) as catalyst.We have synthesized 22 compounds

21、 which not reported in literatures until now. Their structures were characterized and confirmed by IR, 1H NMR, 13C NMR and MS spectra. The bioactivities of them have been evaluating in our lab.Key Words: Retinoids; 13-cis-Retinoic Acid; 13-cis-Retinoates Containing Nitroalkene; Schiff base-13-cis-Re

22、tinoates; Neolignan-13-cis-Retinoates; Synthesis; Characterization; Crystal Structure插图索引图 1.1 视黄醇、全反式维A酸、13-顺-维A酸、9-顺-维A酸、芳香维A酸和 阿达帕林的化学结构2图 1.2 类维A酸的两种受体RAR和RXR 5图 2.1 含硝基烯异维A酸酯的合成路线 17图 2.2 硝基的还原设计及异维A酸酯10a10c的合成路线 17图 2.3 异维A酸酯的反应机理 22图 3.1 二胺类席夫碱 24图 3.2 异维A酸4-氨基安替比林席夫碱酯的合成路线 28图 3.3 异维A酸对羟基苯胺席

23、夫碱酯的合成路线 28图 3.4 化合物11a的分子结构 36图 3.5 化合物11a的晶胞结构 36图 4.1 分离出的第一个木脂素 37图 4.2 鬼臼毒素类似物Eptoside 37图 4.3 Kadaurenin的合成 40图 4.4 异维A酸新木脂素酯的合成路线 42图 4.5 自由基仿生氧化偶联反应的机理 46附表索引表2.1 异维A酸酯的反应时间和柱色谱分离条件18表3.1 化合物11a的晶体数据及结构修正 34表3.2 化合物11a的非氢原子坐标和各向异性热参数 35表3.3 化合物11a的部分键长、键角和扭转角 35- 59 -硕士学位论文第1章绪 论1.1 类维生素A(Re

24、tinoids)及其应用1.1.1 类维生素A与类维A酸简介上个世纪20年代，医学科学家和营养学家就已经知道，维生素A（视黄醇，1，Retinol，见图 1.1）在脊椎动物的生长、发育、促进细胞分化、胚胎发育、视觉、免疫反应以及繁殖等过程中发挥十分重要的作用。1943年人们成功地合成了维生素A，从此，维生素A在皮肤科中被广泛地用于多种皮肤病的治疗，包括痤疮、银屑病以及扁平苔藓等1。然而，在治疗这些皮肤病、癌症等疾病时，维生素A的治疗剂量接近它的中毒剂量，从而严重限制了维生素A的临床应用。为了获取高效低毒的化合物，化学家对维生素A的化学结构进行了改造，得到了多种维生素A的结构类似物，统称为“Re

25、tinoids”，由于它们主要是维生素A酸的衍生物，因此，国内学者将其译为“类维生素A” 或“维A酸”。类维生素A（Retinoids）是指天然维生素A及其在体内代谢后的衍生物视黄醛、视黄酸以及所有与它相似的人工合成产物。类维生素A在调节和控制多种正常组织和上皮细胞的增殖分化、生长发育、形态发生、代谢、内环境的稳定平衡、暗视觉和生殖等方面具有广泛的生物学活性2。类维A酸是类维生素A中含有羧基官能团的一大类化合物，如全反式维A酸（2, 也称维甲酸, all-trans-retinoic acid, ATRA）、异维A酸（3，也称异维甲酸, 13-cis-retinoic acid or isot

26、retinoin, 13-c-RA）、9-顺维A酸（4, 9-cis-retinoic acid）、阿维A酸（5, Acitretin）、阿达帕林（6, Adapanene）等。类维生素A及其衍生物在分子结构和生物活性等方面均表现出相似性。在结构方面，类维生素A及其衍生物的分子结构都可划分为三部分：环己烯终末基团、富电子的共轭烯烃侧链和极性羧基或羧基衍生终末基团。因分子中具有较长的富电子共轭多烯链，所以都不稳定。类维生素A在生物活性方面也表现出相似性，而且全反式维A酸、9-顺维A酸和异维A酸是几何异构体，在体内可相互转化，三者均为非选择性类维A 酸药物3,4。但类维生素A的各种异构体的生物活性

