对强化药品经营企业GSP认证后监管的思考

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1、对强化药品经营企业GSP认证后监管的思考自治区食品药品监督管理局流通管理处副处长 李金凤一、GSP认证对提升企业质量意识所产生的积极效果按照国家食品药品监督管理局药品经营质量管理规范（局长令第20号）要求，我局自2003年1月1日起，已对辖区内99家药品批发企业中的94家企业进行了药品GSP认证。GSP认证给企业带来了积极的效果。主要表现在：一是提高了管理水平。通过GSP认证，企业内部管理水平整体有所提升，主要表现在：建立和完善了企业内部药品质量管理制度，规范了企业行为，经济和社会效益明显提高，特别是加强了药品入库前的验收、在库养护和出库复核的管理，在履行管理职责方面比认证前也有所提高，保证了

2、药品质量。二是增强了质量意识。根据GSP要求，企业对员工的培训工作给予了一定程度的重视，制订了培训计划，培训内容涉及法律法规及相关政策、管理制度、药品知识等。通过培训，提高了员工的质量管理意识及执行管理制度的自觉性。三是强化了仓储管理。GSP认证初期，企业对仓储条件并不重视，部分药品经营企业的仓储条件很难达到储存要求，甚至对保证仓储温度而加装空调等温度调控设备不认真执行，认为投资过大、费用太高。随着GSP的实施，逐步改变了企业管理者的观念，多数企业投入大量资金改善仓储条件，如配备了温湿度调控及其他相关的设施设备，个别企业还配备了温度自动监测、记录、报警设备，从而有效地保证了药品质量。四是建立了

3、计算机网络管理系统。目前，大部分企业加大了计算机管理系统的建设，对原有的系统进行了更新、升级，基本做到了药品的进、销、存全过程实现计算机管理，对客户的合法资质也实现了计算机管理，避免了人为操作的随意性，不仅提高了企业的经济效益，同时提升了企业质量管理能力。二、企业GSP认证后存在的主要问题及原因通过药品GSP认证工作，客观地讲，提升了药品流通行业的整体管理水平，淘汰了一批条件差、水平低、不适应现代药品流通的小型企业，在维护药品质量方面起到了一定的作用，为推进药品现代物流提供了条件。但从监督检查的情况看，部分企业“滑坡”现象也是存在的。一是部分企业质量管理意识有所放松。认为认证是监管部门的事，做

4、给主管部门检查“看”的多，认证后“滑坡”现象较为突出，其根源主要在企业管理者。企业领导不重视质量管理制度的落实，重经济效益，轻质量管理，只抓销售，放松了质量管理，存在“为认证而认证”的思想。通过认证后，不再对GSP条款进行学习、研究、贯彻，对GSP的管理停留在表面或应付监管部门的检查上。二是部分企业质量管理工作脱节。个别企业不重视质量管理工作甚至质量管理机构处于瘫痪状态。在计划、评审及档案管理等方面存在不足，部分企业计划、评审的内容照抄、照搬上年度、流于形式的情况比较多；部分企业存在擅自变更仓库地址或增减仓库面积、降低药品储存条件现象；个别企业未按制度和程序对药品进行验收入库、在库养护和出库复

5、核，记录也不完整；对首营品种、不合格药品处理、处方药经营、药品不良反应监测等事项的经营管理不重视，不规范。三是药品储藏与养护设施设备的启用和管理未引起足够重视。空调成了摆设，温湿度检测设备不能保证正常运行，监测记录造假的现象在个别企业也时有发生。如现场检查时，温度显示的是250C，而企业的记录却是200C以下。有的企业对温湿度计校验了，但对校验后的结果不认真看，以致在记录时误差仍然存在。出现了在同样的环境下，不同的温湿度计显示出不同温湿度的情况。四是企业管理人员责任意识有待提高。特别是企业领导人和质量管理人员。企业领导对主管质量的负责人及其验收、复核、养护等人员疏于管理和培训，且人员流动性大，

6、缺岗、缺位和业务不熟悉现象较严重；质量管理人员队伍不稳定，培训不到位，个别企业的质量管理人员挂名，根本就不在岗。五是对GSP认证工作的认识有异议。目前，社会上对GSP认证工作是否有必要，存在着疑虑，淡化了GSP。三、强化GSP认证企业监管的措施与对策（一）依法解决企业是药品质量第一责任人的问题。药品是人们防病治病、促进身体健康、保证生命安全的特殊商品，具有较高的科技含量。对其管理有特殊要求，也有其特殊责任，因为企业领导者的管理责任，对药品质量和安全有着根本性的影响，所以必须依法解决企业领导者的药品质量管理责任就显得尤为重要。国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定中也进一步强调了企业的责

7、任。（二）对企业实行信用等级管理制度。根据企业的信用度和市场行为将全部企业纳入ABC三级管理。A级：占20%左右，为信用好，遵纪守法，年度无违法违规行为者；B级：占60%左右，为信用较好，遵纪守法，年度无主观故意违法、违规行为者；C级：占20%左右，为信用差，企业管理不规范，曾存在违法违规行为者。对信用等级不同的企业区别对待，加大对企业的日常动态监管。信用等级为A级的，每年不定期抽查1次；信用等级为B级的，每年不定期检查23次；信用等级为C级的，为重点监控企业，加大监管频次，每季度不定期检查至少1次。推行信用等级管理应做好两项工作，一是建立企业信用档案，以利控制企业行为和强化监管，二是下放监管

