克林霉素磷酸酯注射液工艺规程

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1、文件名称克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)工艺规程文件编号STP.SC-G Y-起草人起草日期年 月日审核人审核日期年 月日批准人批准日期年 月日执行日期年 月日颁发部门生产部版本号1分发号分发部门目的建立克林霉素磷酸酯注射液 (4mL:0.6mg)工艺规程，使产品生产规范化，保证生产出的产品质量稳定，均一和有效。范围适用于克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)的生产。责任质量副总经理、质量管理部部长、生产部部长、车间主任、车间工艺 员。编制依据药品生产质量管理规范(98年版)克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)质量标准工艺规程的编制规范 SMP.QM-GF-010内容1产品

2、名称及剂型1.1产品名称：克林霉素磷酸酯注射液1.2 汉语拼音： Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye1.3 英文名： Clindamycin Phosphate Injection1.4剂型：注射剂2产品概述2.1性状：本品为无色或微黄色的澄明液体，2.2主要成分：克林霉素磷酸酯。2.3 适应症：（1）用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病： 扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。 急性支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感 染等。 皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手 术后感染等。 泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等

3、。 其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。（2）. 用于厌氧菌引起的各种感染性疾病： 脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。 皮肤和软组织感染、败血症。 腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。 女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓 肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。2.4 用法用量：本品可经深部肌内注射或静脉滴注给药。静脉滴注时，每0.3g需用50100mL生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释成小于6mg/mL浓度 的药液，缓慢滴注，通常每分钟不超过 20mg。（1）轻中度感染：成人一日0.61.2g，分24次给药（q12hq6h）; 儿童一日按体重1525mg/kg,分24次给药（q12

4、hq6h）。（2） 重度感染：成人一日1.22.7g，分24次给药（q12hq6h）;儿童一日按体重2540mg/kg,分24次给药（q12hq6h）。2.5 贮藏：避光，密闭保存。2.6 包装：塑料安瓿包装，铝袋封装。3 处方3.1 批准文号： 4mL:0.6mg 国药准字 H（2mL:0.3mg 国药准字 H）3.2 配方：克林霉素磷酸酯75.0Kg苯甲醇4.725 Kg乙二铵四乙酸二钠(EDTA0.25Kg氢氧化钠溶液(10%62.5L注射用水定容至500L4生产工艺流程图及质量控制点克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)生产工艺流程及质量监控图QA过程控制 QA过程控制 苯甲醇混合

5、一定时间 QA过程控制林霉素磷混合至完全溶解斗酸碱pH调节5生产操作工艺要求及工艺技术参数5.1记录的分发岗位班长按批记录发放标准操作规程（SOP.）分发原材料及包装材料分发记录、配液及过滤记录、贮罐消毒记录、灌装和加塑料粒子记录、灌 装重量检查记录、安瓿灯检记录汇总、生产物料平衡表、包装记录、包装 物料平衡表。5.2领料521操作过程：岗位班长及岗位操作工根据领料单到仓库领取克林 霉素磷酸酯、苯甲醇、乙二铵四乙酸二钠（EDTA、氢氧化钠溶液（10%并 核对物料标签是否与领料单一致，是否有合格证或检验合格的报告单。进 入外清间去掉外层包装，进入缓冲间进行外表面消毒后进入洁净区。5.3 配制5.

6、3.1 称量，清场记录附到本批记录中。在称量前 1 小时打开层流罩，质监员在称量开始时放置培养皿。，检查是否有校验合格证且在有效期内。，用特定的取样瓶称取 250g乙二铵四乙酸二钠（EDTA，用聚丙烯桶 称取 62.5L 氢氧化钠溶液（ 10%），用双层聚乙烯称量袋分发克林霉素磷酸 酯，称取 7500g 克林霉素磷酸酯，称量后粘上物料标识。把称量好的原料 放到配制间，把原包装原料放到物料暂存间，在质量管理部收集完培养皿 后，按清场标准操作规程（SOP）对称量间进行清场，填写清场记录。5.3.2 配液，将清场记录附到本批记录中。，设定此时空混合罐重量在零点。 校正酸度计，调节好后备用。，打开混合

7、罐的搅拌器到 100 转/ 分并在整个配制过程中维持这一搅拌 速度，冷却注射用水至室温（2028C）。,混合20分钟至溶解，加入4725g苯甲醇，并混合约20分钟，把克林 霉素磷酸酯分成 8 部分加入，每次加入后用 10%氢氧化钠溶液调节 pH 至6.40-6.45 ,混合约20分钟至克林霉素磷酸酯完全溶解， 调节pH至6.5 （可 接受范围在 6.4-6.8 ），待重量读数稳定后加入适量的注射用水至批重 535.0kg （500L）,再混合60分钟使溶液均匀。检查并记录 pH,如果pH超 出范围，立即通知车间主任。5.3.3 过滤，按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP）检查

