肿瘤分期与疗效评价

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1、肿瘤分期与疗效评价来源: 中国医学前沿杂志（电子版）2010第4期 医学前沿网 作者：姚云峰单位：北京肿瘤医院入站时间：2011-01-10 14:22:001肿瘤分期1.1概念肿瘤分期通常只针对于恶性肿瘤。它是一个评价体内恶性肿瘤的数量和位置的过程。肿瘤分期是根据个体内原发肿瘤以及播散程度来描述恶性肿瘤的严重程度和受累范围。了解疾病的程度，可以帮助医生制定相应的治疗计划并且了解疾病的预后和转归。同时肿瘤分期也为医生在讨论患者的病情时提供了一种通用的语言。另外详细的了解疾病的分期信息也有助于为具体患者制定更为有针对性的临床试验方案。那么临床分期的基本因素包括哪些呢？肿瘤分期是对恶性肿瘤发展进程

2、的反映。一些分期系统只能针对于一部分恶性肿瘤，但是对于大部分恶性肿瘤来讲，分期主要是基于以下基本要素：原发（初始）肿瘤的部位；肿瘤的大小和数量；淋巴结的受累情况（肿瘤是否已经侵及邻近的淋巴结组织）；是否存在转移病灶（肿瘤是否已经播散至体内的远隔部位）；另外脑和脊髓来源的肿瘤是根据细胞的类型和级别进行分期的；还存在一些特别的分期系统对应血液系统和骨髓系统肿瘤，例如淋巴瘤。一些国家和地区也存在相对于某种疾病的独立分期，例如日本关于胃癌的分期等等。1.2分期的方法肿瘤的分期过程是相对复杂的。根据不同的类型，医生需要通过多种检查手段获得肿瘤的相关信息从而做出准确的分期。这些检查手段主要包括：1.2.1

3、物理诊断物理诊断可能为医生提供相关线索了解肿瘤的位置、大小以及是否已经侵及淋巴结组织，和（或）累及其他器官。例如在消化道肿瘤的分期中，直肠的肛门指诊就是一项非常重要的物理检查手段，对于直肠癌或是肛管肿瘤可能提供很多有关原发肿瘤的相关信息。对于胃癌病例特别是女性患者，可能提供有关于盆腔受累的重要信息。1.2.2影像学检查影像学检查可以提供原发肿瘤位置、受累和播散情况的相关信息，是决定肿瘤分期的重要检查方法。随着医学科技进展，大量的先进技术应用于影像学检查中。目前主要用于肿瘤分期的手段包括放射线检查（X-ray）、超声检查（ultrasound）、核磁共振（magnetic resonance i

4、maging，MRI）（图1，图2）、计算机断层扫描（computed tomography ，CT）、内窥镜检查（endoscope）以及近年来广泛应用的正电子发射成像（positron emission tomography，PET）（图3）。推荐精选1.2.3实验室检查实验室检查用以分析从患者体内得到的血液、尿液和其他体液组织。也可以提供很多肿瘤的相关信息。特别是一些具有高特异性的肿瘤相关标记产物的检查。1.2.4病理检查病理报告的信息包括肿瘤的大小、是否侵及其他组织和脏器、肿瘤细胞的类型、肿瘤的分化程度（反映肿瘤细胞与正常组织的相似程度）。通过对于切除的肿瘤或是通过内窥镜等手段获得组织

5、切片在显微镜下的观察可以为确诊肿瘤和肿瘤的准确分期提供帮助。1.2.5外科手术记录手术记录有助于了解术中的具体发现，如肿瘤的大小、外观，并且可以和影像学等检查互为参考，还可以提供有关于淋巴结和其他器官受累的直观信息。1.3肿瘤分期的类型1.3.1临床分期通过物理诊断，影像学检查，病理活检等手段得到肿瘤分期的信息。临床分期往往是在医生在对于患者在接受治疗前，进行诊断时所做出的。目前很多肿瘤的治疗不仅仅依靠手术，手术前的治疗作为标准治疗方案应用于多种肿瘤。那么相对准确的术前临床分期对于临床医生筛选需要接受术前治疗的病例提供了重要信心。例如目前直肠癌治疗已经步入了以手术为主的综合治疗新阶段。新辅助治