8、权限，不分批发和零售，实行属地管理，以提高监管效果。（三）尽快修订GSP标准强化其权威性。GSP从2000年颁布实施以来，已有了近八年的时间，随着社会经济的飞速发展，现行GSP中有些条款与目前企业的发展和管理不相适应，有脱节现象，导致企业执行不力或无法执行，如对先产先出的要求、养护仪器的配备、立体库中同批号药品的存放等；有些条款重复出现，如对不合格品管理的条款有3项是相似的；有些条款内容不具体，使得现场检查过程中检查员有太大的自由裁量权；对取得GSP认证证书的企业进行监督检查的标准和程序不明确、不统一，造成各地处理的情况不一致，且对不认真贯彻GSP的企业，没有明确的处罚措施。上述问题的出现弱化

9、了GSP的权威，也削弱了监管力度。因此，修订GSP强化其权威性很有必要。（四）尽快提高检查员的执法能力和专业知识水平。现代药品经营企业的监督管理需要一批思想觉悟高、原则性强、专业知识丰富、解决突出问题能力强的药监人员。但随着GSP认证工作的进一步深入，部分GSP认证检查员的知识已跟不上形势的需要，只知其一，不知其二，在跟踪检查中例行公事，照猫画虎，发现不了问题，从而降低了GSP认知度。因此，应对检查员进行再培训和继续教育，以更新专业知识，提高政策水平和发现问题、解决问题的能力，以保证GSP认证工作和药品质量，从而确保人民群众用药安全有效。已通过GMP认证企业存在的问题(2008-10-22 1

10、8:25:20)1、实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。、新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。、不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才2、培训工作不能深入开展不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。岗位专业知识不能进行深入培训。3、岗位职责不能有效贯彻岗位职责内容不全面，部门责任不清。工作有随意性，重要工作没有

11、授权。人员岗位调整不履行审批手续。质量管理部门不能按规定履行职责。不能按规定程序处理质量问题。4、厂房、设施不能有效维护建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。5、空调净化系统不按规定运行生产过程中不开空调，或只送风不进行温、湿度调节。上班后才开空调，没有考虑自净时间。不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理。对初、中效过滤器不按监测要求进行清洗、更换。对高效过滤器不按规定进行检漏，连续运行多年不进行更换6、先进的设备不能合理使用不熟悉设备性能，先进的设备被闲置

12、。认证后已淘汰的设备又重新使用。设备改变不进行再验证。对设备缺乏必要的保养和维护7、水处理设备存在隐患不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低于65循环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行监测。8、物料管理混乱物料不按规定条件贮存。仓储面积小。物料不按品种、批号分别存放。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。9、取样不符

13、合规定取样环境不符合要求。取样数量不足。取样后内包装没有密封。取样后未贴取样证。开包的取样产品没有优先使用10、现场卫生不符合要求生产中的废弃物不能及时处理。水池、洗手盆、地漏清洁不彻底，存在死角。灯具、风口、墙壁悬挂物存留污物。消毒剂不能定期更换。人员卫生存在的问题11、 新招录员工未经体检上岗。体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。12、不进行有效再验证不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。再

14、验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。13、文件制定缺乏可操作性脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。14、批生产记录不完整有的产品、批次无批生产记录。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。物料平衡

15、计算不规范。15、生产现场管理存在的问题不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。岗位、中间站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接进入洁净区。不按规定悬挂状态标识。16、生产工艺存在的问题不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。生产过程靠

16、经验控制，随意性强 。17、生产过程的偏差不进行分析对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序出现偏差不记录，发现问题不调查处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查隐瞒偏差真相解决偏差问题，可避免同样错误再次发生生产过程偏离了工艺参数的要求物料平衡超出了平衡限度环境条件发生了变化生产过程出现了异常情况生产设备出现了故障中间产品不合格，需要返工处理18、生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。19、质量管

17、理部门不能严格履行职责对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。20、留样不符合规定成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。检验报告不规范不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。检验报告格式不规范。自检工作不认真

18、企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。一、对药品生产过程存在的质量问题的分析对原料控制存在的问题：-中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药生产的源头缺乏有效的控制，导致成品质量不合格；-中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有鉴别项目的药材少投料。-中药饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，质量没有保证；-提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，生产过程的“涨料”问题不能有效解决-挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；-化学原料药不按含量折算投料，低限投料；包装材料

19、选择存在的问题：-直接接触药品的包装材料没有取得注册文号，或使用淘汰落后的包装；-包装的气密性不好，导致药品吸潮，水分超标；-胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标；-灭菌制剂使用回收的容器-自制包装容器没有按规定注册-擅自包装物内放入其他未经注册的物品二、 生产过程存在问题：-直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；-浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，干燥的浸膏发生¡炭化¡颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格；-批混工艺不合理，如对比例相差较大的两种成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；-在制粒过

20、程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失；-口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度不合格-对设备的压力、计量、容量效验不准确，导致重量差异、装量不合格-无菌过滤膜不作气泡点试验，不能保证绝对除菌；-灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底-工艺随意改变，不进行有效的验证，产品质量没有保证。三、 质量控制存在问题：-产品不按规定进行全项检验；-缺乏对成品进行检验的仪器、配件、标准品、试剂等；-检验方法不对、检品数量不对、检验次数不对、计算方法不对；-不按检验周期出检验报告；-不按内控标准出厂，在流通环节出现质量问题其它违法违规生产的问题-未经审批，擅自委托

