传染病学：疟疾（malaria）

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1、1疟疾疟疾（malaria）2授 课 内 容概述概述疟原虫疟原虫生活史生活史发病机制发病机制与与临床表现临床表现诊断与诊断与鉴别诊断鉴别诊断治治 疗疗流行病学流行病学与预防与预防疟 疾 由按蚊叮咬传播疟原虫引起的寄生虫病 广泛流行于热带、亚热带及温带地区 全世界每年约有35亿疟疾病人，100万人死于本病1（2010年：2.16亿病例，65.5万死亡2） 死亡病例大多数为恶性疟疾，多见于次沙哈拉沙漠非洲 临床表现以反复时间序惯性发作的寒战、高热、退热出汗为表现，呈周期性发作 慢性病例可有贫血、脾脏肿大 间日疟、卵形疟可复发，恶性疟可致脑型疟疾等凶险发作1. Greenwood BM, et al

2、. J Clin Invest. 2008, 118: 126612762. White NJ, et al. Lancet. 2014, 22 :723-35The Lancet2014383,723-735疟原虫生活史肝细胞内期子孢子子孢子速发型速发型12-20天天迟发型迟发型6-12月月裂殖体裂殖体裂殖子裂殖子无性繁殖周期无性繁殖周期环状体环状体滋养体滋养体裂殖体裂殖体裂殖子裂殖子雌、雄配子体雌、雄配子体裂殖子、裂殖子、代谢产物代谢产物疟疾发作疟疾发作配子体配子体偶合子偶合子动动合子合子囊合子囊合子子孢子子孢子孢子囊孢子囊人体内无性繁殖人体内无性繁殖蚊体内有性繁殖蚊体内有性繁殖肝细胞内期

3、肝细胞内期红细胞内期红细胞内期间日/卵形疟The Lancet2014383,723-735疟原虫生活史肝细胞内期子孢子子孢子速发型速发型12-20天天迟发型迟发型6-12月月裂殖体裂殖体裂殖子裂殖子无性繁殖周期无性繁殖周期环状体环状体滋养体滋养体裂殖体裂殖体裂殖子裂殖子雌、雄配子体雌、雄配子体裂殖子、裂殖子、代谢产物代谢产物疟疾发作疟疾发作配子体配子体偶合子偶合子动动合子合子囊合子囊合子子孢子子孢子孢子囊孢子囊红细胞内期红细胞内期红细胞内期人体内无性繁殖人体内无性繁殖蚊体内有性繁殖蚊体内有性繁殖肝细胞内期肝细胞内期红细胞内期红细胞内期间日/卵形疟The Lancet2014383,723-7

4、35疟原虫生活史肝细胞内期子孢子子孢子速发型速发型12-20天天迟发型迟发型6-12月月裂殖体裂殖体裂殖子裂殖子无性繁殖周期无性繁殖周期环状体环状体滋养体滋养体裂殖体裂殖体裂殖子裂殖子雌、雄配子体雌、雄配子体裂殖子、裂殖子、代谢产物代谢产物疟疾发作疟疾发作配子体配子体偶合子偶合子动动合子合子囊合子囊合子子孢子子孢子孢子囊孢子囊蚊体内有性繁殖阶段红细胞内期疟原虫生活史间日疟原虫（休眠子） 卵圆疟原虫（休眠子）三日疟原虫（感染持续数十年） 恶性疟原虫（死亡率高）812-20天6-12月发 病 机 理红细胞破裂、裂殖子及代谢产物释放导致临床症状发作发作周期取决于红细胞内增殖周期疾病严重程度主要取决于

5、感染的疟原虫种株特性 黑尿热： 血管内溶血 高血红蛋白血症 血红蛋白尿凶险发作： 含虫红细胞粘附成团、附于血管内皮细胞，造成毛细血管官腔狭窄或阻塞，组织细胞缺氧，导致严重脏器损伤疟原虫种类与贫血贫血机制： 疟原虫破坏、巨噬细胞吞噬作用增强、骨髓抑制（或自身抗体）、抗原抗体复合物结合补体免疫溶血恶性疟： 侵犯各个发育时期的红细胞，感染细胞可占20%以上，繁殖周期3648小时，贫血较严重间日疟、卵圆疟： 侵犯网织红细胞，带虫细胞约0.5-1.0%，贫血轻三日疟：侵犯衰老红细胞，带虫细胞0.2%，贫血不明显疟原虫持续存在巨大数量的子代，原虫数量可高达万亿（1013），有效对抗宿主强大吞噬功能抗原的多

