适应性免疫应答的特点及其机制

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1、特异性免疫应答的特点及其机制翁秀芳同济医学院免疫学系圭要内容*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性矛盾对立与统一千千万万不同的淋巴细胞Burn e t提出克隆选择学说MacFarlane Burnet(1899-1985)Top Virologist;Top EpidemiologistTop Immunologist; 1960 Nobel prize winner克隆选择学说淋巴细胞与抗体的多样性免疫应答的特异性免疫耐受Q Q f f外来抗原胚胎期由单一祖先细胞形成众多具有不同特异性受 体的淋巴细胞克隆。O O O出生后机体内存在各种能特异性识 别外来抗原的成熟的初始淋巴细胞。自

2、身抗原自身抗原通过克隆排除使未成熟的自身反应性淋巴细胞被清 除而成为禁忌克隆。NX受抗原刺激的相应淋巴细胞克隆进 行增殖、分化成为效应细胞并清 除抗原。克隆选择学说示意图Immu no logy大千世 界万物 都可以 是抗原A多样性与特异性那机体要预先准备好那么多 的TCR、BCR、抗体 需要多少基因一种神奇的机制可以用少量的基因给无数多的TCR、抗体编码基因的多样性FA连接的多样性免疫应答的特异性BCR TCR基因结构、及多样性形成机制BCR. TCR基因结构组成TCR和BCR的每条肽链均由可变区（V区）和恒定区（C区）组成，分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段所编码。怕CR胚系基因结

3、构及其多样性* TCR基因结构及其多样性FAig的结构及编码基因ig的编码基因数量肽链所在染色体VDJCH14653069BCRK25051X223044BCR多样性产生的机制1.组合多样性：V/D/J/的组合及轻重链的组合肽链组合多样性连接多样性VHVh65 x Dh30 x Jh6=11700VkVk50 x Jk5 =250VxV九30 x Jx4 = 120L250+120 = 370H+L2.5 x 1083x 107总计IO14BCR多样性产生的机制2连接多样性：发生于胚系基因CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处，两 个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个 核昔酸及倒转。3

4、体细胞高突变造成的多样性:成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高突变，多发生在Ig的CDR区 ,若干核昔酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。TCR的结构及编码基因V. D、堪因V、j基因LVgW D&1D52 J51Js2人类TCR胚系基因Cs L%5 JalJa2 Ja Ca_ 3zLVJ LVa2 LVGJaJa/j Q54口_KO - knXAv通过数目众多的编码基因 经过不同组合重排使TCR 理论多样性达到10】8之多L*l LVjsD 叮 B C3 1列2 Jp CB2 LVpM，+O mmHMPyrA 1LVp LM Dr Jb Cl Dp2 Jr Cp2 LVU+

5、o- rm仆MwowcncD-ia賓士 TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCR V与J基因片段多于BCR,如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排, 从而增加了有效重排的机会；连接造成的多样性：N区插入多于BCR, a链V-J 片段、卩链V-D、D-J之间都有N插入；而BCR则只 有重链才有N插入；没有体细胞高频突变。TCR多样性产生机制多样性机制 a p y 870521076113V区基因数5.8x1066x102连接多样性2xl0ii1013BCR. TCR多样性的机制*组合多样性*连接多样性 *体细胞高频突变（B细胞）圭要内容*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性 *免疫耐支性免

6、疫应答的记忆性概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活 化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再 次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生 应答。免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强 的特异性BCR,增强的抗原提呈能力等。再次免疫 应答仅由记忆淋巴细胞介导。生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要 意义，是预防接种的免疫学基础。T细 胞 的 产 生V4 cytokinesand/or effector cells become long-lived memory cellsaACytokines ma required for suTmCD45RO低水早直接移行至抗原部住

7、務性CD45异憂归臬旻律表达 枯附分子表达 再循环TnCD45RA血浇*养巴俎飮M(M)5353再決桃原刺歡应鲁5353Tn与Tai的待性比校53T记忆细胞特征 Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低； Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低； Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感； Tn寿命短，Tm寿命长，表达更多的bcl-2, CK(IL-15)维持其生存；记忆CD8+T细胞的维持无需CD4%细胞辅助。B记忆细胞特征 Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10100倍;-产生抗体的量及其亲和力增高；-抗体类型转换，Bn达膜IgG、IgA、IgE;抗原递呈能力增强：Bm表达MHCII类分子较Bn

8、高，BCR亲和力T; FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子 基础。主要内容*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性 *免疫耐支性免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制 *研究免疫耐受的意义天然免疫耐受Owen (1945)天然免疫耐受Owen (1945)异卵双生小牛Immunology异卵双生小牛（血型镶嵌现象）克隆选择学说胚胎期免疫系统Q Q Q Q Q尚未发育成熟， 异型红细胞进入胚胎期由单一祖先细胞形成众多具有不同特异性受 体的淋巴细胞克隆，Y t q q自身抗原 自身抗原 通过克隆排除使未成熟的自身反应性淋巴细胞被清 除而成为禁忌克隆。胎牛

9、体内，使具 有相应抗原识别 受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除Neonate（一7 Skin graft fromu_ ；、strain B -ViRejectio nStrain A6 weeks7-14 daysInject leukocytes from strain B/ Skin graft from Qfgin B厂=7 Skin graft from C、：w.: V 心.:、.Macfarpne Burne 二freand Pefer Medawar (righo(courtesy University of Wisconsin L&rary)、.j：y免疫耐受(Immune