21、加工-擅自更改批号、生产日期-超范围进行生产（青霉素、头孢菌素、抗肿瘤药、激素类药物是否通过了认证）-不在GMP认证的车间内生产-从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉-无批准文号自己生产原料药-包装印刷不符合国家有关规定五年期到期重新认证应注意的问题五年期重新认证和首次认证在检查内容上的区别首次GMP认证一般是对新建企业或新改造车间进行检查，厂房是新建的、设备是新购置的、文件是新制定的，检查主要看看企业组织机构是否健全、厂房设施能否满足生产要求、文件制定是否合理、主要设备及工艺是否进行了验证，检查的重点主要是针对；未来的管理；具有前瞻性，也就是看企业现有的生产条件和管理方式能否为将来生产

22、出合格的产品提供可靠的保证；五年期重新认证则是对企业实施GMP情况进行的全面追溯检查，主要看厂房设施的维护保养情况、制度执行情况、质量保障体系的运转情况以及再验证的开展情况等等，检查的重点是针对过去的管理；具有追溯性，也就看企业能否按GMP要求组织生产，各种制度能否有效地贯彻执行。相对而言，首次认证侧重的是条件，五年期重新认证则是实施GMP效果，因此，五年期重新认证更能反映出企业实施GMP的真实情况。五年期重新认证现场检查的要求五年期重新认证与首次认证在认证程序和检查标准上是一致的五年期重新认证是对企业五年来实施GMP情况进行全面追溯检查检查要突出重点,不能面面俱到前次认证存在问题的整改情况注

23、重过程控制和偏差处理注重再验证开展的实际效果注重对产品质量问题的追溯五年到期重新认证主要检查的是实施GMP的效果和文件制度的执行情况，对文件和记录的检查有一定的随机性，不象首次认证主要看三批工艺验证记录。五年期到期重新认证应注意的一些问题1、企业应保持组织机构和人员的相对稳定，以便于GMP文件执行的连续性。如果调整组织机构相应的管理制度和文件要进行修订，药品生产企业质量和生产负责人变动后还要到省级药品监督管理部门备案。2、培训工作要深入、持续地开展，每年的培训内容不要雷同，更不能流于形式。当国家颁布新的法律、法规、行业标准、企业新投产产品，工艺、技术装备的改进，新招录员工以及员工职务晋升、岗位

24、调转都要及时进行培训3、要注意厂房与设施的维护和保养。一些企业在首次认证时厂房和设施是新的，由于不重视维护和保养，经过一段时间的使用和运转，出现了损坏、破裂、脱落、锈蚀等问题，无法保证药品生产环境要求。五年到期重新认证一是要对前次认证提出的“硬件”缺陷项目要进行整改；二是对厂房与设施的损坏、破裂、脱落、锈蚀要及时修复和更换。如果洁净区布局和关键生产设施发生了重大变化，还要按规定报省药监局审核备案。对水系统和空气净化系统要按规定进行监测和运行。水系统和空气净化系统是保证药品生产质量的关键设施，也是GMP检查的重点内容。因此，对水系统和空气净化系统要按企业规定的监测周期进行监测，并要保留原始检测数

25、据。水系统和空气净化系统的关键设施，如反渗透膜、高效过滤器发生堵塞、破损、效率下降时要及时更换（一般连续使用3-5年需要更换一次）。水系统（纯化水、注射用水）的清洗、灭菌周期制定要合理，符合生产实际情况洁净区的环境监测周期要根据不同检测项目区别对待，灭菌周期要科学合理仓库的储存条件要符合规定。2005版药典对储存条件的要求发生了变化，物料和成品要按药典及质量标准规定的条件进行储存。药典规定：常温：10-30，阴凉：20以下，冷处2-104、再验证工作要有效开展。再验证工作是五年期重新认证检查的重点，一是再验证内容不同于前验证，不能照搬前验证方案，再验证主要进行的是性能验证；二是再验证要定期开展

26、，水系统、空气净化系统、灭菌设备、模拟分装试验一般是一年进行一次，工艺改进、主要原辅料变更要重新进行工艺验证；三是再验证工作不能流于形式，再验证的结果和数据应用于指导生产。5、文件要及时修订。法律、法规、规范、标准修订时，相关文件应及时修订；厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时修订；管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订；企业发展、转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。文件执行要保持连续性，过期的文件要及时收回6、对生产过程出现的偏差要进行调查、分析。偏差包括：生产过程的异常情况、半成品质量不合格、环境条件发生波动、设备出现故障、物料平衡超出限度、检验结果不符合要求。7

27、、质量管理部门要充分履行职责，要严把质量关;8、投诉、退货、不合格处理程序和记录要应成为检查的重点。中药饮片生产企业GMP认证中还应重视和解决的问题 作者：四川省自贡食品药品检验所 聂忠莉点击数：2935更新时间：2006-9-5文章录入：admin 随着我国所有药品制剂和原料药从2004年7月1日起实现了在GMP条件下生产，国家食品药品监督管理局为做好其他类别药品实施GMP的工作，国食药监安2004514号文中通知，自2008年1月1日起，所有中药饮片生产企业必须符合GMP条件下生产，为使中药饮片生产企业更好的通过认证，笔者就中药饮片生产企业GMP认证中还应重视和解决的工作交流如下：一、加强

28、人员培训，提高人员素质，是企业实施GMP认证的关键环节。人是生产要素中的主动因素，一切工作都离不开人，人的素质的好坏，对推动GMP将起决定性的作用。因此，人员是药品生产的首要条件，其一切活动都决定着产品的质量。在我国药品生产质量管理规范（98版）第二章中明确了机构以及负责药品生产和质量管理的企业领导人、部门负责人等各级管理人员和技术人员的责任，强调了从事药品生产操作及检验人员的素质以及从事高生物活性、高毒性、强致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员的要求，特别强调了职工培训是企业第一道工序1。在GMP认证检查中发现，一些中药饮片生产企业在人员配备和人员素质方面存在一定问题，这主要是由于