27、也不尽相同，例如，异维A酸在毒性和致畸作用方面都比全反式维A酸要小5，而稳定性又比全反式维A酸差。本论文的主要研究对象异维A酸是继全反式维A酸后合成的第一代类维生素A6，它同其它类维生素A一样具有多方面相似的药理作用。图1.1 视黄醇、全反式维A酸、13-顺-维A酸、9-顺-维A酸、阿维A酸和阿达帕林的化学结构Fig. 1.1 Retinol, all-trans-Retinoic acid, 13-cis-Retinoic acid, 9-cis-R etinoic acid,Acitretin and Adapanene目前人工合成的类维生素A药物已达2500余种，对约120余种皮肤病治疗

28、有效，被广泛用于治疗各种角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病以及多种皮肤肿瘤，并取得了较好的治疗效果。此外，近年大量新类维生素A药物的合成以及大量的临床试验研究发现，类维生素A可抑制肿瘤的发生6及癌细胞的繁殖和扩散等7,8。1989年类维A酸的两种细胞核受体类维A酸受体(Retinoic acid receptor, RAR)和类维A酸X受体(Retinoid X receptor, RXR)的发现使人们对类维A酸的生物活性作用机制研究有了非常大的发展912。围绕类维A酸的研究类维A酸与其受体的作用机制的生理学研究、寻找具有更好疗效的类维生素A和异维A酸的衍生物的合成研究和类维生素A在皮肤病、癌症

29、领域的临床试验和研究等,吸引了许多研究者的兴趣。1.1.2 类维生素A药物在皮肤病和癌症治疗方面的应用目前，类维生素A药物按其化学结构的不同和开发上市时间可分为三代药物 1,13：第一代类维生素A药物（19691974年）是非芳族维A酸或天然类维生素A及其代谢物，包括全反式维A酸、异维A酸、维胺酯等。第二代类维生素A药物（19741980年）是单芳族维A酸或合成类维生素A，包括阿维A酯、阿维A等。第三代类维生素A药物（19801996年）是多芳族维A酸或受体选择性类维生素A，包括芳香维A酸、芳香维A酸乙酯、阿达帕林等。1.1.2.1 类维生素A药物在皮肤病方面的应用类维生素A在皮肤科的临床应用

30、被称为皮肤科治疗学的“第三个里程碑”1，类维生素A药物在皮肤病治疗方面的主要临床适应症有1,13：（1）痤疮：如口服异维A酸结合全反式维A酸外用治疗痤疮取得了较好效果；（2）角化异常性皮肤病：类维生素A药物已广泛的用于治疗各种角化异常性皮肤病，成为治疗毛囊角化病、鱼鳞病、毛发红糠疹等疾病的一线用药；（3）银屑病：类维生素A药物单独治疗或与其它治疗方法联合治疗各类银屑病，已成为临床治疗银屑病不可缺少的治疗药物；（4）酒渣鼻：本病包括鼻赘、口周皮炎、面部播散性粟粒性狼疮和酒渣鼻淋巴水肿，应用异维A 酸有效14；（5）头皮播散性蜂窝织炎：亦称头部脓肿性穿掘性毛囊周围炎，这是一种罕见的慢性化脓性头皮疾

31、病，其特征为疼痛性结节、脓肿和瘢痕性秃发。有报告长疗程使用异维A酸0. 5mg/(kgd) 有效；（6）色素增加性皮肤病：由于类维生素A药物具有抗黑素作用，可抑制酪氨酸酶活性，减少黑素颗粒形成和传递，因此被广泛用于治疗色素增加性皮肤病，主要包括黄褐斑、黑变病等；（7）光老化性皮肤病：长期外用全反式维A酸治疗，可使皮肤光老化症状及表现减轻。1.1.2.2 类维生素A药物在癌症方面的应用癌的化学预防（Cancer chemoprevention）是指用化学药物预防肿瘤的发生，或使肿瘤细胞分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。癌的化学预防药物的研究及开发已成为肿瘤防治最有前景的新领域。1989年类维

32、A酸细胞核受体的发现使人们对类维生素A的生物活性作用机制研究有了非常大的发展912。 类维生素A药物已广泛应用于癌前期病变及肿瘤的防治研究，临床研究结果表明，类维生素A在头颈癌、乳腺癌、子宫颈癌和其它数种皮肤癌的化学预防中起着十分重要的作用9。其癌化学预防作用主要包括以下几个方面9,15：1. 抗肿瘤细胞增殖作用类维生素A的缺乏会导致上皮组织化和角化过度，且增加对多种致癌剂的易感性，这些影响可以通过给予外源性类维生素A而受到抑制。动物实验表明类维生素A对许多鳞状细胞上皮癌有作用，类维生素A酸可调节上皮细胞和组织的形态及生长，调节不典型增生和抑制肿瘤细胞的增殖。许多突变细胞中均明显可以见到这种抗

