细胞生物学细胞信号转导与信号传递系统

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1、第十三章第十三章 细胞信号转导与信号细胞信号转导与信号传递系统传递系统信号细胞信号细胞(signaling cell)：能产生信号分子的细胞能产生信号分子的细胞. 靶细胞靶细胞(target cell)：受到信号分子的作用发生反受到信号分子的作用发生反应的细胞应的细胞. 信号转导信号转导(signal transduction)：靶细胞依靠受体靶细胞依靠受体识别专一的细胞外信号分子，并把细胞外信号转识别专一的细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，这一转变过程称为信号转导。变为细胞内信号，这一转变过程称为信号转导。 细胞内的信号分子经连锁级联反应，进行细胞内细胞内的信号分子经连锁级联反

2、应，进行细胞内信号传递，引起细胞发生反应。信号传递，引起细胞发生反应。靶细胞的受体蛋白多种多样靶细胞的受体蛋白多种多样: : 存在于质膜上，识别的分子是亲水性的；存在于质膜上，识别的分子是亲水性的； 存在于胞质溶质中，识别的分子是疏水性的。存在于胞质溶质中，识别的分子是疏水性的。 受体蛋白分别与不同的信号分子发生结合各具有专受体蛋白分别与不同的信号分子发生结合各具有专一性。一性。第一节第一节 信号细胞与靶细胞信号细胞与靶细胞一、信号分子与信号细胞一、信号分子与信号细胞 信号细胞通过外排分泌和穿膜扩散释放出信信号细胞通过外排分泌和穿膜扩散释放出信号分子。有的信号分子可对远距离的靶细胞号分子。有的

3、信号分子可对远距离的靶细胞发生作用；有的信号分子在释放后仍结合在发生作用；有的信号分子在释放后仍结合在信号细胞表面，只能影响与之接触的细胞，信号细胞表面，只能影响与之接触的细胞，甚至信号细胞本身。甚至信号细胞本身。 信号分子分类：信号分子分类：1 1、旁分泌信号、旁分泌信号：信号分子扩散不太远，只能影响信号分子扩散不太远，只能影响周围近邻细胞周围近邻细胞2 2、突触信号、突触信号：神经末梢与神经元或肌肉细胞之间神经末梢与神经元或肌肉细胞之间的连接称突触，神经末梢分泌神经递质，作用于突的连接称突触，神经末梢分泌神经递质，作用于突触后靶细胞，传递信号。触后靶细胞，传递信号。3 3、内分泌信号、内分

4、泌信号：内分泌细胞分泌的信号内分泌细胞分泌的信号分子称为激素，可远距离传播，散布全身。分子称为激素，可远距离传播，散布全身。4 4、自分泌信号、自分泌信号：细胞分泌的信号分子只细胞分泌的信号分子只作用于同种细胞，甚至同自身的受体结合引作用于同种细胞，甚至同自身的受体结合引起反应，分泌信号分子的细胞既是信号细胞，起反应，分泌信号分子的细胞既是信号细胞，也是靶细胞。也是靶细胞。二、靶细胞二、靶细胞（一）靶细胞反应的特征（一）靶细胞反应的特征1 1、专一性地识别信号、专一性地识别信号 细胞按发育编程，在不同细胞按发育编程，在不同的分化阶段分别对专一的信号分子识别。的分化阶段分别对专一的信号分子识别。

5、2 2、反应的差异性、反应的差异性 一种信号分子对不同的靶细一种信号分子对不同的靶细胞常有不同的效应。这是由于胞常有不同的效应。这是由于1）细胞表面受体组）细胞表面受体组合不同，合不同，2）细胞内的装置对接收的信息在细胞内）细胞内的装置对接收的信息在细胞内进行不同的整合和译解。进行不同的整合和译解。（二）靶细胞中的受体种类二）靶细胞中的受体种类1 1、细胞内受体、细胞内受体：存在于细胞质基质或核中，如存在于细胞质基质或核中，如脂溶性信号分子的受体。脂溶性信号分子的受体。 （类固醇、维生素（类固醇、维生素D）2 2、细胞表面受体、细胞表面受体：为跨膜整合蛋白，亲水性信为跨膜整合蛋白，亲水性信号分

6、子的受体。号分子的受体。（神经递质、蛋白质激素、蛋白质生长（神经递质、蛋白质激素、蛋白质生长因子因子）细胞表面受体和细胞内受体细胞表面受体和细胞内受体亲水性亲水性细胞表面受体根据传导机制不同分三类：细胞表面受体根据传导机制不同分三类：（1 1）离子通道关联受体）离子通道关联受体 受体是多次穿膜的蛋白质，与电兴奋细胞之间突受体是多次穿膜的蛋白质，与电兴奋细胞之间突触信号快速传递有关。受体与神经递质结合后构触信号快速传递有关。受体与神经递质结合后构象发生改变，通道瞬时打开或关闭，改变了质膜象发生改变，通道瞬时打开或关闭，改变了质膜的离子透性，使突触后细胞发生兴奋。的离子透性，使突触后细胞发生兴奋。