29、：（1）近年来中药饮片生产发展较快，需要的科技含量增加，但我国具有高素质的这方面人才相对缺乏。（2）由于中药饮片生产要从以前传统的工艺过渡到现代化生产的过程，需要一些具有实践工作经验人员进行现代化的操作，传统工艺生产的人员在较短的时间内难以适应现代化饮片加工的要求。（3）由于现代化的中药饮片生产的投入成本远远增大，而饮片的利润较薄，生产企业人员培训投入很少。（4）由于人的问题较为复杂，在GMP检查中很难作为一个硬性指标来判断，这无形中影响了人员要素在GMP实施中的重要性2。GMP现场检查中发现的管理者GMP意识不强、文件管理不规范等问题与上述因素有密切的关系。因此，人员培训是药品生产质量管理规

30、范中一项十分重要的工作，也是其中的一个重要组成部分，是提高人员素质，保证药品生产质量的重要措施。实践证明，如果一个制药企业没有较高技术和管理水平的专业技术人才，而且教育培训水平太低的话，就不可能在市场竞争中长期立于不败之地。二、加强中药饮片生产中可控质量标准的制订，提高检验水平，是企业实施GMP认证的当务之急。自1984年我国颁布了第一部药品立法中华人民共和国药品管理法，确立了中药饮片的地位之后，各省卫生行政部门根据各地的用药习惯，制定了各自辖区中药饮片炮制规范。据统计，我国现有中药材国家标准635个品种，其标准严重滞后于药品生产现状和药检工作发展的实际。在中药饮片质量标准存在的主要问题为：（

31、1）检验标准不统一。我国1998年出版的全国中药材炮制规范中收载了500余种中药材的炮制规范，各地制定的中药炮制规范，其名称、制法及工艺差别较大，质量标准难以统一，由于存在着全国性和地方性两套“炮制规范”，因此“一药数法”和“各地各法”的现象比较普通，导致中药饮片质量出现较大的漏洞和市场混乱现象。各地制定的中药饮片炮制规范只是对饮片的炮制工艺、中医临床用药及饮片的配付起到一定作用。尚不能全面控制饮片质量，影响了中药标准化、现代化的需要。（2）检测项目不全。长期以来，对中药饮片的质量判定主要依靠传统经验鉴别，检验报告书主要依据同源药材的相关规定来下结论。大部分质量标准只是外观性状和简单的物理化学

32、鉴别，相当数量的品种无专属性鉴别，更无含量测定，如天麻不经过含量测定，仅凭性状根本无法知道是否被提取过，同时，也缺乏对有害重金属、砷盐的限量要求，只有少数品种有内在的质量控制和检测。为此，笔者认为：凡现行国家标准已有规定的尽量完善其标准，使之更符合检验要求和中药现代化的要求；对现行国家药品标准没有收载的品种，各地除按地方炮制规范外，还应按照现行中国药典进行检验，尽可能开展鉴别、检查、含量测定等项检测，有条件的还应进行农药残留测定，提高中药饮片质量控制的水平。三、加强中药饮片现代化生产的验证，是企业实施GMP认证非常重要的工作。我国GMP（1998年修订）第八十五条对验证定义如下：证明任何程序、

33、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。是企业将GMP原则切实具体地运用到生产过程中的重要科学手段和必由之路。验证是药厂是否真正实施GMP的镜子，未经验证的GMP的实施带有盲目性，缺乏依据，也是不可靠的。现行中药饮片GMP认证项目中验证条款共五个项目。其中关键项目1个：生产过程中关键工序是否进行设备验证和工艺验证；一般项目4个：（1）是否进行中药饮片生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。（2）生产一定周期是否进行再验证。（3）验证工作完成是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。（4）验证过程中的数据和分析内容是

34、否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。这五项虽有关键和一般之分，但我认为企业对每一条款都应重视。实施中药饮片生产过程的验证，虽然增加了商业性生产的时间和增加了新生产工艺投产费用，但是强化了企业的质量意识，降低了生产事故发生机率及处理费用；减少了不符合质量标准的批次及不合格的费用；使生产事故的调查和设备故障的判断更快速准确；保证了药品的科学化、规范化、法制化管理顺利进行。总之，中药饮片企业在实施GMP的过程中，应从管理着手，以软件为主，逐步完善，企业对每一个员工都应进行法制观念、质量意识和GMP的教育和培训，明确规定其在质量工作上的具体任务、责任、权力，

35、做到事事有人管，人人有专责，事事有标准，工作有检查。本文所述三个方面的内容是笔者在认证检查过程中认为比较重要的，但又容易被企业忽视的方面，都属个人体会，仅供参考。药品生产企业质量检验存在问题及对策（中国医药报，2006.12.7） 药品检验即依据药品质量标准规定的各项指标，运用一定的检验方法和技术，对药品质量进行综合评定，又称药品质量检验。我国药品管理法律、法规的逐步完善及2005版中国药典的施行，对药品生产企业质量检验工作提出了新的更高要求。如何帮助生产企业提高药品质量检验水平，严格按照2005版中国药典对药品(包括原料药和制剂)进行全检，是保证药品质量的重要措施和有效手段，对防止不合格原料