33、增殖作用，如对IL-60细胞株有抑制作用，抑制早幼粒细胞白血病株的增殖，还可以抑制多种乳腺癌细胞系的增殖，且能消除雌激素对雌激素受体阳性细胞系的刺激作用，这些作用是通过类维生素A酸受体直接介导的16。2. 诱导细胞凋亡凋亡是指细胞在基因控制下，主动的自身程序性死亡过程。这一过程是在基因的调控下进行的，如bcl-2、p53、bax等。凋亡可清除有遗传损伤的细胞，是一种防止癌变的有效方法。诱导细胞凋亡是类维生素A酸癌化学预防作用的重要机制之一，实验证明类维生素A酶可以诱导细胞凋亡。Piacentini用维生素A酸处理成神经细胞瘤细胞系SK.N.BEl2后显示不仅细胞的增殖受到抑制，细胞内也出现了特

34、征性的凋亡小体。4HPR能够明显诱导HNSCC细胞、白血病细胞的凋亡。而且类维生素A酸诱导细胞凋亡的作用机制与其抗增殖、诱导分化的作用途径不同，有人认为与核受体状态及受体表达水平无关，可能具有不同的分子机制。同时有的类维生素A酸在诱导肿瘤细胞分化时也并不诱导凋亡17。但也存在相反的观点认为细胞的凋亡是接受体RAR和RXR介导的。3. 诱导肿瘤细胞分化类维生素A酸对多种肿瘤细胞均表现为促进分化、诱导肿瘤细胞逆转。类维生素A酸的诱导作用也是通过受体介导的。目前广泛应用于白血病的诱导治疗，并取得了很大的成功。目前也发现其在实体瘤分化诱导的可行性，如对肺癌、子宫颈癌、大肠癌、皮肤癌等多种肿瘤细胞有明显

35、的诱导分化作用18。类维生素A酸作用于肿瘤细胞后，出现提示细胞分化的超微结构改变及细胞内酶活性的变化，如用类维生素A酸处理白血病细胞株HFL1时，选择性调节各种激酶活性，如抑制蛋白激酶C等，谷氨酰胺转移酶也被诱导升高，细胞增殖减弱。实际上对大多数类维生素A酸而言，其抗增殖、诱导分化和诱导凋亡作用同时存在，只是其信号传导途径可能不同，不同种类的类维生素A酸以及作用于不同肿瘤细胞时，可能以某一方面作用为主，但这三方面都在肿瘤的化学预防中起重要作用。另外类维生素A酸还具有阻止肿瘤细胞的侵袭，在防止原位损害转化为浸润性癌起重要作用。 随着对受体-选择性类维生素A和类维生素A新陈代谢选择性抑制剂，以及对

36、类维生素A作用机制等方面问题研究的不断发展，必将有更多的类维生素A应用到各种类型癌症的预防和临床治疗9。1.1.2.3 类维生素A酸的癌化学预防作用机制类维生素A酸类化合物需要通过与其核受体结合发挥生物学作用。类维生素A酸受体属于甾醇甲状腺素核转录因子家族，现已发现两大类受体可与类维生素A酸结合，即类维生素A酸受体RAR和类维A酸X受体RXR9（见图 1.2），RXR和RAR受体的每一成员均有许多异构体。RAR和RXR受体的共同特征为与其靶向基因上的一小段特定的DNA调节区域结合，调节基因的转录，这段DNA序列称为类维生素A酸顺式反应元件(RARE)，它一般存在于靶向基因的启动子及调控顺序部分

37、。RXR不仅能和RAR形成异二聚体，还能和核受体家族的其它成员，包括一些“孤儿”受体，形成异二聚体，二聚体之间的相互变构作用产生具有独特性质的复合物，可能RXR正是通过这种方法控制与配基的反应。图1.2 类维生素A酸的两种受体RAR和RXRFig. 1.2 The two receptors of retinoic acid类维生素A酸受体的不同亚型介导的生物学反应各有差异，与其在对肿瘤细胞作用时表现出的不同生物学行为密切相关。大量的研究表明RAR 在类维生素A酸对肿瘤的预防中起关键性作用。人类肺癌组织或细胞株有321-24的缺失，而RAR 基因定位接近此区。肺癌细胞对类维生素A酸信息传递途径