7、（2 2）G G蛋白关联受体蛋白关联受体可间接调节结合在质膜上的靶蛋白的活性，靶可间接调节结合在质膜上的靶蛋白的活性，靶蛋白是酶或离子通道。受体与靶蛋白之间有第三蛋白是酶或离子通道。受体与靶蛋白之间有第三种蛋白质：种蛋白质：G G蛋白蛋白三体三体GTPGTP结合调节蛋白。结合调节蛋白。（3 3）酶关联受体）酶关联受体受体多是一次穿膜的蛋白质，自身具酶的性质，受体多是一次穿膜的蛋白质，自身具酶的性质，或与酶结合在一起。多为蛋白激酶或与蛋白激酶或与酶结合在一起。多为蛋白激酶或与蛋白激酶结合在一起。被激活后，可使靶细胞中专一的一结合在一起。被激活后，可使靶细胞中专一的一组蛋白质发生磷酸化。组蛋白质发

8、生磷酸化。G蛋白耦联型受体为蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白次跨膜蛋白 第二节第二节 细胞内信号传递的基本细胞内信号传递的基本 原理原理一、细胞内信号传递的级联反应一、细胞内信号传递的级联反应信号传递级联反应信号传递级联反应的概念：的概念：p382p3821 1、构成信号传递级联反应链的蛋白种类：、构成信号传递级联反应链的蛋白种类：（1 1）可被蛋白激酶磷酸化的蛋白可被蛋白激酶磷酸化的蛋白；（2 2）在信号诱导下同在信号诱导下同GTPGTP结合的蛋白结合的蛋白2 2、参与磷酸化级联反应的蛋白激酶的种类：、参与磷酸化级联反应的蛋白激酶的种类：（1 1）丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶；（2 2

9、）酪氨酸激酶酪氨酸激酶 蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。上，使蛋白质磷酸化。 蛋白激酶在信号转导中的主要作用有两个方面：蛋白激酶在信号转导中的主要作用有两个方面： 其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；则在去磷酸化后具有活

10、性； 其二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放其二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。大，引起细胞反应。 二、细胞对细胞外的信号有不同的二、细胞对细胞外的信号有不同的 反应速率反应速率1 1、快速反应：通过磷酸化级联反应链进行，、快速反应：通过磷酸化级联反应链进行，不涉及基因表达。不涉及基因表达。2 2、慢速反应：涉及基因表达的调节。、慢速反应：涉及基因表达的调节。 激素激素受体受体G G蛋白蛋白AC(AC(adenylate adenylate cyclasecyclase,AC),AC)cAMPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A A基因调基因调节蛋白节蛋白基因表达。基因表达。

11、第三节第三节 G蛋白关联受体与蛋白关联受体与G蛋白蛋白 一、一、G蛋白的结构和活性变化蛋白的结构和活性变化1、G蛋白的结构蛋白的结构三个亚基组成三个亚基组成，不受刺激无活性不受刺激无活性。配体配体+受体受体 受体激活受体激活 G蛋白蛋白+受体受体 G蛋白激活蛋白激活 G蛋白蛋白 +GTP 2、GTP和和GDP对对G蛋白活性的影响蛋白活性的影响结合结合GTPGTP时处于活性状态，结合时处于活性状态，结合GDPGDP时处时处于失活状态。于失活状态。激活，激活，亚基与亚基与复合物分离，沿质膜复合物分离，沿质膜内表面散开，分别与各自靶蛋白结合。内表面散开，分别与各自靶蛋白结合。3、G蛋白激活靶蛋白的作

12、用机制：蛋白激活靶蛋白的作用机制： G G蛋白蛋白亚基具有亚基具有GTP酶活性，酶活性，亚基与其靶亚基与其靶蛋白相互作用后，几秒钟后把蛋白相互作用后，几秒钟后把GTP水解成了水解成了GDP，亚基便与亚基便与复合物重新结合成无活复合物重新结合成无活性的性的G蛋白。蛋白。4、信号转导中、信号转导中G蛋白活性变化过程：蛋白活性变化过程：（1 1）受体激活；（）受体激活；（2 2）G G蛋白激活；蛋白激活；（3 3）G G蛋白复原失活。蛋白复原失活。5、刺激性、刺激性G蛋白和抑制性蛋白和抑制性G蛋白（蛋白（Gs和和Gi） G G蛋白激活后有激活酶蛋白的能力蛋白激活后有激活酶蛋白的能力刺刺激性激性G G

13、蛋白；蛋白； 活化后对腺苷酸环化酶有抑制作用的活化后对腺苷酸环化酶有抑制作用的G G蛋蛋白白抑制性抑制性G G蛋白。蛋白。 二者二者亚基不同亚基不同。二、二、 G蛋白在信号转导中的功能蛋白在信号转导中的功能（一）调节离子通道，如钾离子通道（一）调节离子通道，如钾离子通道 乙酰胆碱乙酰胆碱+G蛋白关联受体蛋白关联受体 G蛋白分解成蛋白分解成亚基、亚基、复合物复合物 复合物复合物+ K+通道蛋白通道蛋白 K+进入细胞进入细胞 亚基（亚基（GDP）与与复合物复合物重新结合成无活性的重新结合成无活性的G蛋白蛋白（二）激活（二）激活AC 腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase）：）

