2022少见细菌感染对糖尿病足溃疡患者病情和预后的影响（全文）

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1、2022少见细菌感染对糖尿病足溃疡患者病情和预后的影响(全文)摘要目的观察少见细菌感染对糖尿病足溃疡(DFU)患者病情及预后的影响。方法 选取单一感染中常见及相对少见的15个菌种共计288例DFU患者，进 行入组病情分析、随访近远期预后指标。根据愈合、截肢、心脑血管事件、 死亡等病情结局，分析各组间差别与不同结局的相关危险因素。结果少见感染菌种为鲍曼不动杆菌、表皮葡萄球菌、摩根摩根菌、溶血葡萄球 菌、停乳链球菌、无乳链球菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌；各组间患者年 龄、白蛋白、HbA1C、体重指数、足溃疡病情、感染程度、愈合及小截肢 存在显著差异。严重下肢动脉病变、年龄70岁是愈合的主要危险因素；

2、 Wagner 3级及以上、停乳链球菌感染是小截肢的主要危险因素；严重下 肢动脉病变、血红蛋白90 g/Ls血白蛋白宫Og/L是大截肢的主要危险 因素；估算的肾小球滤过率(eGFR)60 mlmin-1(1.73 m2)-1、血红蛋 白90g/L是心衰的主要危险因素；年龄70岁、血白蛋白30g/L是死 亡的主要危险因素(均P0.05)。结论见,而肠杆菌科在足底溃疡中常见。韩国进行的一项研究15发现吸烟会 增加糖尿病足患者感染假单胞菌的风险。病程较短的DFU通常感染的微 生物群简单左要是革兰阳性球菌(葡萄球菌和链球菌属)病程较长的DFU 可能会感染不同类型的需氧细菌，如葡萄球菌、链球菌、肠球菌、

3、假单胞 菌及厌氧菌17。革兰阴性杆菌更常见于东部和气候温暖国家18。这些 提示我们可以根据病情特点估计可能感染的细菌类型,从而在微生物培养 结果出来之前进行倾向性的治疗。由于病原菌分布的影响因素众多，所以 最重要的是研究不同区域、不同伤口特点患者的微生物学,以作为经验性 抗感染治疗的指导，而不是仅仅使用指南中推荐的抗菌药物。不同的菌种感染的患者病情存在差异，其预后亦有不同。本研究表明，严 重的下肢缺血和高龄是阻碍溃疡愈合的重要因素，而一旦足溃疡病情进展 到骨髓炎及坏疽就难以避免部分性截肢的结局,尤其停乳链球菌、奇异变 形杆菌、铜绿假单胞菌感染的患者，由于炎症反应重、年龄相对大、血糖 控制差、营

4、养状况差等因素，足部病情较重，容易发生部分性截肢。严重 的下肢缺血和营养不良是大截肢的重要预测因素。相关研究也表明，感染 是截肢的最常见原因，局部组织损伤严重和全身器官功能障碍的患者更易 感染严重化，从而导致截肢或死亡。贫血、高龄以及下肢动脉病变参与感 染的进展，并最终导致截肢190 一项meta分析20指出踝肱指数 (ABI)0.5是预测大截肢的一项最重要的检测项目，提示本研究采用ABI 进行筛查评估是可行可靠的，后续可在基层医院中广泛应用，并结合菌种、 年龄、营养状况、足部病情等进行预后判断。本研究还发现,不同菌种感染、年龄、营养不良、重要合并症（如终末期肾 病）是预测患者溃疡愈合、心衰、

5、死亡的重要因素，提示DFU患者的预后 必须考虑到感染、伤口特征和合并症等因素。DFU患者必须依靠良好的多 学科诊疗来优化溃疡愈合，包括血糖管理、并发症治疗、抗感染、创面处 理、脏器功能改善,尤其不能忽视患者的营养状态。近年来，营养状态对 DFU发展和愈合的贡献越来越引起临床关注,宏量和微量营养素的缺乏都 不利于DFU预后21。最新研究表明，较低的维生素C、白蛋白和血红蛋 白的DFU患者更易截肢22。采用传统方法分离培养的DFU患者感染的不同菌种,在一定程度上呈现 了不同的患者病情及预后，为当前临床诊治和预测病情发展提供了很大帮 助。由于DFU感染的患者病情复杂以及本研究的例数相对较少，对少见