38、的异常主要表现在RAR mRNA表达异常及RAR 基因对类维生素A酸的反应异常上。类维生素A酸能够调节气管、支气管上皮的增殖分化，Li19等人研究了全反式维A酸和受体亚型选择性类维生素A酸对人肺癌细胞生长和凋亡的影响。全反式维A酸能抑制Calu-6和H460的生长，同时诱导RAR 的表达，但它对H292、5K-MES-1和H661肺癌细胞系无作用，并且在这些细胞中RAR 没有被诱导表达。向这几种全反式维A酸抵抗的细胞中加人RAR ，在低血浆浓度环境中，能恢复全反式维A酸的生长抑制作用，说明RAR 的表达在介导类维生素A酸对肺癌细胞的反应中起关键作用。RXR在介导类维生素A酸的癌化学预防作用过程

39、中也起着重要作用。除可形成同源二聚体外，还可与RAR形成异二聚体，它们的特异性配体产生的不同生物活性可能与RXR-RXR、RXR-RAR调节不同的基因表达有关，尤其是RXR还可与甲状腺受体、维生素D3受体等多种甾体类激素受体形成异源二聚体，激活或抑制特定基因的转录活性，广泛调控核基因的表达活性，因而RXR是调节细胞生长发育的一个非常重要的环节。有人在白血病研究中发现，类维生素A酸对生长和分化的作用是通过RARs介导的，而凋亡则是通过RXRs介导的20。LGD1069flargretin J是RXR选择性配基，与RXR有很高的亲和力。其对N-亚硝基-N-甲脲诱导的大鼠乳腺癌，引起72的肿瘤完全退

40、化，且耐受性好，长期使用未出现典型的类维生素A酸相关毒性的征象。有学者认为RXR特异性激动剂与RAR特异性激动剂相比很少出现维A酸过多综合症，体外致畸实验发现维A酸致畸能力与激动RAR能力平行，但随激动RXR的能力下降21。尽管类维生素A酸核受体RAR和RXR在类维生素A酸的信号传导中起重要作用，但有证据表明仍然存在其它作用途径，包括有可能存在其它类维生素A酸受体。类维生素A酸抑制某些细胞增殖的作用可能是通过抑制转录活性因子AP-1来实现的，并没有激活RARs。AP-1即活性蛋白1，是一种转录因子，能刺激肿瘤的形成。实验证明抑制AP-1表达可抑制肿瘤的形成，目前研究发现类维生素A酸的作用与它有

41、一定的关系。Huang等人用AP-1荧光素酶转基因小鼠作为动物模型，检测一种新类维生素A酸的作用途径，是通过抑制AP-1或是通过RARE的激活。发现用特异性抑制AP-1的类维生素A酸AR11302等能显著抑制TPA所致的乳头状瘤形成，并抑制用DMBA作为启动剂处理的小鼠皮肤的AP-1活性；相反，反复应用SR11235一种RARE转录激活的类维生素A酸，无AP-1抑制作用于小鼠模型，不能明显抑制乳头状瘤的形成和AP-1的活性。提示类维生素A酸的某些作用是通过介导阻断AP-1活性，而不是通过激活RARE的途径。但在一些其它种类癌细胞中，单纯抗AP-1的类维生素A酸对癌细胞无作用，如RXR 选择性类

42、维生素A酸对乳腺癌细胞的抗增殖作用与AP-1无关22。 1.1.3 类维生素A药物的毒副作用及不良反应类维生素A药物（包括异维A酸）对多种皮肤病和癌症都有较好的疗效，但是它对人体各部分有不同程度的毒副作用及不良反应23：1. 对血液系统的副作用服用异维A酸药物后有可能发生血小板减少症和粒细胞缺乏症；口服类维生素A治疗急性早幼粒细胞白血病时可能会出现白细胞增多。2. 对眼睛的副作用异维A酸较严重的副作用有致眼角膜浑浊和视神经乳头水肿，但停药后可恢复。视神经乳头水肿可发生于良性颅内高血压之后，特别是在与四环素类合用后。口服维A酸类药物可能会影响肾功能；还有多例报道可使色彩感改变、夜间视力差和畏光。