8、过滤器应通过完整性测试，附完整性测试报告。记录所用过滤器的型号和 编号,其型号和编号必须和完整性测试报告一致。按固定储备罐和输液管 路的在线消毒标准操作规程（SOP）安装气体和溶液过滤器。,过滤前检查混合罐和储罐的重量。;在过滤5-10KG溶液后开始压力保持测试，测试压力 1.2BAR,压降应 为零,只有通过测试过滤才可继续。,核算最终的溶液重量。可接受的差异率不超过 2.0%,如果超出范围, 应作偏差说明。，按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP）立即对最终溶液过滤器进行完整性测试,附测试报告。,填写清场记录。5.4灌装、分割和灯检：,清场记录附到本批记录中。，将LUPOLE

9、粒子运至辅机间，在灌装前及灌装过程中每4个小时将塑料粒子装入传输罐。5.4.3 设置批号和失效期于模具上。5.4.4 按ROMMELA机器标准操作规程（SOP）对ROMMELAG器进行 在线清洗。，冲洗时间600S,排空缓冲罐300S,注射用水准备量450KG输送压力 1.4BAR。545过滤器的安装：安装气体和溶液过滤器并记录，附上灌装前的 过滤器完整性测试报告。546 按ROMMELA机器标准操作规程（SOP）对ROMMELA机器和溶 液传输线进行在线消毒，核对并附上在线消毒记录图。547启动机器，调整机器至安瓿条成形良好并且重量适当，安瓿条 标准重量为22.5-26.0G。检查批号和失效

10、期，剪下安瓿上有批号及失效期 的那部分贴到批记录上。548按TECA PRINT丁印机油墨的配制标准操作规程（SOP.）准备打 印机的油墨。按TECA PRIN打印机的操作标准规程（SOP）安装适合的打 印板，核对并附上打印样品。，否则立即通知车间主任，在整个灌装过程中维持储罐压力在1.2-1.5BAR。，调整打印的质量，废弃灌装的前100支安瓿，随后的1000支安瓿按 真空检漏测试机的标准操作规程（SOP）立即进行真空检漏。灯检这 1000 支安瓿，如果发现有泄漏的安瓿，机器应该进行调整，调整后再灌装第二 个1000支安瓿，如果没有安瓿渗漏才能开始正常生产。按水针灌装量的称重及调控标准操作规

11、程（SOP）每15种检查装量， 如果无法达到正常灌装范围立即报告车间主任，质量管理部质监员进行抽 检。装量检查记录应附在批记录上。打印质量由操作人员按安瓿瓶打印质量的检验标准操作规程（SOP）全检，质量管理部抽检。将打印好的产品放到特制的周转箱中。按生产顺序测试所有已灌装打印的产品。，如果有亚批的泄漏率大于 0.5%，则该亚批应重新灯检。灯检后记录 附在批记录中。，从电脑监控器中打印并检查灌装数据，并附在批记录中。按ROMMELAG器灌装后溶液管道系统的清洗（SOP）对ROMMELAG 器进行在线清洗。第一次在线清洗参数设置：水温70-80 C,时间1800S,冲洗时间600S, 排空缓冲罐3

12、00S,注射用水准备量450KG输送压力1.4BAF。，立即按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）进行过滤器完整性测试，检查并将过滤器测试报告附在批记录上。如果任 何一个过滤器测试失败，立即向车间主任报告。第二次在线清洗参数设置：水温70-80 C,时间1800S,冲洗时间600S, 排空缓冲罐300S,注射用水准备量450KG输送压力1.4BAF。，立即按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP）进行过滤器完整性测试，检查并将过滤器测试报告附在批记录上。如果任 何一个过滤器测试失败，立即向车间主任报告。质量管理部取样检查以放行切割。切割安瓿条成单支，并剔除损坏

13、的安瓿，按无菌产品灯检标准操作规 程（SOP）检查切割后的单支安瓿，并将灯检报告附到批记录中。质量管理部取样检查以作包装放行。记录放行包装数量。返还初级包装材料到仓库。，填写清场记录。5.5包装，清场记录附到本批记录中。5.5.2按LINX6200喷墨打印机的使用和清洁标准操作规程（SOP）调 节LINX-6200系列打印机，设置批号，生产日期和有效期。将一份打印好 的小袋及详细的打印统计附到本批记录中。5.5.3打印箱子，使用手动印戳印制箱子，按照指令上的批号和有效 期印制，给每只箱子打印毛重，质监员确认打印内容正确。5.5.4打印结束后，按清场与清场检查标准操作规程（SOP）对操作间进行清