10、tolerance)指在_定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的 特异性弱应答或无应答状态。*免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗 原均呈无应答或低，应答。免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性+免疫记忆+免疫反应强无或弱效应排斥异己保护自身免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制 *研究免疫耐受的意义（_）抗原方面1. 抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2. 抗原剂量TI抗原：高剂量tB细胞耐受TD抗原：高剂量tT、B细胞耐受（高带耐受）低剂量tT细胞耐受（低带耐受）

11、抗原剂量与免疫耐受Immu nologyT细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受B细胞耐受耐受原TD抗原TD、TI抗原抗原剂量高或低诱导时间较短(24h)较长（12周）持续时间 耐受的形成 耐受的完全性较长（数月） 较易 多为完全耐受较短（数周）较难 多为部分耐受（一）抗原方面3. 抗原免疫途径静脉注射/ 口服腹腔注射皮下/肌肉注射4. 其他因素是否用佐剂等（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期新生期成年期动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期 免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。免疫应答的耐受性*免疫耐受的概

12、念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制 *研究免疫耐受的意义自身免疫耐受的机制枢性免疫耐受胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所 形成的免疫耐受。外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器 官接触抗原所形成的免疫耐受。P枢免疫耐受：克隆清除学说 (clonal deletion theory)A bingle progenitor cell gives rise to a large number of lymphocytefi, each with a different specrncityRemoval of potentially setf-reactwei

13、mmature lymphocytes by ctonal deletionself antigenslymphocytesself antigensPool of mature naiveforeign antigenspecificlymphocytes to form acloneot eTTector ceilsProlrferation and differentiation ot activatedEffector cells eliminate antigen胚胎期免疫系统接触特定抗原后 ,针对该抗原的特异性细胞克隆 即被清除或被“禁闭”，机体将 该抗原视为自身成份，出生后将 不

14、对此抗原产生应答。中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择） 程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞 表面表达的自身抗原肽MHC分子/自身抗原 肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死 亡，致克隆清除。自身反应性T、细胞在胸腺与骨髓发育过克隆清除、克隆流产、BCR抑制学说T细胞阴性选择阳性选择阴性选择CD,CD8+Tc cellDendritic cellClass I and/or class II 1HC moleculesMarur-e CD4+ orCD8+ T lymphocytesNegative selection and death of cells with high-affin

15、in* receptors for sclf-MHC or sclf-MHC + self-antigenLpithclialMacropliagc经过阴性选择 获得自身耐受 排除自身反应性T细胞B细胞阴性选择阴性选择(骨髓)未成熟B(mlgM)+自身抗原-克隆清除或无能-自身耐受不成熟B细胞IgM成熟B细胞IgM IgD夕h周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器 官的组织特异性抗原或机体成熟后表达 的抗原；自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的 亲和力低。外周免疫耐熒机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除自身反应性淋巴细胞克隆失能*自身反应性淋巴细胞克

16、隆忽视*自身反应性淋巴细胞克隆抑制活化诱导的细胞死亡（AICD）An tige n recog nitionT cell responseNormalresponseTcell proliferation and differentiationExpression of Fas and FasLActivation induced cell deathThe role of the Fas system in T-cell deathT细胞无能Antigen recog nitionT cell responseNormalresponseAntigen recognition with co

17、stimulationT cell proliferation and differentiationClonalanergyTcell anergyAn tigen recog nition with CTLA-4: B7 interactionB细胞和Th细胞识别同一抗原的不同表位Peptides from internal proteins of the virus are presented to the T cell, which activates the B cellActivated B cell producesantibody against viral coat prot

18、ein自身耐 受的重 要机制 之一缺乏Th细胞的辅助Breakdown of B-cell tolerance caused bycross-reactive antigencross-reactiveantibodiesno T cellfor exogenous antigenself antigenexogenous antigen抑制性T细胞的作用An tige n recog nitionT cell responseNormal responseNaive TcellEffector T cellsT cell proliferation and differentiationIn

19、hibition ofT cell activationInhibition of T cell effector functionsSuppression细胞因子的抑制作用Antige nrecog nitionT cell proliferation and differentiationEffector functionsof T cellsCytoki nes produced by suppressor T cellsO IL-12Naive T cell/Effector T cells(TH1)DActivated macrophageIL-10 inhibits functio

20、ns of APCs: IL-12 secretion, B7 expressionTGF-p inhibits Tcell proliferationIL-10, TGF-p inhibit macrophage activationIFN-ySuppressor T cells免疫耐受的生物学意义免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础,即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗 原，从而维持自身环境的稳定。免疫耐受的临床意义超敏反应 自身免疫病某些感染+免疫耐受移植彗斥/ 反应免疫应答的耐受性*免疫耐受的概念及特性 *免疫耐受的诱导条件和形成机制免疫耐受的建立、维持和终止*研究免疫耐受的意义口服抗原致耐受拮抗肽阻断抗原肽的活化信号外周免疫耐受的诱导形成Immu nology更越耐受的维持*耐受原的持续存在是最重要的因素*免疫系统的成熟程度*免疫抑制剂的应用免疫耐受的终止*耐受原的清除自身抗原结构发生改变*隐蔽抗原的释放 *交叉抗原的侵入小结免疫耐受 特异性免疫应答的三大特点 免疫耐受的机制