药理学教案(第14次课)

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1、教案主题页课程名称： 药理学备课时间：第14次课教学内容第十七章解热镇痛抗炎药教学目标1 .掌握解热镇痛抗炎药的共同作用及原理。2 .掌握阿司匹林的作用特点、用途及常见不良反应。3 . 了解其他类别的解热镇痛抗炎药的作用特点、用途及不良反 应。教学 重点1 .解热、镇痛、抗炎的作用原埋。2 .水杨酸类：乙酰水杨酸的吸收与代谢特点，临床用途，常见 不良反应及预防措施。3 .其它类：对乙酰氨基酚作用特点及应用注意；保泰松的代谢、 作用特点及适应证，不良反应与禁忌证；呻噪美辛的适应证及禁 忌证；布洛芬、蔡普生及毗罗昔康的特点及适应证。教学 难点1 .解热镇痛抗炎药的共同作用及原理2 .环氧酶同工酶C

2、OX2勺发现与作用3 .乙酰水杨酸的吸收与代谢特点教学 方法多媒体教学解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作 用的药物。它们在化学结构上虽属不同类别，但都可抑制体内前 歹！J腺素(prostaglandin ,PG的生物合成，目前认为这是它们共同 作用的基础。由于其特殊的抗炎作用，故本类药物又称为非爸体 抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID )。乙酰水 杨酸是这类药物的代表，因此有人将这类药物称为乙酰水杨酸类

3、 药物。一、发展简史：100多年来，非苗体类抗炎药物(non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)被用来治疗风湿性疾病和解热镇痛。但直至今 日，我们对其作用机制和临床适应证的认识仍在不断深化。百年中，从单一品种迅速发展成为六大类近百十个品种非留体抗炎药 (NSAIDs)。据估计世界上每天约有3-4千万人使用NSAIDs, 教学年销售总额超过20亿美元。在我国NSAIDs生产仅次于抗生素过程 类，屈居第二位。阿斯匹林是经典药物之一，1899年德国Bayer 设 计 药厂的Hoffmann合成了乙酰水杨酸(aspirin),开创了 NSAIDs 发展的先

4、河。以后有了水杨酰胺、二氟尼柳、贝诺酯和甲氯灭酸 钠等(6种)。1860年用化学方法合成了水杨酸(salicylic acid);1899年Bayer药厂合成aspirin,开创了 NSAIDs发展的先河；20 世纪50年代合成了毗噪酮类；20世纪60年代合成了呻噪乙酸 类；20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类。二、解热镇痛抗炎药的共同作用机制：1、基本作用机制：本类药物的基本作用机制是抑制体内前列腺素的生物合成。PG是一族含有一个五碳环和两条侧链的二十碳不饱和脂肪酸。 很多细胞都可以合成PG。当各种细胞受到病理性刺激时，磷酯 酶A2、C系统催化水解膜磷酯，释放花生四烯酸(Arach

5、idonic , AA)。释出的AA被COX及脂氧化酶(lipoxygenase)氧化成不 同的代谢产物。AA经脂氧酶作用，生成白三烯(leukotrienes LTs , 此反应主要在嗜中性、酸性、磴性粒细胞中进行，AA经COX途 径，首先生成不稳定的内过氧化物(PGG2),再经过氧化氢酶降 解为PGH2,同时释放氧自由基。PGH2再代谢为各种前列腺素 和血栓素(TXA2、TXB2 )在巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细 胞中，PGH2经11-酮异构酶催化转变成PGD2,或经9-酮异构酶 转变为PGE2, PGE2经9-酮还原酶转变成 PGF2a。PGH2经前 列环素合成酶，转变成PGI2。在血小

6、板和中性粒细胞中PGH2经 血栓素合成酶作用生成血栓素 A2,在水中自发变成TXB2。由 于在机体中PG是重要的一类炎症因子，NSAIDs正是通过对 COX途径的抑制，从而产生了解热、镇痛、抗炎等药理作用的。2.环氧酶同工酶COX2的发现1971 年 John Vane艮道了著名的研究结论：Aspirin-like drugs 的作用机制是抑制前列腺素的合成；1992年逐渐明确aspirin及 NSAIDs作用的机制主要是抑制了 COX活性的缘故。1989年 Needleman等发现在由细菌脂多糖和细胞因子诱导的人单核细 胞(体外)和小鼠腹腔巨噬细胞(体内)中 COX蛋白质表达增 强，糖皮质激

7、素可抑制这一过程，但对前列腺素的基本生成和白 三烯的产生无任何作用，由此怀疑存在另外一种COX。1991年Haerschman和Simmono克隆出环氧酶 COX1的同工酶COX2; 最近研究提示，COX1可能参与许多重要的生理过程； 而在炎症 反应中的环加氧酶可能主要为 COX2。依樨NSAIDs对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不 同，分类如下：(1)特异性COX1抑制剂：如小剂量阿斯匹林 0.5g/d(2)非特异性COX抑制剂：指对COX1和COX2具有不同 抑制作用的制剂，如大多数常用的 NSAIDs。(3)选择性COX2抑制剂：主要抑制COX2的制剂，如美洛 昔康、尼美舒利、蔡丁美