36、或中间体进入下一环节，杜绝不合格成品出厂销售，以及保证药品质量起到重要作用。然而，由于种种原因，一些药品生产企业尚不能做到对产品及原辅料进行全检。究其原因，有以下几点：一是认识不到位。一些药品生产企业负责人忽视对法律、法规的学习，对药品质量检验的重要性认识不足，只考虑眼前的经济利益。由于种种原因，未按要求购买必要的仪器、设备；对企业无能力检验的项目又不按规定进行委托检验，致使企业在药品质量管理和检验中存在漏洞。二是人员素质与检验要求不相适应。2005版中国药典的施行以及药品标准的提高，对药品检验人员的素质提出了更高的要求。而目前，一些企业的药品检验人员对质量标准理解不到位，不会操作先进的检验设

37、备，不懂得如何处理检验数据。部分药品生产企业在通过GMP认证后，人员流动频繁，现有检验人员不能较好地掌握需检验药品的标准和方法，药品检验能力和水平较低。三是检验仪器设备不能满足现实需要。国家食品药品监管局要求对原辅料必须进行全项检验，并修订了部分药品标准，增加了中药材检测项目，对部分检验方法也做出了新的明确规定。要求药品企业生产的药品(包括制剂和原料药)必须按药品标准项下的规定进行全项检测，除动物试验暂可委托检验外，其余均不得委托其他单位进行；无菌、疫苗制品的动物试验不得委托；药品生产企业对进厂的原料、辅料、包装材料的检验，如需使用频次较少的大型检验仪器设备(如核磁、红外等)，相应的检验项目可

38、委托具有资质的单位进行检验。上述要求决定了药品生产企业必须配备相关的检验仪器设备。但在实际中，许多药品生产企业由于认识不到位、资金不足等原因，检测仪器设备不全，主要缺少的仪器有：原子吸收分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、薄层扫描仪、集菌仪等。四是不能按要求对药品进行全检。一种情况是由于无相应的检验仪器而不能进行药品全检。另一种情况是由于无标准品(对照品、对照药材)而不能进行药品全检，主要表现在中药材全检中漏检问题比较严重。许多中药饮片生产企业对购进和销售的药材及饮片不能进行全检，不能检验的项目主要有重金属及有害元素、红外吸收图谱、含量测定、农药残留等。在不具备检验条件的情

39、况下，部分企业采取了委托检验的做法，个别企业则未进行委托检验。五是管理存在问题。一些药品生产企业的质量管理部门不能较好地履行职责，主要表现在：对部分原辅料和成品未经全检就予放行；未严格按照药品标准规定的检验方法进行检验，部分企业因无相关检验仪器，无法按照药品标准规定的方法进行检验，就用其他方法代替，但未进行方法验证，如纯水的微生物检测等；对标准品(对照品、对照药材)试剂等未按规定管理，如标准品无相关记录，检验用试剂未标明有效期或已过有效期等；对质量检验工作管理不规范，部分企业存在质量检验报告书书写不规范、原始记录填写不实等问题；不按照检验规范操作，无检验仪器使用记录，部分检验用仪器未及时校验等

40、。对策加强监督管理。各级食品药品监管部门要严格按照药品管理法、药品生产质量管理规范的规定，认真贯彻落实国务院和国家食品药品监管局关于整顿和规范药品市场秩序专项行动的精神，加大对药品生产企业日常监督检查的力度，督促企业及时购置相关检验仪器设备，配备具有相应检验能力的质量检验人员，严格按照GMP要求加强质量控制，满足药品质量检验工作的需要，把质量监管责任落到实处，确保药品质量。有序委托检验。按照国家食品药品监管局的有关规定：药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料进行检验时，如遇使用频次较少的大型检验仪器设备，相应的检验项目可向具有资质的单位进行委托检验，但有关委托情况须报省级食品药品监管部门备案。笔

41、者认为，上述规定与当前我国药品生产企业的实际状况不相适应。应当根据实际情况，做到有序备案监管，充分利用各级药品检验机构的资源优势。提高人员素质。一是严格对药品检验人员的专业、学历要求。二是建立定期学习培训机制，由药品检验机构专业技术人员定期对企业药品质量检验人员进行培训和指导，通过公开招聘、派员外出学习、强化质量检验人员操作技能培训等方式，提高药品质量检验人员的素质。三是对生产企业的药品质量检验人员由其所在地药品监管部门实行备案管理，力求稳定药品生产企业质量检验人员队伍，使其严把药品质量检验关，杜绝不合格物料投入生产和不合格中间体流入下道工序，防止不合格成品出厂销售。增强检验能力。药品生产企业

42、一定要清醒地认识到药品质量检验的重要性，严格按照GMP要求，加强管理，完善制度，把责任落实到相关岗位和人员。根据药品质量标准的要求，配备必要的检验仪器、设备，以满足检验工作的需要，逐步做到企业生产的所有药品，从原料、辅料到中间体、半成品及成品全项目检验。(罗兰 高宏亮)【交流】加强药品生产企业GMP认证管理的思考 作者 : 发布时间：2008-09-17 药品生产领域全面推行GMP认证制度已经多年，药品生产质量管理取得了长足的进步，但从实际的情况看，依然有不容忽视的问题亟待解决。一、目前存在的几种问题1.少数企业实际管理与GMP管理“两张皮”。认为GMP认证是监管部门的事情，企业“应付”完认证