6、疗的出现尽管对于远期生存的影响还不明确，但选择性提高了括约肌保留率，并且减少了局部复发率。准确的术前临床分期有助于选择合适的患者接受术前新辅助治疗，避免过度治疗（overtreatment）或是治疗不足（undertreatment）的情况。推荐精选1.3.2病理分期只能针对于接受手术切除肿瘤或者探查肿瘤的病例。并且病理分期是综合了临床分期和手术结果所做出的。它对于判断患者的预后和制定术后辅助治疗的策略至关重要。1.4肿瘤分期的内容TNM分期系统是目前国际上最为通用的分期系统。首先由法国人Pierre Denoix于1943年至1952年间提出，后来美国癌症联合委员会（American Joi

7、nt Committee on Cancer，AJCC)和国际抗癌联盟（the International Union Against Cancer，UICC）逐步开始建立国际性的分期标准，并于1968年正式出版了第1版恶性肿瘤 INM分类法手册，目前已经成为临床医生和医学科学工作者对于恶性肿瘤进行分期的标准方法。TNM分期（表1）系统是基于肿瘤的范围（“T”是肿瘤一词英文“Tumor”的首字母），淋巴结播散情况（“N”是淋巴结一词英文“Node”的首字母），是否存在转移（“M”是转移一词英文“metastasis”的首字母）每一种恶性肿瘤的TNM分期系统各不相同，因此TNM分期中字母和数字的

8、含义在不同肿瘤所代表的意思不同。TNM分期中T,N,M确定后就可以得出相应的总的分期，即I期、II期、III期、IV期等。有时候也会与字母组合细分为IIa或IIIb等。I期的肿瘤通常是相对早期的肿瘤有着相对较好的预后。分期越高意味着肿瘤进展程度越高。1.5总结和展望正确的肿瘤分期有助于合理拟定治疗方案、准确判断预后、评价疗效。目前国内外存在多种分期系统，不同的分期标准在临床诊治和交流的过程中无法形成“共同的语言”，多年来肿瘤研究者都在不断研究和探索各类肿瘤都可以适用的最佳分期模式。现今国际上普遍采用的分期法仍是基于解剖学基础上的TNM分期系统，它在多种类型的实体肿瘤中得以广泛运用，但由于本身局

9、限于形态学范畴，并且各种肿瘤的发生发展模式和生物学行为都存在很大的差异，使其在临床实践中具有一定局限性。总之，肿瘤的分期在肿瘤的诊断、治疗决策中都起着至关重要的作用，需要进一步的统一和完善，才能同时具有较强的有效性、可靠性和实用性，从而能够更加准确地反映预后。2肿瘤的疗效评价2.1疗效评价的概念肿瘤的疗效评价通常指的是实体肿瘤的治疗反应评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）。首先要存在可以评价的对象：只有患者在基线检查时的病灶是可以被测量的，才能在终止点有效评价治疗疗效。（1）可以测量的疾病：至少存在一个可以被测量的病

10、灶。如果可测量疾病是局限于一个实体病灶，那么它的肿瘤学特征应该通过细胞学和组织学检查的手段加以确定。推荐精选（2）可测量病灶：病灶至少在一个维度上可以被准确的测量，并且经过传统手段检查最长径20 mm或者经过螺旋CT检查最长径10 mm。（3）不可以测量的病灶：所有其他的病灶，包括小病灶（过传统手段检查最长径20 mm或者经过螺旋CT检查最长径10 mm），例如，骨病变、软脑膜疾病、腹水、胸腔/心包积液、炎性乳房疾病、皮肤淋巴管炎、囊性病变，也包括没有确定的腹部包块。所有的基线评价应该尽量接近于治疗的起始点，并且评价不应早于治疗开始前4周。在基线评价和随访时针对病灶应该选用相同的监测评价方法。

11、可测量的临床病灶必须位于体表（例如皮肤结节和可以触及的淋巴结）。对于皮肤病灶，建议采用附加测量尺的彩色照片进行记录和描述。2.2疗效评价方法2.2.1影像学CT和MRI是目前在疗效评价时测量目标病灶最佳的检查方法。胸部X线所显示的病灶如果界限清晰并且被周围的肺组织所包绕，那么也可以被定义为可测量病灶，当然CT检查仍是最佳选择。传统的CT应该采用连续扫描，并且层厚应该不超过10 mm。而螺旋CT应该采用5 mm连续重建算法。以上规范适用于胸部、腹部和盆腔肿瘤，对于头颈部肿瘤和其他肢体肿瘤则需要特殊的测量标准。但是CT作为一项已经广泛应用的疗效评价手段存在着许多局限性。这主要是因为CT难于区别治疗