8、酮、依托度酸等。(4)特异性COX2抑制剂：只对COX2起抑制作用的制剂。如 Celecoxib, Rofecoxib 等。三、解热镇痛抗炎药的共同药理作用：1 .解热作用解热镇痛抗炎药能降低发热者的体温，而对体温正常者几无 影响。这和氯丙嗪对体温的影响不同， 在物理降温配合下，氯丙 嗪能使正常人体温降低。机体存在着体温调节中枢，位于下丘脑， 体温调节中枢通过对产热及散热两个过程的精细调节， 使体温维 持于相对恒定水平（正常人为37c左右）。传染病之所以发热， 是由于病原体及其毒素刺激中性粒细胞， 产生与释放内热原，可 能为白介素-1 （IL-1 ）,后者进入中枢神经系统，作用于体温调节 中枢

9、，将调定点提高至37c以上，这时产热增加，散热减少，因 此体温升高。其他能引起内热原释放的各种因素也都可引起发 热。研究表明内热原并非直接作用于体温调节中枢， 因为实验证 明，全身组织的多种PG都有致热作用，微量PG注入动物脑室 内，可引起发热，其中PGE2致热作用最强；其他致热物质引起 发热时，脑脊液中PG样物质含量增高数倍。这说明内热原可能 使中枢合成与释放PG增多，PG再作用于体温调节中枢而引起 发热。解热镇痛药对内热原引起的发热有解热作用， 但对直接注 射PG引起的发热则无效。因此认为它们是通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用的。治疗浓度的解热镇痛药可抑制 PG合成酶 （环加氧酶），减少

10、PG的合成，而且它们对该酶活性抑制程度 的大小与它们的药理作用强弱相一致。这类药物只能使发热者体 温下降，而对正常体温没有影响，也支持这一观点。注意：发热是受感染患者对感染的一种防御性反应。 通过发 热，可刺激人体内对抗感染的单核一巨噬细胞系统的吞噬作用； 形成消灭病原菌的抗体；增强白细胞消除病菌的酶活力以及肝脏 的解毒功能。这些作用可以共同抵抗病菌对人体的侵袭， 以促进 康复。但高热也会给人体带来不良影响。高热时人体对各种营养 素的代谢增加，对氧的消耗也增加；加上高热时小儿的入量不足， 有时还会出现腹泻等消化功能异常表现，因此很容易发生体内代 谢的紊乱。发热时，小儿的心跳会增快，高热时增快的

11、更为明显， 从而增加了心脏的负担。发热还可导致大脑皮层高度兴奋， 表现 为烦躁，甚至出现惊厥或表现为高度抑制，出现说胡话、昏睡、 甚至昏迷等现象。长期发热还会导致人体消耗过多，反而出现防 御感染能力的下降。发热对人体来说不一定是坏事，但如果达到 高热的程度，对人体的不利方面就非常突出了。 所以，在高热时 才有必要应用退热药物。2 .镇痛作用解热镇痛药仅有中等程度镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛 及内脏平滑肌绞痛无效；对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果；不产生欣快 感与成瘾性，故临床广泛应用。本类药物镇痛作用部位主要在外周。在组织损伤或发炎时， 局部产

12、生与释放某些致痛化学物质（也是致炎物质）如缓激肽等， 同时产生与释放PG。缓激肽作用于痛觉感受器引起疼痛；PG则 可使痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性提高。因此，在炎症过程中，PG的释放对炎性疼痛起到了放大作用，而 PG （E1、 E2及F2a）本身也有致痛作用。解热镇痛药可防止炎症时PG的 合成，因而有镇痛作用。这说明为何这类药物对尖锐的一过性刺 痛（由直接刺激感觉神经末梢引起）无效，而对持续性钝痛（多 为炎性疼痛）有效。但它们部分地通过中枢神经系统而发挥镇痛 作用的可能性也不能排除。3 .抗炎作用大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风湿性及类风湿性 关节炎的症状有肯定疗效，但不能根治，

13、也不能防止疾病发展及 合并症的发生。PG还是参与炎症反应的活性物质，将极微量（ng 水平）PGE2皮内或静脉或动脉内注射，均能引起炎症反应；而发 炎组织（如类风湿性关节炎）中也有大量 PG存在；PG与缓激 肽等致炎物质有协同作用。解热镇痛药抑制炎症反应时PG的合 成，从而缓解炎症。四、解热镇痛抗炎药有以下临床药理学特点：1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等2、不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速 出现“反跳”甚至症状再现等3、不是病因性治疗药在临床应用中应尤其注意：NSAIDs在为亿万病人减缓病痛 的同时，也带来了一些不必要的痛苦与沉重的经济负担。美国关节炎、风湿病和老