6、菌感染患者的特点及预后仅做了初步探讨，后续尚需大规模临床研究帮助 总结归纳。分子生物学方法分析创面微生物23,24,检出结果快、阳性率 高、检出微生物的多样性更好，但后者需要解决低丰度微生物是否必须治 疗与高昂费用的问题。在传统培养方法指导治疗存在疑难时，后者可以提 供一些参考。少见的不同细菌感染的DFU患者整体病情、足溃疡病情、感染程度及预 后有差别。糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer, DFU)是糖尿病最严重的并发症之一， 其中一半以上合并感染，DFU感染导致80%的非创伤性下肢截肢1,2。 其感染具有多微生物性质，不同部位、伤口特点、不同地域的流行情况等 导致病原菌分布

7、差异。国内夕卜研究报道常见菌种为金黄色葡萄球菌、铜绿 假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、普通/奇异变形杆菌等3,4,5。国 际糖尿病足病工作组给出了糖尿病足感染的治疗路径及常见菌种感染的 抗菌药物及疗程推荐6,使得临床抗感染治疗有据可循。本课题组前期已 对常见菌种感染对DFU患者的病情及预后进行了分析4,7,然而相对少 见的细菌感染的DFU患者的病情特点和后续的创面愈合、截肢、心脑血 管事件、死亡等预后情况尚未见报道。基于DFU感染治疗困难，当前尚 无具体的DFU少见细菌感染的诊疗推荐，为便于临床医师把握少见细菌 感染的DFU患者病情特点，本研究对少见细菌感染的DFU患者进行平均 36个月的

8、随访，探讨其病情及预后情况。对象和方法_、对象连续收集2011年9月至2015年12月在本院住院的DFU伴感染患者资 料，这些患者均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准并伴有 足部明确溃疡及感染8。选取经微生物培养，细菌感染为单一菌种感染的 病例，进行病情观察与随访。排除非糖尿病相关性足部溃疡，如肿瘤、非 糖尿病患者的外伤、烧伤感染，存在免疫抑制状态患者的感染；排除合并 严重疾病，如严重肢体活动障碍的脑卒中后遗症、严重脏器功能衰竭等。二、方法1.资料采集及随访：病史资料，主要包括糖尿病病程、足溃疡病程、足部破溃感染情况等;(2)实验室检查，包括血常规、HbA1C、生化等，并根据M

9、DRD计算估算 的肾小球滤过率(eGFR)9 ; (3)细菌培养，患者入院后首次清创换药时留 取标本，生理盐水清洁伤口后,用灭菌盐水棉拭子沾取溃疡深部分泌物， 置于灭菌试管内送微生物检验室。细菌鉴定采用法国梅利埃公司API鉴定 系统，鉴定仪为MALDI-TOF。随访预后情况，包括创面愈合、截肢及 心脑血管事件、死亡等。随访采用门诊、再入院或电话。2 . DFU病情判断及并存症:(1)DFU严重程度,采用Wagner方法进行分级10 ; (2)DFU感染严重程 度，按国际糖尿病足病工作组指南进行分级6 ; (3)糖尿病周围神经病变 及糖尿病下肢动脉病变11,12,参考文献并按照课题组前期判断标准

10、4。3.预后判断：愈合，指溃疡创面皮肤完全覆盖，或已形成痂皮；小截肢指经附跖关节或 附跖关节以下的截肢，大截肢指附跖关节以上的截肢13;截肢后愈合， 指小截肢或大截肢后溃疡创面愈合；非致死性脑心血管事件(nonfatal cerebral and cardiovascular events , NCCVE),包括非致死性脑血管事 件、缺血性心脏病、需急救的充血性心力衰竭、严重室性心律失常、心源 性休克和肺栓塞;1个月内死亡,指患者入组后1个月内全因死亡。三、统计学处理连续变量进行正态分布及方差齐性检验，符合正态分布者以MeanSD表 示，组间比较用ANOVA分析，不符合正态分布者以中位数(最小

11、值，最 大值)表示。计数资料以比例或百分比表示,比较用卡方或Fisher确切检 验。愈合、截肢、心脑血管事件、死亡的相关危险因素分析用logistic回 归分析。统计分析用SPSS软件包(21.0)取P0.05为差异有统计学意义。结果_、菌种分布及患者基线病情本研究常规病原学培养(未做厌氧菌培养)，得到DFU足部病原菌培养阳性 422例，多重耐药菌感染28例，真菌感染10例，混合感染42例，极少 见菌种感染如约氏不动杆菌等，在总细菌培养例次中占比. fl( * ) , W( timiiiMuiii bjitir e iiHiiiuiurt年坏成啊用I崎WfFR凰刖例 fhW)力 (/UkMM.