14、场，填写清场记录并附在批记录中。5.5.5铝箔包装，调整铝箔包装机，安装加盖铝箔，成形铝箔材料到铝箔包装机上。，机器速度30个/分。按照铝箔包装机的标准操作规程（SOP.）操作，根据产品名称、批号和有效期调整并检查印制机。按照真空检漏测试机标准操作规程（SOP ）操作，将包装后产品进行 真空检漏，只有通过测试后才可以继续进行包装。启动包装机，每15分钟检查一次印制质量，将印制样品附在批记录 中。将袋装好的产品放到塑料周转箱中，按要求标识每只周转箱。质量管 理部质监员进行抽检。5.5.6在每个纸盒内放入10个铝箔包装及10份说明书，并在批记录 中附一张说明书。5.5.7质量管理部门取样作稳定性测

15、试和留样。5.5.8在每个箱子内放入50个纸盒包装和一份合格证，然后封箱，批 记录中附一张合格证。5.5.9质量管理部及时给每个仓板贴上待检标签，最后生产操作人员 将放置本批产品的仓板运往仓库。每批结束按不合格品管理规程（SOP ）及包装材料销毁管理规程（SOP.）对所在区内的所有的报废产品和报废的包装材料进行处理。按清场与清场检查标准操作规程（SOP）对包装区域进行清场，填写 清场记录。5.6物料平衡5.6.1物料核算（领用量-实用量-销毁量-退库量）实际偏差率二x 100%领用量194mm。5.6.2 生产差异率允许范围：5%A二可供包装数量+灌装后质量管理部取样总量 +切割不合格总量+灯

16、检 不合格总量+打印报废总量+灌装重量检查总量+配制取样量x 100%A生产差异率二100%-溶液生产总量5.6.3 包装收率允许范围：99%-100%入库数包装收率=X 100%放行包装数6生产过程质量控制点工序质量控制点质量控制项目原料分发原辅料，环境， 称量工具品名，批号，EDP号，数量，重测日期，工具 消毒状态，秤（天平）校正，房间清洁状态配制注射用水微生物项目，化学项目配液房间设备清洁、消毒状态，水温，称重，加料 次序，pH,搅拌时间、速度，混合液的澄清度， 密度，性状过滤器完整性测试过滤保压，压力，称重灌装过滤器的安装完整性测试环境，设备清洁，消毒，灌装过程的环境测试安瓿灌装及打印

17、安瓿外观、打印批号、效期，装量，打印质量真空测漏真空度，测漏时间灯检光照度，澄明度，缺陷品，合格品，物料标签切割及切割后灯检切割后安瓿质量包装待包装品每个仓板的状态标识，每个周转箱上的标签内 容打印房间、设备清洁状态，铝袋质量，铝袋打印内 容，打印质量，打印质量，封口位置，密封性， 物料平衡铝塑包装房间、设备清洁状态，铝箔质量，粘合位置， 密封性，批号，效期，版面印刷位置、内容、 清晰度，物料平衡装盒、装箱包装盒质量，批号，效期，装入数量，说明书， 重量检测，合格证，重量打印，封箱，物料状 态标记7原料、中间产品、成品及包装材料质量标准和检查方法。7.1质量标准克林霉素磷酸酯质量标准STP.Q

18、M-YZ-注射用水质量标准STP.QM-7.1.2中间产品质量标准克林霉素磷酸酯中间产品质量标准STP.QM-ZZ-7.1.3成品质量标准克林霉素磷酸酯注射液成品质量标准STP.QM-CZ-塑料粒子3020D-药用级低密度聚乙烯质量标准STP.QM-BZ-三面封铝袋质量标准STP.QM-BZ-7.2检验操作规程克林霉素磷酸酯检验操作规程SOP.QC-YJ-注射用水检验操作规程SOP.QC-7.2.2中间产品检验操作规程克林霉素磷酸酯中间产品检验操作规程SOP.QC-ZJ-7.2.3成品检验操作规程克林霉素磷酸酯注射液成品检验操作规程SOP.QC-CJ-塑料粒子3020D-药用级低密度聚乙烯检验