12、后组织变化（如纤维化）及瘤体本身，也不能是一些空腔脏器。例如基于二维测量标准在评价胃癌疗效时存在明显困难，因此应用该标准评价胃癌新辅助化疗疗效的结果和预后相关度不高。MRI同CT相比在临床疗效评价上存在许多优势，MRI可以做到快捷、无创、无辐射以及在活体上重复实施。MRI通过显示抗肿瘤治疗后肿瘤的形态、平均体积供血血管情况、肿瘤内部组织成分及肿瘤的信号强度等来达到评价肿瘤治疗疗效的目的，具有重要的临床实用意义。目前MRI已经作为直肠癌标准的疗效评价手段之一应用于临床。无论CT和MRI都是从形态学来判断疗效，PET/CT以分子水平的代谢变化为显像机制，通过探测肿瘤局部显像剂18F-FDG 浓聚的

13、多少反映恶性肿瘤细胞摄取外源性葡萄糖的能力，从而从肿瘤代谢的角度检测肿瘤的发生和发展，判断肿瘤的生物学行为。如图4见PET用于肝右叶恶性肿瘤化疗后疗效评价，可见化疗后病灶代谢活性明显减低。18F氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）是目前应用最成熟的放射性示踪剂，临床用于监测新辅助化疗的疗效及早期发现肿瘤的进展。目前全世界范围内许多有关于恶性肿瘤治疗的大规模临床随机对照研究都将PET作为常规检测手段。2.2.2超声可用于临床测量体表可触及的淋巴结组织，皮下病灶和甲状腺病灶。超声检查还可以有效地用于确认体表病灶的完全消失。但是当研究终点为客观疗效评价时，通常不采用超声检查评价肿瘤病灶。腔内超声是将专用

14、的高频超声探头置入空腔脏器内进行超声检查，由于探头直接与器官壁层接触，因此能清晰分辨空腔脏器的层次以及肿瘤与脏器之间复杂的解剖结构。在对于肿瘤TNM分期的界定中特别是对于T分期的确定举足轻重。目前对包括直肠肿瘤、直肠前后脏器或组织（如前列腺、精囊、阴道等）的肿瘤、妇科肿瘤、胃部肿瘤等的疗效评价有很高应用价值。2.2.3内窥镜和腹腔镜内窥镜和腹腔镜对客观肿瘤疗效评价目前并未得到全世界范围内的广泛接受。他们的临床应用往往对于检查仪器和操作人员有着非常高的要求，并不是每个医疗中心都能达到这一标准。因此内窥镜和腹腔镜对于客观肿瘤的疗效评价只能在一些特定的、获得许可的医学中心进行。尽管如此，在一些特殊情

15、况（例如我们需要获得组织标本从而确定病理完全缓解）他们仍有着无可替代的地位。推荐精选2.2.4血清肿瘤标记物细胞肿瘤标志物与肿瘤本身的基因紧密相关，特异性较高。但作为评价疗效的一种方法，它的缺点就是缺乏灵敏变化。比如在乳腺癌疗效评价中ERPR、C-erbB-2等新辅助化疗后不能使其表达状态发生改变。故无法了解有效的新辅助化疗对肿瘤产生的影响，也就不能通过该标志物来进行评判疗效。因此到目前为止，血清肿瘤标志物表达水平的检测不能单独应用于疗效评价。如果肿瘤标记物的初始水平高于正常水平，那么当所有病灶都消失后，直到肿瘤标记物水平正常才可以定义为临床完全缓解。2.2.5组织和病理学在一些少见病例，细胞

16、学和组织学检查可以被用于鉴别部分缓解和完全缓解。（例如一些特别的肿瘤类型，如对于生殖细胞肿瘤可用以鉴别治疗后的残留良性病灶和残留恶性病灶）。一些疾病需要接受术前或者术后的放疗或者是放化疗，在这些病例中病理学的结果对于疗效评价的意义一直是广大学者争论的焦点。目前临床应用最多的病理评价标准是Dworak肿瘤消退分级（tumor regression grading，TRG），分级主要通过病理标本中有生机的肿瘤细胞数量和组织纤维变性程度来判定，分为5级（TRG 4、3、2、1、0），TRG4：完全消退，标本中无有生机的肿瘤细胞被观察到，仅观察到组织纤维变性；TRG3：明显消退，超过50%的肿瘤细胞出