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18、异，心衰、大截肢、NCCVE、死亡的发生率无显著差异俵L表2表3）。2不向倘件并。痕及M浪格的gnmpI，卜 2.uxl ukr-rtn diHrrrnf lawFrlwirliu dkMwrlL fama.&arMVtUA金 K 色 V4MKIXWHC固(*n4rw rawulTa* 玄眼朴01Pn4ruGflamn IwWui帖不的轩循A-urti4iMlr,t liMmsraiaIFH 动W脚 、rrfr lenrfrMmiMhA*V5rUimrr上lr|JVWer A中Fcfr ilrwlHVlMH囱好y费 me h*rf4 3trr jmawi： 羸JK i|r)9MP gr 3中5

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23、白蛋白(30g/L)、血红蛋白(90g/L)、Wagner 分级(3级)，感染分级(轻中度、重度)，eGFR60 ml -min-1 (1.73 m2)-1及严重下 肢动脉病变、周围神经病变、性别、菌种等作为自变量，进行logistic回 归。结果显示，影响全随访周期内愈合的主要因素为严重下肢动脉病变 （P0.001）、年龄（P = 0.017） ;3个月内愈合的主要因素为严重下肢动脉病 变、年龄（均P0.001）影响小截肢的主要因素为Wagner分级（P0.001）、 停乳链球菌（P = 0.017）,奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌感染的患者小截肢 风险也较高（P=0.089、0.074）;影响

24、大截肢的主要因素为严重下肢动脉 病变（P = 0.025）、血红蛋白（P = 0.039）、血白蛋白（P = 0.047）;影响心衰 的主要因素为血红蛋白（P = 0.036）、eGFR（P = 0.019）;影响死亡的主要因 素为年龄（P0.001）、血白蛋白（P = 0.002）,溶血葡萄球菌感染的患者死 亡风险也较高（P = 0.092）;未发现影响NCCVE的因素。四、死亡患者情况死亡84例，在个月内死亡7例（死因主要为急性心血管事件、重度感染、 多脏器功能衰竭）。死因为心脏事件（32例，含急慢性心功能衰竭、心肌梗 死）、肾功能衰竭（8例）、恶液质及多脏器功能衰竭（13例）、重度感染（

25、6例）、 脑卒中（10例），少见有肺栓塞（1例）、胃肠道气性坏疽（1例）、阿尔茨海默 病（2例）、跌倒（1例）、恶性肿瘤（4例）、足病复发（1例），以及原因不详的 死亡（5例）。讨论本研究再一次证实DFU感染的菌种复杂多样，且不同菌种感染的患者年 龄、营养状况、血糖控制i青况、足溃疡严重程度、感染程度及愈合、截肢 情况存在显著差异。部分少见菌是存在于正常人体的条件致病菌,在DFU 患者的特定机体条件下成为致病菌。本研究显示，铜绿假单胞菌、阴沟肠 杆菌、粘质沙雷菌感染的患者年龄较大；停乳链球菌、无乳链球菌、普通 变形杆菌感染的患者血糖控制更差；变形杆菌、大肠埃希菌、摩根摩根菌、 鲍曼不动杆菌、粪

26、肠球菌、溶血葡萄球菌等感染的患者营养状况相对更差, 普遍存在BMI、血红蛋白、白蛋白显著低下。摩根摩根菌、变形杆菌、粪 肠球菌、铜绿假单胞菌、无乳链球菌感染的患者足溃疡病情较重，容易发 生坏疽；变形杆菌、阴沟肠杆菌更易感染缺血伤口；摩根摩根菌、普通变 形杆菌、肺炎克雷伯菌等菌种的感染程度较重；最常见的金黄色葡萄球菌 感染患者的小截肢比例最低，表明其溃疡相对表浅，主要影响皮肤软组织; 而摩根摩根菌、奇异变形杆菌、停乳链球菌小截肢比例较高；无乳链球菌、 鲍曼不动杆菌等细菌感染即使经历小截肢，也可以经过积极的治疗取得较 高的愈合率。研究表明地理特征、季节、感染持续时间、感染严重程度、伤口特点、患 者的基线资料（例如吸烟习惯、年龄）和既往抗生素的使用等均会影响细菌 的分布6,8,14,15,16,17,18。本研究及近期的相关研究表明，随着年龄的 增长，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌变得更加频繁，而链球菌则减少； 缺血性和（或）深部伤口更容易感染革兰氏阴性菌；革兰阳性菌和革兰阴性 菌引起的炎症反应没有太大差异,而链球菌和变形杆菌属会引起较高血清 吸收反应，从而表现为较重的感染；革兰阳性菌在前足和足底侧溃疡中常