6、样性削弱机体特异性免疫带虫免疫： 疟原虫感染未激发机体产生足够的细胞免疫，有效的体液免疫可以明显减少原虫血症，但彻底地清除原虫感染主要依靠细胞免疫 潜伏期寒战期高热期大汗期间歇期肝内发育时间+23个红内发育周期间日疟 、卵形疟： 13-15日, 间日疟可达12月三日疟：24-30日恶性疟：7-12日输血传播或母婴传播者, 潜伏期较短：7-14天 (Why(Why?)?)寒战期（红细胞破裂）： 突起畏寒、寒战，面色苍白、唇指发绀、鸡皮样皮肤。体温处于上升中。持续约1-2小时高热期（裂殖子及代谢产物刺激）： 体温迅速上升，常达40以上。头痛、全身酸痛，口渴，烦躁，恶心，呕吐，呼吸和心率加快；无明显

7、中毒症状。持续约2-6小时大汗期（病理刺激解除）： 突发大汗，体温骤降至正常。除疲劳、口干外，顿感轻松舒服，安然入睡。持续30-60min间歇期（红细胞内增殖期）： 两次发作之间，无不适（间日疟、卵形疟约48hr；三日疟约72hr；恶性疟约36-48hr）初发病人第1周左右, 部分病人可每日发作，至第2周开始典型发作两重或以上的感染初期，扰乱了红细胞的裂体生殖的周期性不同种的疟原虫混合感染：如间日疟和恶性疟混合感染疟疾后期免疫力增加复发的临床表现多较轻不充足的抗疟治疗 特别严重的、危险的临床表现主要见于恶性疟，偶可见于间日疟多见于缺乏免疫力的小儿和疟区的外来人口 高热 90-95%，体温在39

8、-41。约25%病例发热前有寒战谵妄、昏迷 不同程度的意识障碍，多数有昏迷(约80%)。 昏迷发生于高热第1-5日，昏迷前有不同程度的意识障碍。一般可在24-48小时苏醒，一般如3日不醒，病死率甚高抽搐 30-80%。可呈全身性、半身性、单肢性或仅见于面部肌肉。亦可发生阵发性或强直性痉挛。部分病例出现癫痫大发作其他 头痛、呕吐、全身肌肉酸痛、脑水肿、心力衰竭和胃肠道出血体征 以脑膜刺激征、失语、瘫痪、反射亢进多见超高热型：体温42以上冷厥型：休克表现胃肠型：类似急性胃肠炎水肿型：急性肺水肿表现 呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰 发生前有脑、肾并发症复发 初发经过治疗，临床症状及原虫血症均消失后又出现

9、发作。90%以上的复发见于初发痊愈后3-6月 恶性疟、三日疟、输血后疟疾无复发 (Why?)再燃 初发后免疫力不高，或未经过彻底治疗，临床症状受到控制，但血中疟原虫未完全消失，一旦免疫力降低，原虫再次增殖，引起临床发作。多见于病愈后1-4周起病急骤，先寒战、发热、伴有腰痛，酱油样尿(血红蛋白尿)常呈极度衰竭状态，口干、脉细数，呕吐等也很明显可有谵妄、昏迷等表现。严重者发生急性肾功能不全多见于成人，无免疫力、体内原虫多，G-6-PD缺乏者使用伯氨喹和奎宁主要由急性溶血所致，引起溶血的原因尚无定论，可能与变态反应有关溶血溶血性贫血黄疸血红蛋白尿阻塞肾曲管及集合管尿闭及尿毒症急性肾小球肾炎 见于恶性

10、疟、间日疟等疟疾凶险发作；少尿、蛋白尿、管型尿，抗疟治疗有效（原因？）肾病综合症 主要为三日疟反复发作后，也见于恶性疟，抗原抗体复合物沉积肾基底膜所致；进行性蛋白尿，贫血与水肿。早期治疗可有效，晚期无效（原因？） 流行病学资料 典型临床表现 确诊依据 查找疟原虫厚血片吉姆萨染色找疟原虫，薄血片甲醇固定后吉姆萨染色确定疟原虫种类发冷期及发作6小时内血内疟原虫最多骨髓涂片检查阳性率更高反复多次血涂片、骨髓涂片查找疟原虫，一次血片阴性不能排除诊断环环状状体体或或裂裂殖殖子子25星月形配子体26血象 白细胞、粒细胞增加；多次发作后贫血，大单核比例上升PCR法：敏感度个疟原虫mL血液吖啶橙荧光染色法、富