17、现退行变，并伴有明显的肿瘤组织纤维变性；TRG2：中度消退，观察到26%50%肿瘤组织发生明显纤维变性；TRG1被定义为肿瘤组织基本上未发生形态学上的改变，观察到少于25%肿瘤组织发生明显纤维变性；TRG0：无消退发生。2.3疗效评价的对象在疗效评价中，“目标”和“非目标”病灶的选择以及基线记录十分重要。可测量病灶在单个器官最多为5个，全身最多为10个病灶，如果可以代表所有受累器官的情况，应该被定义为疗效评价的目标病灶，并且在基线检查时进行记录和评价。（例如当直肠癌肝转移病灶超过10个，可以将其中5个直径最大的病灶作为疗效评价的目标病灶）。目标病灶的选择标准应该基于他们的直径（病灶的最长径）和

18、是否适合接受重复的精确测量（无论通过影像学检查和临床检查方法）。计算所有目标病灶最长直径（Longest diameter，LD）总和并记录为基线最长径总和（sum LD）。sum LD可以用来描述客观肿瘤特征的参考。所有其他病灶（或是病变部位）应该被认定为非目标病灶，并且在基线评价时记录。对这些病灶的测量是不必要的，但在随访时应该记录这些病灶还是否存在。2.4疗效评价的标准2.4.1缓解标准（表2，表3）2.4.2最佳疗效的判断最佳疗效是指在治疗开始至肿瘤进展/复发（以治疗开始以来达到过的最长径之和的最小值为参照）为止，曾经达到过的最大疗效。总体上说，患者的最佳疗效根据肿瘤测量和评价以及复核

19、的结果而定。（表4）推荐精选因总体情况恶化而需要终止治疗的患者，如在此时无肿瘤进展的客观依据，应判为“症状恶化”。及时停止治疗，此后也应当尽力记录到客观进展。在某些情况下，区分残余肿瘤和正常组织可能非常困难。如果需要这方面的信息来判断是否为完全缓解，推荐对残余组织进行细针穿刺或活检以确认是否达到完全缓解。2.4.3相关概念2.4.3.1复核（Confirmation）对缓解进行复核的主要目的是避免高估观察到的缓解率。如果无法对缓解进行复核，在报告研究结果时应明确说明此缓解未经复核。为了确立PR或CR的存在，需在首次观察到肿瘤达到缓解标准时的至少4周以后重复测量评价。研究方案也可规定更长的时间间

20、隔。在进入研究方案规定的某个最小时间长度（一般为不少于68周）后达到SD的标准，才可视为SD。2.4.3.2缓解持续时间缓解持续时间定义为：自达到CR或PR（取二者中先出现者）起，至以治疗开始后达到过的最小测量值为参考的第一次客观记录到的复发或PD的时间。 2.4.3.3稳定持续时间稳定持续时间定义为：自治疗开始，至以治疗开始后达到过的最小测量值为参考的第一次客观记录到的复发或PD的时间。SD持续时间和临床的相关性根据肿瘤类型和分级而有所不同。因此，强烈建议方案中明确说明确定SD的两次检查的最小间隔时间。在制定这个最小间隔时间的时候需考虑到此种情形对研究对象的预计的临床获益。 2.4.4疗效评

21、价的更新和展望近年来由于肿瘤治疗方法和药物不断改进，2009年RECIST修订版首次公布。RECIST修订版也运用基于肿瘤负荷的解剖成像技术进行疗效评估。RECIST修订版采用了欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）实体瘤临床试验数据库中6500例患者、18 000多处靶病灶的检验数据，主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新。主要包括用于判断疗效的可测量靶病灶数目从最多10个、每个器官5个改为最多5个、每个器官2；PD的定义不仅仅为原目标病灶长径总和增加20%，还包括其绝对值增加5 mm，出现新病变也视为PD。另外，该标准对非目标病灶PD也作了进一步细化；疗效评价时若要

22、在肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能评估可补充用于新病灶评价。当然随着新技术、新的治疗方法的出现，疗效评价的标准还应该得到进一步更新。参考文献1 Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al. Exocrine pancreas In: Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al, eds. AJCC Cancer Staging ManualM. 6th ed. New York, NY: Springer-Verlag, 2002: 157-164.2 Greene FL, Sobin LH. The T

23、NM system: our language for cancer careJ. J Surg Oncol, 2002, 80(3): 119-120.3 Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)J. Eur J Cancer, 2009, 45(2): 228-247. 4 Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, et al. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumorsJ. J Nucl Med, 2009, 50 Suppl 1: 122S-150S.推荐精选 （注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!） 推荐精选