43、3. 对血清脂质的副作用异维A酸使血清甘油三酯含量增高，与其剂量有关。每天剂量1mg/kg 的患者中约25 %发生血浆甘油三酯含量增高10 %或更高，并伴有血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇量增加和高密度脂蛋白胆固醇量降低24。4. 对呼吸系统的副作用有使用异维A酸后发生运动引起的喘鸣和嗜酸性胸膜腔积液的报道；另外，还有使哮喘进一步恶化，致复发性气胸，引起间质纤维化和肺肉芽肿的病例。5. 对肝脏的副作用 异维A酸可致肝酶轻、中度增高，停药或减量恢复正常25。治疗期间肌酸磷酸激酶值偶尔升高，故对服药患者均应监测CPK值。6. 对肌肉骨骼系统的副作用 长期大剂量服用异维A酸，如每日服用1mg/kg，4

44、个月后可发生与弥漫性骨肥厚相似的骨化性疾病，并伴有肌痛、关节痛和强直；儿童服用后可发生骺闭合不全。口服异维A酸还可能发生高钙尿症或高钙血症，另外也有有关肌肉损害的报道。7. 对皮肤的副作用常见该药引起的皮肤和头皮干燥、脆性增加、瘙痒，还有发生皮肤肉芽肿性损害、加剧红皮病、手疹、足疹、痒疹、头皮毛囊炎、手足粘性、手足表皮脱落、头发稀少、出汗、皮肤感染和暴发性痤疮的个例报道。8. 血管综合征口服异维A酸后会发生脉管炎及Wegener 肉芽肿病。有的病例在治疗早期发生，有的则在治疗一段时间后发生，还有的可因使用或接触抗生素后发生。还有发生与循环中免疫复合物有关的红斑结节的报道。9. 对孕妇及新生儿的

45、影响异维A酸可致自发性流产以及胎儿畸型（包括颅面、心脏、胸腺和中枢神经系统畸型），部分婴儿可出现智力低下和其它中枢神经系统损害。因此在本品使用前一个月内就应注意避孕，并在停药后至少一个月后方可怀孕。类维生素A的毒副作用一般较轻，且是可逆的，最严重的副作用是致畸胎作用。类维生素A在毒副作用方面的缺陷至今仍未得到很好的解决，严重限制了它们在各方面、各领域的应用。但同时类维生素A在皮肤病和癌症预防及治疗方面的独特性能，特别是类维A酸与其受体的作用机制的研究等使得类维生素A受到生理学、药学、临床医学和合成化学多方面研究工作者的广泛关注，因而对类维生素A进行各种方式的结构修饰、寻找具有更好疗效的类维生素

46、A及其衍生物的工作从未间断过。类维A酸（Retinoic acid）化合物的结构修饰主要是从合成类维A酸酯（Retinoates）和类维A酰胺（Retinamides）两种途径进行。如文献13指出某些类维A酸酯在皮肤癌、膀胱癌、肺癌和乳腺癌的化学预防方面有良好性能；文献2指出类维A酰胺（Retinamides）也表现较好的癌症化学预防活性。1.2 类维A酸羧酸酯及酰胺的合成方法研究文献报道的类维A酸的衍生物羧酸酯和酰胺的合成方法主要有类维A酸盐和卤代烃缩合法、酰卤法（酰氟法和酰氯法）、DCC缩合法、重氮甲烷法、相转移催化法、DCC-DMAP法等。1.2.1 类维A酸盐和卤代烃缩合法Gander

47、26等先将全反式维A酸用0.64 mol/L的KOH CH3OH溶液中和制得粉状的钾盐，然后在(CH3)2N3PO中与2-溴-3,4,5-三甲氧基苯乙酮室温反应过夜合成酯。1.2.2 酰卤法酰卤法包括酰氟法和酰氯法。Barua5等首先将全反式维A酸和异维A酸等与DAST（diethylaminosulfurTrifluride）在-70 的无水乙醚中反应并经柱色谱纯化制得维A酰氟，随后与葡萄糖酸钠反应合成糖酯，产率为2550 %。该法虽有制得的酰氟稳定性好的优点，但它的缺点有：1. 要求-70 的低温和无水条件；2. 第一步制得的酰氟要经柱色谱纯化，否则氟化反应的副产物会阻碍下一步与葡萄糖酸钠