43、后就恢复到认证前的原样。尤其是一些处于半停产或勉强维持状态的中小企业，人员多是招之即来、挥之即去，在市场需要的时候才临时组织生产，企业的空气净化系统、水系统、设备厂房等不能处于连续运转状态，也就难以确保在GMP条件下进行生产，而是进行小作坊式的加工。2.通过认证的企业良莠不齐，有的甚至差距很大。虽然药品生产质量管理规范对企业的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应、自检等都有明确的要求，但由于各个企业以及GMP认证检查员对条款的理解不同，所以通过GMP认证企业的实际管理水平存在较大差异。3.辅料、添加剂、包装材料的管理相对滞后。

44、辅料、添加剂和包装材料是药物成分的一部分，有的辅料与添加剂，对人体的毒性更具有隐蔽性和长期性。我国药品管理法规定：“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。”但“药用要求”是一个比较含混的概念，没有具体的标准规范可参考。目前我国药用辅料缺乏完善的管理法规，缺少专业的药用辅料生产厂家，不少是由化工厂、食品加工厂或轻工企业生产，工艺比较落后。二、原因分析1.GMP认证条款有待完善。如，缺少对中药制剂生产过程中中间体需特殊储存的要求，如冷藏间的洁净级别。一些大的企业，冷藏间可能存放十几个批次的中间体待灌装，没有规定洁净级别，既容易混淆又容易被污染。随着社会的发展，新的问题不断出现，这就要求监管部

45、门要顺应这种发展，及时完善GMP相应的条款。2.检查员队伍的专业水平参差不齐，来自药品生产企业，熟悉生产、懂工艺、懂质量的检查员相对较少。在短暂的检查过程中，面对复杂的生产过程，出现力不从心的现象，抓不住影响药品质量的重点，只能机械地找条款，有些甚至是被厂家牵着鼻子走，这样导致一些不合格的企业混迹于药品生产领域。3.目前的认证体制有待完善。现在实施的认证制度是五年一次对药品生产企业按剂型或品种（原料药）进行GMP认证现场检查，这一制度最初对推动企业实施GMP有良好的促进作用，但随着整个行业对GMP的逐步理解以及国际化进程的加快，这种认证方式出现了一些弊端。认证检查组权力非常集中，容易引起腐败现

46、象的发生，或者有的企业通过各种方式给检查组施加压力，这些都会影响检查组公正地评价企业。三、对策建议1.明确企业负责人质量管理责任，建立企业负责人档案制度，提高开办药厂的准入门槛。根据企业上市药品的质量情况、历次认证、飞行检查情况，对企业及企业负责人进行评级，如果由于管理原因引起重大质量事故，要永久取缔药品企业负责人从业的资格。2.完善GMP认证条款。国家食品药品监管局于2008年出台了新的认证条款，但有一些条款缺乏具体的要求。为避免检查过程中由于理解的偏颇而影响认证检查的结果，应尽快出台认证检查指南。3.强化监管队伍建设，打造一支能力强、业务精湛的检查员队伍，改变检查员只进不出的现象。4.改善

47、认证体制。一是成立评审专家组，增加对检查员现场检查结果的评审。二是现场检查员对现场检查要进行电子记录，包括拍照、录音等，或在现场检查过程中必要时增加抽验模式，实地评定产品质量和探查潜在质量隐患，为认证结果提供支撑。5.强化制药企业的质量管理部门作用。可以说，企业的任何不符合GMP的行为都逃不过质量管理部门的眼睛，应发挥他们的“监管”作用，把监管的触角延伸到企业生产过程的每个细节，以取得事半功倍的效果。中药饮片企业GMP认证热潮的冷思考紧跟制药企业的GMP认证改造或项目投资热潮之后，随之而来的中药饮片加工厂GMP认证改造或再建投资又风起云动，这是我国传统中医药发展史上的一个重大事件。由于中药饮片

48、加工生产GMP认证投资数额与制药生产企业相比不是很大，从而引来不少业内外投资者的广泛重视，大家都想一显身手。据业内专家估计，时至今日，全国正在和准备进行GMP认证改造或投资的中药饮片厂高达1000家以上。仅广西就超过40家。在众多的投资者中，对中药饮片生产市场整体情况及其运作方式不甚了解的人占很大部分。如果盲目跟风投资，势必会造成中药饮片生产能力或生产总量的严重过剩，投资风险很大。笔者从事中药饮片生产及营销工作中积累了一些经验教训，认为在当前的市场条件下，对于中药饮片加工厂GMP认证投资热，必须正确看待，科学分析，冷静思考，权衡利弊，避免一轰而上，纵观制药工业企业进行GMP认证投资热的情况和结

49、果，我们应该从中得到启发，前事不忘，后事之师。只有因地因时制宜，在条件成熟的情况下，遵循中药饮片生产及市场发展的规律，投入中药饮片加工生产GMP认证，才能取得相应的回报，最大限度降低投资风险，避免不必要的浪费。l正确看待中药饮片生产加工的GMP认证改造，谨慎投资中药饮片加工，可以追溯到我国传统中医药行业前店后坊(手工加工作坊)的古老传统习惯。随着中医药事业的不断向前发展，中药饮片加工才从中医药前店后坊的自产自销的经营方式中分离出来，形成依附于中药商业企业或中医西方用药的独立行业。至今，中药饮片加工已成为中医药行业中的独立产业和传统中医药西方用药以及中成药工业(生产部分中成药需要经营加工炮制的中

50、药饮片投料)不可分割的主要组成部分之一。中药饮片加工厂GMP认证投资改造，是为了推进中医药传统行业的现代化进程，使具有我国特色的传统中医药行业追赶高速发展的时代步伐。尽管如此，中药饮片加工作为传统行业，深深地打上传统的烙印，受到历史包袱的沉重束缚，远远还未脱掉落后的尘泥。中药饮片加工GMP认证、中药饮片本身的市场真实情况及前景并不是很多人想象的那样光明，遍地黄金。中医配方用药的中药饮片的市场整体销量，多年来一直呈现下降的趋势，市场容量逐年萎缩，现在的全国中药饮片生产能力已大大超过市场总销量。如果我们无视当前中药饮片的产销现状，盲目投资，进行中药饮片加工生产的GMP认证改造或再建，势必会造成现有