14、年医学信息系统(ARAMIS ) 1991年发表的长 达5年的多中心调查结果表明：对接受NSAIDs治疗者行胃镜检 查，发现胃溃疡发病率为20%;因并发上消化道出血的住院率， 每年为1.58%、病死率0.15%;直接经济损失1.38亿美元(1)。 NSAIDs引发的药物不良反应(advers drug reaction , ADR)占 所有药物ADR的1/3。五、常用的解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药按化学结构可分为水杨酸类、苯胺类、毗噪 酮类及其他有机酸等四类。各类药物均具有镇痛作用，但在抗炎 作用方面则各具特点，如乙酰水杨酸和呻噪美辛的抗炎作用较 强，某些有机酸的抗炎作用中等，而苯胺类几无抗炎

15、作用。1 .水杨酸类(salicylates)药物包括乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)和水杨酸钠(sodium salicylate) o水杨酸本身因刺激性大， 仅作外用，有抗真菌及溶解角质的作用。本类药物中最常用的是 乙酰水杨酸。 乙酰水杨酸又称阿司匹林(aspirin)。体内过程-口服后，小部分在胃、大部分在小肠吸收。0.5 2小时血药浓度达峰值。在吸收过程中与吸收后，迅速被胃粘膜、 血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。因此，乙酰水杨酸血浆浓度低，血浆t1/2短 收1 15分钟)。水解后以水杨酸盐的形式 迅速分布至全身组织。也可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。 水

16、杨酸与血浆蛋白结合率高，可达80%90%。水杨酸经肝药本 酶代谢，大部分代谢物与甘氨酸结合，少部分与葡萄糖醛酸结合 后，自肾排泄。肝对水杨酸的代谢能力有限。口服小剂量乙酰水杨酸（1g以 下）时，水解生成的水杨酸量较少，其代谢按一级动力学进行， 水杨酸血浆t1/2约23小时；但当乙酰水杨酸剂量A 1g时，水 杨酸生成量增多，甘氨酸、葡萄糖醛酸的结合反应已达到饱和， 水杨酸的代谢即从一级动力学转变为零级动力学进行，水杨酸血 浆t1/2延长为1530小时，如剂量再增大，血中游离水杨酸浓 度将急剧上升，可突然出现中毒症状。长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，为保证用药 的有效性与安全性，剂量应渐

17、增，并应根据患者用药后的反应及 血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间，并在治疗过程 中经常调整剂量。服用剂量较小时，尿中排泄的主要是与甘氨酸或葡萄糖醛酸 结合物，也有小部分以水杨酸盐排出。但当剂量大时，结合反应 已饱和，就有大量水杨酸盐排出，此时，尿液 pH的变化对水杨 酸盐排泄量的影响很大，在碱性尿时可排出85%;而在酸性尿时 则仅5%。这是由于碱性尿中，水杨酸盐解离增多，再吸收减少 而排出增多；尿呈酸性时则相反。故同时服用碳酸氢钠可促进其 排泄，降低其血浓度。药理作用及临床应用 -1）解热镇痛及抗风湿有较强的解热、镇痛作用，常与其他 解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛

18、、痛经 及感冒发热等；抗炎抗风湿作用也较强，可使急性风湿热患者于 2448小时内退热，关节红、肿及剧痛缓解，血沉下降，患者主 观感觉好转。由于控制急性风湿热的疗效迅速而确实， 故也可用 于鉴别诊断。对类风湿性关节炎也可迅速镇痛，消退关节炎症， 减轻关节损伤，目前仍是首选药。用于抗风湿最好用至最大耐受 剂量，一般成人每日35g,分4次于饭后服。2）影响血栓形成血小板膜磷脂经磷脂酶作用后释放出 AA ,后者可经脂氧酶 途径生成过氧化羟 AA （HPETE）,经环氧酶途径生成不稳定的 前列腺素内过氧化物PGG2、PGH2,其生物半衰期为5分钟， 两者均可诱导血小板聚集。PGs内过氧化物经TXA2合成

19、酶作用 生成TXA2 ,其性质很不稳定，半衰期为 32秒，有强烈的血小 板聚集作用，其稳定代谢产物为 TXB2。现已证实，血小板的环 氧化酶为COX-1 0COX抑制剂J可阻抑AA转化为PGG2和PGH2, 从而使血小板TXA2合成减少，阿斯匹林为其代表药物，在体内 具有抗血栓的特性，能明显减少周围动脉内阻塞性血栓的形成。可抑制血小板的释放反应（如肾上腺素、胶原、凝血酶等引起的 释放）以及抑制内源性 ADP、5-HT等的释放。因此，它抑制血 小板的第二相聚集而不抑制其第一相聚集。其抗血小板作用机制 在于使血小板的环氧酶（即 PG合成酶）乙酰化，从而抑制了环 内过氧化物的形成，TXA2的生成也减