11、含组胺酸蛋白浸渍片：恶性疟诊断 Lancet Infect Dis. 2006;6(9):582-8血清免疫学检查：抗原检测有助于早期诊断间日疟、三日疟、卵形疟预后较好恶性疟死亡率较高婴幼儿、诊治延误、多重耐药死亡率高脑型疟疾死亡率931治疗原则抗疟药物控制复发传播凶险发作黑尿热治疗尽早使用抗疟药控制发作，防止凶险型发作彻底治疗，防止复发或慢性化（疫区病人?）有溶血病史或G-6-PD缺乏者忌用伯氨喹啉明确五个问题： 疟原虫种类、原虫血密度、疫区耐药类型、是否有凶险发作征象、能否耐受口服治疗 氯喹：非耐药株首选药物青蒿素及其衍生物： 适用于凶险发作抢救 青蒿琥酯尤其适用于孕妇及脑型疟疾 栓剂适合

12、不能口服、静脉用药者哌喹及羟基哌喹：氯喹耐药者氨酚喹啉、磷酸咯萘啶甲氟喹：耐氯喹恶性疟，可用于中、晚孕期u毒性低、抗疟作用强，已取代传统抗疟药物喹啉地位，WHO批准为世界范围内脑型疟疾及恶性疟疾治疗首选药物。u最早记载：公元340年间东晋医学家及炼丹化学家葛洪肘后备急方u美国越南战争、1967年国务院“5.23”办公室，数十个单位组成攻关协作组，500多名科研人员参与研究u1969年，卫生部中医研究院（屠呦呦任科研组长）整理抗疟单验方集，包含640多种草药，其中青蒿提取物对疟疾的抑制率很差。 传统中药青蒿包括两种：黄花蒿具有抗疟作用，青蒿没有抗疟作用 青蒿素在温度高于60度时完全分解u 受肘后

13、备急方“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服，可治久疟”启发，屠呦呦用沸点较低的乙醚进行青蒿素提取。u 1971年10月4日，第191次实验中，青蒿提取物对疟原虫抑制率达到100%，取名“191”u 1972年8-10月赴海南昌江地区试用，首次取得30例青蒿抗疟成功u 1973年，首次试用中性青蒿素单体，抗疟疗效优于氯喹u 1973年，云南省药物研究所罗泽渊和山东省寄生虫病研究所先后用溶剂汽油或乙酸乙酯提取到有效单体，正式命名为“青蒿素”u 青蒿素研制贡献：提炼青蒿素的屠呦呦；临床验证的李国桥；改造青蒿素分子结构并合成蒿甲醚的李英；率先研制复方蒿甲醚的周义清u奎宁：孕妇应用可致流产，已少用u卤泛群、奎

14、宁麦克斯、苯芴醇u柏鲁捷特： 多种抗疟成分合剂，恶性疟不易产生耐药u阿替夫林（常山素）：新药，疗效不如甲氟喹u阿托伐醌：u磷酸萘酚喹： 用于耐氯喹恶性疟，不宜用于脑型疟疾u甲氟喹磺胺多辛u乙胺嘧啶磺胺多辛u蒿甲醚卤泛群u青蒿琥酯苯芴醇u咯萘啶乙胺嘧啶 耐氯喹间日疟及多重耐药恶性疟u奎宁强力霉素或克林霉素57天 u奎宁单剂周效磺胺（磺胺多辛 乙胺嘧啶）氯喹或周效磺胺耐药的非重症恶性疟： 甲氟喹蒿甲醚或青蒿琥酯；蒿甲醚+苯芴醇u蒿甲醚或青蒿琥酯强力霉素或克林霉素57天 u阿托伐醌氯胍3天u二氢青蒿素哌喹优于青蒿琥酯阿莫地喹 新医学, 2005, 36: 297-9; J Commun Dis. 2

15、006;38:130-8; Clin Infect Dis. 2007;44:1067-74. u杀灭红细胞内配子体及肝内迟发型子孢子，防止传播与复发u伯氨喹：应用前常规检查G-6-PD缺乏u他非诺喹（特芬喹）：美国研发 抗疟药肝细胞内 红细胞内蚊体内 裂殖体休眠子裂殖体配子体配子体氯喹-+-甲氟喹-+-青蒿素-+-磺胺/TMP-+-乙胺嘧啶+-+-+伯氨喹+ +-初级预防防止复发控制发作根治治疗防止传播38磷酸伯氨喹（8天，防止复发、传播）氯喹或青蒿琥酯（控制发作，3天）磷酸伯氨喹（2-4天，防止传播）氯喹或青蒿琥酯（控制发作，7天）u恶性疟、三日疟：u间日疟、卵形疟：u抗疟治疗：静脉用药