51、生产能力已经过剩的条件下又再增加设备，扩大生产，使产能更加过剩。其结果，只有投入没有效益；中医药饮片配方用药及其用药方法，操作繁杂，不方便服用，费工费时，远远落后于现代生活方式或消费习惯，这部分差异还将随着时间的推移而不断增大，而中药饮片的加工方法或GMP认证改造项目的具体要求，基本上还维持在传统粗放而简单的加工基础上，没有实质性的突破，这就决定了中药饮片加工这一行业在今后的发展中不会出现超常的快速发展：中药饮片质量及其标准化问题，目前尚未得到很好的解决，再加上中药饮片产品本身的加工生产技术还很落后，无法走出国门出口外销，更无缘进入世界主流医药市场，拓展国际市场也无从谈起。所以，投资中药饮片加

52、工厂GMP认证项目，必须全面慎重考虑，只有在对市场进行充分调研的基础上，结合自身的实际或优势，掌握可靠的资源，进行产销及投资效益分析，才能作出相应的决策，以免造成不必要的损失。2在中药材主产地投资中药饮片GMP认证加工生产项目，以资源优势带动中药饮片生产及市场营销中药饮片加工GMP认证本身的含意就是规范中药饮片生产的质量管理，中药饮片加工厂经过GMP认证改造后，整个生产管理必须依照或按药品管理法、GMP和相关法律法规进行，相关政府部门的监管及执法力度也将加大。首先，在中药材主产地，地道药材产区及中药材GAP种植基地投资中药饮片GMP认证加工生产项目，就地收购中药材，就地加工生产，能有效地降低生

53、产费用，提高经济效益，增强市场竞争力；第二，中药材主产地大多数分布在边远山区或经济欠发达地区，通过中药材饮片的产地加工，能够增加中药材的附加值，增加药材产地的就业岗位和经济总量，提高药农经济收入；第三，中药饮片就地加工，能有效地形成中药材生产直销市场的互动运作，促进中药材生产与市场的快速对接，合理配置产地资源，节约社会及自然资源，实现中药饮片的规模化或集约化经营，增强中药材产地及其市场的可持续发展后劲；第四，中药饮片产地加工，从源头上有效地控制产品质量，按中药饮片的质量要求，生产出高质量的中药饮片供应市场，在产地效应的支持下形成优势品牌；第五，从政府监督的角度出发，中药饮片的产地加工，有利于对

54、中药饮片质量进行初始控制，从源头抓起，降低行政管理成本，提高管理效益，保证优质中药饮片供应市场。总之，中药饮片加工GMP认证项目投资者选择中药材产地建立生产企业，利国利己，的确是明智之举。同时，相关政府管理部门也应该采取相应的优惠政策，鼓励投资者到中药材主产地投资，建功立业。3中药饮片加工GMP认证改造，必须适应现代规模化经营管理中药饮片加工生产GMP认证改造或项目投资者，必须对市场进行充分的调查分析，根据自身的实际，可选择在中药材物流量大的地点投资建厂，如全国中药材专业市场、交通发达地区、大中城市，物流市场、中药材重点销售地区等；也可以同中药饮片销量较大的药品零售连锁企业、商业批发公司、医院

55、等单位开展合作；自身销量较大的企业或医院也可投资中药饮片GMP认证加工生产企业；中成药工业企业还可以利用中成药厂的前处理设备或生产车间，经过适当改造建成饮片GMP认证生产线，有效地整合现有资源，降低费用，提高设备利用率。目前，有不少药厂用这种方法建成并通过饮片加工生产GMP认证，经过一段时期的运作后，效益非常显著，值得借鉴。建立或投资中药饮片GMP认证加工生产企业，必须要有相应的市场销售规模作后盾，设计要与市场销售能力相适应，调整市场资源与生产能力的合理配置，实现规模经营，发挥最佳效益，在继承和发扬中药饮片加工优良传统的基础上，规避小而全或前店后坊的落后中药饮片加工方式及其经营模式，使中药饮片

56、加工GMP生产得到根本保障，这是我国中药饮片GMP认证企业赖以生存和发展的必要条件。4规范中药饮片加工炮制，树立统一的质量管理观念中药饮片加工的产生，始于千家万户的传统中医药行业的前店后坊。故此，中药饮片加工技术的个性化或差异化非常显著，不少店铺和加工炮制技术人员或不同医家，都有秘而不宣的中药饮片加工绝招或保留技术，这就很难保证中药饮片质量的稳定性或同一中药饮片不同加工点的质量一致性。中药饮片加工从传统中医药中分离出来，形成独立的行业，在近些年得到了飞速发展，但仍未摆脱传统的束缚。时至今日，同一种中药饮片，在不同地区，不同加工厂，不同炮制操作技术人员，甚至不同时期的加工方法都不尽相同，人为鉴别