14、：是分子是分子量为量为150KD的糖蛋白，跨膜的糖蛋白，跨膜12次。在次。在Mg2+或或Mn2+的存在下，腺苷酸环化酶催化的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成生成cAMP 。 许多细胞外信号分子主要通过改变许多细胞外信号分子主要通过改变AC的活的活性来调控性来调控cAMP的含量水平。的含量水平。P387（三）激活磷脂酶三）激活磷脂酶C三、细胞内信号传递与第二信使三、细胞内信号传递与第二信使（一）（一）cAMP信号传递途径信号传递途径1细胞内细胞内cAMP浓度升高所起的作用：浓度升高所起的作用： 糖原降解；糖原降解； 激活特定基因的转录。激活特定基因的转录。2cAMP发生作用的过程（机制）：发生

15、作用的过程（机制）： cAMP依赖蛋白质激酶依赖蛋白质激酶A激酶。激酶。 cAMPPKA下游蛋白的丝氨酸下游蛋白的丝氨酸/苏氨酸苏氨酸磷酸化磷酸化激活基因调控蛋白激活基因调控蛋白基因表达。基因表达。c A M P信号与信号与基因表基因表达达 （二）细胞内的钙信号传递途径（二）细胞内的钙信号传递途径 1钙离子产生调控作用的两种基本过程：钙离子产生调控作用的两种基本过程：（1）钙离子）钙离子钙调素钙调素靶蛋白（直接作用形式）靶蛋白（直接作用形式）（2）钙离子）钙离子钙调素钙调素钙离子钙离子/钙调素依赖的蛋白钙调素依赖的蛋白激酶激酶使下游蛋白或自身磷酸化使下游蛋白或自身磷酸化产生生理效产生生理效应（

16、间接作用方式）。应（间接作用方式）。2、cAMP途径与钙离子途径之间的交互作用途径与钙离子途径之间的交互作用（1）与）与cAMP合成和降解有关的酶可受到钙离子合成和降解有关的酶可受到钙离子/钙钙调素复合物的调节，反过来，调素复合物的调节，反过来，PKA也影响钙通道和也影响钙通道和钙泵的活性。钙泵的活性。（2）直接受钙离子和）直接受钙离子和cAMP调节的酶可相互影响。调节的酶可相互影响。（3）PKA和钙离子和钙离子/钙调素依赖的蛋白激酶钙调素依赖的蛋白激酶(CaM激激酶酶)可以使同一种蛋白的不同位点发生磷酸化。可以使同一种蛋白的不同位点发生磷酸化。（三）（三） 肌醇磷脂信号传递途径肌醇磷脂信号传

17、递途径 1、IP3和和DAG（DG）第二信使的产生：第二信使的产生： 质膜脂双层内层的质膜脂双层内层的PI，有两个衍生物，有两个衍生物， PIP，PIP2 PLC （磷脂酰肌醇专一性磷脂酶磷脂酰肌醇专一性磷脂酶C) PIP2IP3+DAG（两者均为第二信使）。两者均为第二信使）。在磷脂酰肌醇信号通路中，胞外信号分子在磷脂酰肌醇信号通路中，胞外信号分子与细胞表面与细胞表面G G蛋白耦联型受体结合，激活质蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶膜上的磷脂酶C C（PLC-PLC-），），使质膜上使质膜上4 4，5-5-二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（PIPPIP2 2）水解成水解成1 1，4 4

18、，5-5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IPIP3 3）和二酰基甘油（和二酰基甘油（DGDG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一 信 号 系 统 又 称 为这一 信 号 系 统 又 称 为 “ 双 信 使 系 统双 信 使 系 统 ”（double messenger systemdouble messenger system）。）。磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径 2、磷脂酶、磷脂酶C激活的信号传递途径：激活的信号传递途径： IP3的作用：提高胞质中的作用：提高胞质中Ca2+浓度浓度 DAG的作用：激活蛋白激酶的作用：激活蛋白激酶C。3、激活的、激活的PK

19、C通过两条途径促进基因转录通过两条途径促进基因转录（1）MAPK：激活基因调节蛋白激活基因调节蛋白（2）NFb：激活基因调节蛋白的抑制蛋白激活基因调节蛋白的抑制蛋白第四节第四节 酶关联受体信号传递途径酶关联受体信号传递途径 一、鸟苷酸环化酶性受体：一、鸟苷酸环化酶性受体：cGMP 二、酪氨酸激酶性受体二、酪氨酸激酶性受体: 酪氨酸激酶性受体的活化过程：图酪氨酸激酶性受体的活化过程：图1318，1319。 三、酪氨酸激酶关联性受体三、酪氨酸激酶关联性受体 四、酪氨酸磷酸酶性受体四、酪氨酸磷酸酶性受体 五、丝氨酸五、丝氨酸/苏氨酸激酶性受体苏氨酸激酶性受体 六、细胞内六、细胞内4条主要信号传递途径条主要信号传递途径