48、的反应；3. 要用到较昂贵的DAST等；4. 产率较低。酰氯法所用的氯化试剂有三氯化磷、氯化亚砜、草酰氯等。该法比酰氟法操作简便、价格便宜，但缺点是维A酰氯和异维A酰氯的溶液非常不稳定，对光、热、氧气非常敏感，且易在碱催化下分解26。Shealy2等在无水苯中用PCl3作氯化试剂先制得异维A酰氯，随后与乙胺反应得到异维A酰胺，产率为78 %。Maryanoff27等克服了用PCl3、SOCl2作氯化试剂将维A酸类制成酰氯时有聚合物生成、产率不高等缺陷，改用草酰氯与DMF作用，制成固体氯化试剂（Dimethylchloroformamidinium chloride），然后与异维A酸反应制得酰氯

49、，进而合成酯和酰胺等衍生物。 1.2.3 DCC缩合法Singh28用二环己基碳酰亚胺（DCC）为脱水剂，在无水乙醚或无水二氯甲烷中和氩气保护下，由全反式维A酸和(-)-苯乙醇合成得到全反式维A酸酯，收率高达95 %。1.2.4 重氮甲烷法Samokyszyn29等以无水乙醚作溶剂，用重氮甲烷法合成了维A酸甲酯。1.2.5 相转移催化法（PTC）Parish30等以18-冠-6为相转移催化剂，在碱性条件下由异维A酸与卤代烃反应得到异维A酸酯，但催化剂18-冠-6毒性较大。1.2.6 DCC-DMAP法向建南31等改进了DCC缩合法，即以DCC为脱水剂，4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂的温和

50、反应条件（简称DCC-DMAP法），此方法完全克服了其它方法的缺点，能顺利地将在通常反应条件下极易异构化的异维A酸合成异维A酸酯和异维A酰胺。DCC-DMAP法适用范围广，可用于异维A酸同各种醇、酚及部分胺的反应，合成具有不同结构、不同性能的异维A酸衍生物。另外DCC-DMAP法反应选择性强，异维A酸与双官能团的醇或酚采用该方法反应时，醇（或酚）分子中的醛基、酮羰基等均不受影响，不参与也不干扰反应的进行，显示了该法的优越性。本实验室陈超越用此方法成功地合成了一系列异维A酸糖基衍生物32。1.3 本论文研究思路及内容类维生素A酸在皮肤病、癌症等的治疗方面有着不可替代的独特作用，随着类维生素A与两

51、种类维A酸受体作用机制以及临床研究的不断深入，类维A酸及其衍生物的作用必将进一步得到开发。研究发现，许多异维A酸的羧酸酯和酰胺均具有良好的抗衰老、抗光化作用，能治疗痤疮、皮肤病、乳腺癌等疾病，且副作用比异维A酸小，因此，推测异维A酸的毒性可能是由羧基的极性太大引起的。综合分析后我们计划用其它具有生物活性的基团，取代异维A酸上的羧基氢，有目的的设计与合成以异维A酸为母核的酯类化合物，我们认为这一工作将是很有意义的。硝基烯类化合物具有明显的杀菌、抗肿瘤等活性，是用途广泛的药物和有机合成中间体；席夫碱及其配合物也具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒等生理活性，近年来越来越引起医药界的重视；木脂素（Lign

52、ans）是广泛存在于自然界的一大类天然产物，此类化合物具有许多重要生理活性，如抗癌、保肝、抗病毒、酶抑制和血小板活化因子（PAF）拮抗等。于是，我们以类维A酸的一种重要化合物异维A酸为母体，根据药效-结构叠加原理33，将上述三种不同类型的化合物的结构部分导入异维A酸中，设计了一系列目标化合物，期望达到提高异维A酸的生物活性，降低其毒副作用，增强靶向性以提高药物的生物利用度等目的。同时研究各类基团的导入方法。本论文合成了一系列异维A酸含硝基烯酯、新木脂素酯和席夫碱酯衍生物，共合成化合物31个，其中新化合物22个，并用1H NMR、13C NMR、IR和MS等对其进行了结构表征，生物活性测试工作正