57、或随意性很大，缺乏全行业的统一炮制规范和有效的质量检测手段。从全国的范围来看，中药饮片加工，还处于一方水土养一方人的境地，中药饮片质量的稳定性问题无从谈起，更不可能有中药饮片生产强势品牌或企业出现。所以，中药饮片加工GMP认证项目投资者或从业人员，应该从观念上突破传统落后的围墙，用现代科学知识来武装自己的头脑，以一分为二的思想方法来看待传统中药饮片加工生产，弃其糟粕，取其精华。从生产设备的选型、购进、加工生产工艺操作到生产管理全过程，必须严格按照中药饮片加工GMP认证的规定严格执行，以中国药典、部颁及省级等具有法律效力的三级质量标准来约束，规范和指导中药饮片加工生产经营管理行为，常抓不懈，把中

58、药饮片质量管理或GMP管理理念贯彻到中药饮片加工生产及市场营销运作的始终。使生产质量合格的中药饮片变成经营管理者及全体从业员工的自觉行为，从一点一滴做起，逐步形成全国性或较大地域内中药饮片统一的质量标准体系。相关管理部门也应加大执法力度，尽快制定或出台中药饮片质量标准的简单易行的检测方法，正确引导中药饮片加工行业的发展，彻底改变中药饮片质量因地、因人、因时而异的落后状况，为中药饮片加工业做大做强奠定坚实的基础。5打破地域分割，建立统一的中药饮片市场体系长期以来，中药饮片自产自销的落后产销模式，一直困扰着中药饮片生产的发展。所以，投资者对中药饮片加工厂进行GMP认证改造或再建的同时，还必须中破传

59、统产销模式的束缚，与现代管理及营销模式进行全面接触，引进当今先进的营销管理理念和方法，应用于中药饮片加工生产及市场运作的全过程，强化全国统一市场的生产及营销观念，在市场营销中突出自身的优势产品，推广自身的产品及品牌，在不太长的时期内，打造出中药饮片加工企业的优势名牌，树立具有全国性的行业强势品牌，把中药饮片生产加工企业做强、做大、做优，为我国传统中医药事业的可持续稳定发展贡献力量。6引进新技术，提升中药饮片生产水平，使企业长盛不衰从当前中药饮片加工生产GMP认证要求的具体实施细则来看，中药饮片加工生产，仍然停留在对中药材简单加工的粗浅状态，即传统的切、碎、炙、煅、蒸、煮、焯等的粗放加工方法，很

60、难适应当前国内外医药市场发展及社会经济发展水平。作为中药饮片加工生产企业应该重点考虑保持企业的持续向前发展，加强研发投入，尽快解决中药饮片质量标准化、饮片质量的稳定性、中药饮片质量检测的简单准确性等问题，可以借鉴先进经验及生产方法，如现今在日本、韩国、台湾、香港等中药材销售的重点国家和地区，配方用药的具有中医药传统意义而型态不同的中药速溶型；浓缩型的中药饮片，以及现在正在研制开发中的利用现代超微细纳米粉碎技术生产微粉中药饮片、胶囊、缓释型中药饮片等生产技术，不断进取，使传统行业焕发青春。生产适应当前国内外医药市场运销对路的产品，把传统中医药理论与当前的科学技术和消费习惯或趋势有机地结合起来，研

61、发生产新型中药饮片，扩大中药饮片销量及市场占有率，以科技及研发促生产、促发展，最终实现中药饮片生产企业的可持续发展。把中药饮片这一传统产品引入国际主流医药市场，充分发挥传统中医药的优势作用，成为世界医药贸易主流市场中的一员，提高中药的地位，为人类健康事业做出更大贡献。责任编辑：王丽英对北京市药品生产企业GMP认证工作的几点建议首都医药 2000年第5期第7卷 问题与探讨作者：屈浩鹏刘燕鲁万宝霞于淑渤单位：屈浩鹏刘燕鲁（北京市卫生局）；万宝霞于淑渤（北京市药品监督办公室）随着我国药品监督管理工作力度的不断加大，药品生产企业GMP认证的紧迫性也日趋明显。根据国家药品监督管理局分期分段组织实施GMP

62、认证的政令统计，北京地区共有粉针剂、大容量注射剂的生产企业23家，基因工程的生产企业6家，小容量注射剂的生产企业17家。上述企业如未按期通过GMP认证，在换发药品生产企业许可证时将不再获得以上剂型的生产范围。纵观全市近300家药品生产企业，目前通过GMP认证的只有15家，由此可见，我市GMP认证工作形势严峻，时间紧迫。面对严峻的形势和繁重的任务，企业如何能尽快达到GMP认证的标准，是目前摆到每一个药品生产企业面前的实际问题。GMP认证工作是一项系统工程，它不仅仅是硬件的改造和软件的编制，还需要在企业从业人员、组织机构、厂房、设施、设备、物料、生产管理和质量管理等方面，全环节予以保证。根据我市药

63、品生产企业在GMP认证过程中存在的主要问题，提出以下建议。一 引入人才、健全机构、建立质量保证体系药品生产企业实施GMP必须建立与生产实际相适应的生产和质量管理机构。明确各级机构和人员的职责，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员。由于我市部分药品生产企业组织机构不健全，职责不明确，质量保证体系尚未形成或监控力度不够，管理人员GMP意识模糊，概念不清，管理水平底，技术人员匮乏，导致了GMP实施的进度缓慢。所以，企业应将机构的健全、质量保证体系的形成及人才的引入作为实施GMP的首要任务。二 积极开展中高级管理人员的培训人是实施GMP的关键因素。软件靠人制订、执行，硬件靠人设计、使用。人员素质的提高，特别是欲达到自觉用GMP规范自己的行为并形成良好的工作作风，需要一个长期的过程，而培训则是提高人员素质的有效措施。培训的结果对于实施GMP有重要作用。为此98版GMP对培训的效果