16、青蒿琥酯、氯喹、奎宁（仅耐氯喹者）、磷酸咯萘啶 u肾上腺皮质激素： 氢化考地松300mg/日或地塞米松20mg/日，连用3-5天u其他： 脱水、镇静、降温、低分子右旋糖酐（慎用）改善微循环、己酮可可碱扩血管等u绝对卧床休息u激素：地塞米松静滴控制溶血u利尿剂及碳酸氢钠碱化尿液u透析：肾衰病人u抗疟治疗：胃肠外用药地区分布：以热带、亚热带最多，其次为温带流行区以间日疟最广，恶性疟主要流行于热带，云南、海南为间日疟、恶性疟混合流行除寒冷的西南高原、西北及北部沙漠区外，均有流行，其中海南、福建、黄淮江河平原流行较重季节分布 全年发病，夏秋季为多；热带、亚热带不受季节影响World malaria r

17、eport 2017 传染源： 传染性与发作次数、血中配子体数量有关 病人无症状带虫者-间日疟：3-5年-三日疟：3-10年，甚至数十年-恶性疟：多数3年以内控制传染源：u早期发现u休止期根治药物名称药物名称剂型剂型总剂量总剂量用法用法磷酸氯喹磷酸氯喹磷酸伯氨喹啉磷酸伯氨喹啉含基质含基质0.15g含基质含基质7.5mg0.6g120mg第第1日顿服日顿服4片片每日顿服每日顿服3片片,连服连服8天天乙胺嘧啶乙胺嘧啶磷酸伯氨喹啉磷酸伯氨喹啉含基质含基质6.25mg含基质含基质7.5mg100mg120mg第第1、2日每日顿服日每日顿服8片片每日顿服每日顿服3片片,连服连服8天天u雌性按蚊中华按蚊:

18、 平原地区传播间日疟微小按蚊：南方山区雷氏按蚊嗜人血亚种：长江中下游与南方低山丘陵地区大劣按蚊：海南岛山林地区u输入带疟原虫的血或使用被疟原虫污染的注射器u母婴传播切断传播途径 防蚊 灭蚊阻断母婴传播u药物：磺胺多辛乙胺嘧啶u治疗次数：妊娠期间至少接受两剂治疗u时机：首次治疗在第一次产前保健开始，第二次治疗至少相隔1月如有可能，晚孕期妇女更应受保护性治疗，此期胎儿发育及疟疾损害最重要早、中孕未接受预防性治疗，妊娠最后1月接受预防性治疗u对象：所有孕妇（包括多次妊娠）易感人群 普遍易感 疟区居民易感性相对降低 儿童和外来人口发病率较高 抗疟原虫免疫产生缓慢，维持时间短，有种与株特异性，多次复发或

19、重复感染后，再感染症状减轻或无症状 疫苗：疫苗：研究中子孢子研究中子孢子蛋白及基因疫苗蛋白及基因疫苗 药物预防药物预防(1/(1/周周) )：氯喹氯喹甲氟喹甲氟喹 乙胺嘧啶乙胺嘧啶多西环素多西环素伯氨喹啉伯氨喹啉(USA)(USA)：1 17 7 疟疾的诊断要点有哪些？ 如何选择抗疟药物控制疟疾发作、防止疟疾复发及中断疟疾传播？ 如何理解疟原虫生活史与发病、复发、传播的关系？ AprotozoandiseasecausedinhumansbyfourspeciesofthePLASMODIUMgenus:PLASMODIUMFALCIPARUM;PLASMODIUMVIVAX;PLASMODI

20、UMOVALE;andPLASMODIUMMALARIAE;andtransmittedbythebiteofaninfectedfemalemosquitoofthegenusANOPHELES.MalariaisendemicinpartsofAsia,Africa,CentralandSouthAmerica,Oceania,andcertainCaribbeanislands.ItischaracterizedbyextremeexhaustionassociatedwithparoxysmsofshakingCHILLS,highFEVER,SWEATING,andANEMIA.MalariainANIMALSiscausedbyotherspeciesofplasmodia.