53、在进行中。本文探索了用不同类型的基团取代异维A酸上的羧基氢，丰富了异维A酸的结构修饰和生物活性研究的领域。第2章 含硝基烯异维A酸酯的合成及结构表征2.1 引言硝基烯类化合物不仅具有明显的杀菌、抗肿瘤等活性，而且是用途广泛地有机合成子34,35。硝基基团的拉电子性质使得硝基烯有明显的缺电子特征，易受亲核试剂的进攻，是良好的亲双烯体。从硝基烯出发可以得到胺、肟、羟胺、腈、醇、醛、酮、杂环等许多化合物，特别是反应得到的饱和硝基化合物可以视为羰基的极性转换（umpolung）试剂，是天然产物和药物合成中非常有用的合成子，因此硝基烯化学日益引起人们的重视。2.1.1 硝基烯作为合成子的应用 2.1.1

54、.1 与亲电试剂的加成反应硝基烯对亲电试剂反应性较差，通常是在碱存在下，使硝基-碳原子去质子化，产生碳负离子与亲电试剂加成。但硝基烯对碱、特别是强碱性介质高度敏感，易发生聚合；另外所生成的碳负离子也有和另一分子硝基烯进行Michael加成的倾向。故在此类反应中，所用的碱多为有机胺或弱碱。2.1.1.2 与亲核试剂的加成反应硝基烯的碳-碳双键具有较强的正电性，易接受各种负电子试剂的加成。1. 生成C-C键的反应 由碳负离子向硝基烯的加成属于经典的Michael加成反应，是形成C-C键的重要方法之一：常规的Michael反应，碳负离子可由羰基化合物在强碱作用下生成，但由于硝基烯在碱性条件下不稳定，

55、因此在一般Michael反应条件下，难以进行有效的加成反应。Yoshikoshi36等将羰基化合物制成相应的硅烷基烯醇醚，由于硝基烯在酸性条件下较为稳定，可在Lewis酸催化下进行共轭加成，得到较好的效果： 使用硅烷基烯醇醚不仅可以改善反应条件，而且有较好的区域选择性。另外，对于不对称烷基酮，可利用其生成烯醇醚时双键位置的不同，合成不同结构的化物： 通过这样的改进为制备1,4-二酮提供了一个温和有效的方法，已被广泛应用于天然产物的全合成。2. 生成C-O键或C-S键的反应 氧负离子或硫负离子较碳负离子具有更强的亲核性，所以硝基烯在醇溶液中，仅需催化量的碱（醇钠或碳酸钠），反应即能很快进行。若不

56、加碱催化剂，适当加热，也可促进反应进行。 这种加成反应是改造糖类结构的好方法，可在糖的结构中增加一个含羟基的手性碳原子。如a的醇溶液中加入催化量的醇钠，即可得到化合物b。醇从a位阻较小的一面进行加成，且所得产物b中的硝基和新生成的烷氧基均处于最为有利的横键位置，因而具有较好的立体选择性。这一反应已成功地用于合成类似结构的化合物胞壁酸（Muramic acid）及其差向异构体37：3. 生成C-N键的反应 胺或氨对硝基烯的加成较醇容易，硝基烯烃在氨的饱和甲醇溶液中，于0 即可进行反应，此法广泛应用于合成氨基糖：2.1.1.3 加成反应1. Diels-Alder反应 硝基烯的亲二烯能力较强，很容

57、易和1,4-二烯进行Diels-Alder成环反应，且一般所需温度较低，反应条件也比较温和。在和不对称二烯进行反应时，硝基能很好的控制反应进行的方向，得到区域选择性很高的产物。1-羟基丁二烯的衍生物和硝基烯反应后得到邻位二取代产物38，其主要原因可能是具有较高的亲核性，易和高度缺电子的硝基配对，从而控制了产物的方向。而2-羟基丁二烯的衍生物在环加成反应中正好得到相反的结果，产物中硝基和含氧取代基相隔最远39。 对称二烯与硝基烯在环加成时，可以优势得到endo取代产物。这些专一性较强的反应在天然产物的全合成中相当有用。反式-硝基丙烯酸甲酯和呋喃加成得到的产物可用于ara-焦土霉素(ara-showdomycin)和D-焦土霉素40及各种阿洛糖衍生物的全合成。2. 1,3-偶极加成 Padwa等曾用硝基烯和亚胺N-氧化物进行1,3-偶极加成来合成单环-内酰胺化合物41。在反应中，亚胺N-氧化物作为1,3-偶极子，硝基烯烃作为接受体，生成5-硝基取代的异恶唑，后者经热解或光解使环裂解，可得到所需的单环-内酰胺化合物。2.1.1.4 还原反应由于硝基烯结构中同时存在硝基和碳-碳双键两种可还原基团，采用不同方法还原可得到