20、少。另外，它还可使血小 板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，这也有助于抑制血小板功 能。采用小剂量（每日口服 75mg）用于防止血栓形成。治疗缺 血性心脏病、包括稳定型、不稳定型心绞痛及进展性心肌梗塞患 者能降低病死率及再梗塞率。止匕外，应用于血管形成术及旁路移 植术也有效。对一过性脑缺血发作者，服用小剂量乙酰水杨酸（3050mg）,可防止脑血栓形成。不良反应-短期服用副作用少；长期大量抗风湿则有不良 反应。1）胃肠道反应 最为常见。口取可直接刺激胃粘膜，引起上 腹不适、恶心、呕吐。血浓度高则刺激延脑催吐化学感应区（CTZ）,也可致恶心及呕吐。较大剂量口服（抗风湿治疗）可引 起胃溃疡及不易察觉的

21、胃出血（无痛性出血）；原有溃疡病者， 症状加重。饭后服药，将药片嚼碎，同服抗酸药如碳酸钙，或服 用肠溶片可减轻或避免以上反应。内源性PG对胃粘膜有保护作 用，如将PGE2与乙酰水杨酸同服，可减少后者引起的胃出血， 其疗效与PGE2的剂量成比例，提示乙酰水杨酸致溃疡可能与它 抑制胃粘膜合成PG有关。胃溃疡患者禁用。2）水杨酸反应乙酰水杨酸剂量过大（5g/日）时，可出现头 痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称为水杨酸反 应，是水杨酸类中毒的表现。严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡 失调，甚至精神错乱。严重中毒者应立即停药，静脉滴入碳酸氢 钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿排泄。3）过敏反应少

22、数患者可出现尊麻疹、血管神经性水肿、过 敏性休克。某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱 发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”，它不是以抗原-抗体反应为基础 的过敏反应，而与它们抑制PG生物合成有关。因PG合成受阻， 而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。肾 上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。哮喘、鼻息肉及慢性尊麻疹 患者禁用乙酰水杨酸。4）凝血障碍一般剂量乙酰水杨酸就可抑制血小板聚集，延 长出血时间。大剂量（5g/日以上）或长期服用，还能抑制凝血酶 元形成，延长凝血酶元时间，维生素 K可以预防。严重肝损害、 低凝血酶元血症

23、、维生素 K缺乏等均应避免服用乙酰水杨酸。 手术前一周应停用。5）瑞夷（Reye）综合征据报道患病毒性感染伴有发热的儿 童或青年服用乙酰水杨酸后有发生瑞夷综合征的危险，表现为严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。药物相互作用-本药与双香豆素合用时，因从血浆蛋白结合部位置换后者， 提高游离型双香豆素血浓度，增强其抗凝作用，易致出血。本药 也可置换甲磺丁月尿，增强其降血糖作用，易致低血糖反应。与肾 上腺皮质激素合用，也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强， 但诱 发溃疡的作用也增强。本药妨碍甲氨蝶吟从肾小管分泌而增强其 毒性。与吠塞米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减 少，造成蓄积中

24、毒。2 .对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。非那西丁大剂量下导致高铁血 红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。该药解热镇痛作用与阿 司匹林相似，但抗炎作用很弱，无临床使用价值。3 .保泰松和羟基保泰松保泰松消炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，毒性大 。主 要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、活动性风湿脊椎炎等。较 大剂量下，可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸的排泄， 故对急性痛风有效。羟基保泰松由保泰松在体内经肝药酶代谢在苯环上羟化后 形成。除无排尿酸作用外，其它作用、用途似保泰松，不良反应 也与保泰松基本相同，但胃肠刺激症状较轻。4

25、.其他：口引噪美辛（indomethacin,消炎痛）最强的COX抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅 对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常 用的解热镇痛药使用。尼美舒利（nimesulide）新型NSAID ,较高的选择性抑制COX2。抗炎作用强、不良 反应小。布洛芬（brufen,异丁苯丙酸）具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎 性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。 特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。吐匕罗昔康（piroxicam,炎痛喜康）抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点： 血浆半衰期长、用药量小 。思考与1、简述解热镇痛抗炎药的基本作用机制。练习题2、试述解热镇痛抗炎药的基本药理作用。3、试述阿司匹林的体内代谢特点。4、阿司匹林的主要不良反应后哪些？5、组胺H1受体和H2受体拮抗剂的作用有什么不同？6、名词解释：水杨酸反应 阿司匹林哮喘COX2 TXA落口 PGI2教学 总结