19、操作规程SOP.QC-BJ-三面封铝袋检验操作规程SOP.QC-BJ-8技术安全、工艺卫生及劳动保护8.1技术安全防护，应严防其毒性效应。，能使结膜发炎。防护：进入操作室前应关闭紫外灯，修理灯具时应戴防护眼镜。严格 遵守紫外灯的使用规则，紫外线不可直射眼睛。，严加密闭。禁止在车间通道、走廊、仓库出入口及灭火器旁堆积物品。 各工作岗位走廊、库房应有足够的照明设备。，留有安全通道，不小于 1 米。 擦玻璃窗及登高作业，要系安全带。，不可用湿洁净抹布擦拭电源部分。，必须立即停车，由维修人员进行修理，对于正在运转的机器，不得 进行修理。检修设备时，必须切断电源，挂上标牌，并有人监护。擦机器时必须停机进

20、行，不可把洁净抹布缠在手指上，也不可接触转 动部分。，在开动前必须仔细检查：有无零件、杂物混入齿轮或转动部分，工 具不要放在机器上，加油要用注油器，难于加油的部位，应停车加油。，清洁设备时严防电机进水。 电器设备开关应有专人负责，其它人未经允许不得开动，一切电路和 电器设备发生故障时，应立即通知值班电工，仪表工进行修理。，各工作岗位及仓库须有足够的消防设施，以备急用。 ，必须建立严格的领发和存放制度，由专人管理，贮存量有一定限制。 ，工作场地应有水冲洗设备。，并定期校验，以确保安全。8.2 工艺卫生8.2.1 物流程序原辅料 一-中间产品 一-成品（单向顺流，无往复运动）822物净程序物品一-

21、 净化一-消毒一-洁净区8.2.3空气净化洁净区采取层流式整体空调净化，恒温恒湿，粗、中效过滤器为无纺 布滤材，高效过滤器为超细玻璃纤维纸滤材。按规定方法检查应符合下述 规定：洁净级别尘埃粒子数沉降菌 平均菌落数温湿度换气次数百级3 0.5卩m应不超过3500粒/m 5m应为0v 1CFU/皿18 26 C45 60%V 0.4m/s万级-、.、3 0.5 i m应不超过350000粒/m,、,、3 5 i m应不超过2000粒/mV 3CFU/M18 26 C45 65%27次/小时十万级0.5 应不超过 3500000/m351 m应不超过2000（粒/朋V 10CFU/M18 26 C4

22、5 65%18次/小时8.2.4人净程序人一-门厅一-更鞋一-（脱外衣）更（白）大 衣一-更鞋一t脱白大衣 洗 手 烘 手 穿万级无菌内衣戴无菌口罩 穿万级无菌外衣一-戴乳胶手套 一- 自检一- 手消毒 一-进万级洁净区 穿百级无菌服（三）t 手消毒 百级。人 一- 门厅一- 更鞋一- 更（白）大衣一-更鞋一-脱白大衣洗手一-烘手一-戴上十万级洁净区口罩一-穿十万级洁净服一T自检手消毒进入十万级洁净区8.2.5人净标准区 域清洁标准清洁 部位洁净区无尘粒更无菌衣戴手套、口罩（局部百级、万级）无污垢必须必须洁净区无尘粒更洁净衣戴口罩（十万级）无污垢必须必须一般区常规常规826工衣标准区域衣、裤、

23、帽鞋处理方法洁净区（百级、万级）粉色蓝色清洗、烘干、火菌:洁净区（十万级）白色蓝色清洗、烘干、火菌一般区白色白色清洗、烘干827无菌服、滤器、胶管、注射器、设备零部件采用湿热灭菌，并 在灭菌后48小时内使用；玻璃容器采用干热灭菌，并在灭菌后72小时内使用。洁净区利用臭氧发生器熏蒸法对空间消毒；利用0.1%新洁尔灭溶液、5%甲酚皂溶液、75%L醇溶液对地面、物品和接触药品的机械表面进行消毒； 厕所利用清洁剂清洗除垢；一般区采用常规方法处理。8.3劳动保护8.3.1接触酸碱等腐蚀性物质的操作人员应配防护眼镜、防毒口罩、橡胶手套、橡胶围裙。8.3.2接触洗涤剂、清洁剂、消毒剂人员配备橡胶手套。9生产

24、、包装过程所需标准操作规程清单编号标准操作规程物料气闸的使用出入制备区进入无菌区物料流向物品的清洁原料分发区的操作与清洁清场与清场检查过滤器使用和控制和非在线完整性测试规程固定储罐和输液管线的在线消毒固定混合罐，固定储罐和输液管线的在线清洁ROMMELAG器操作TECA-PRINT丁印机的操作TECA-PRINT丁印机油墨的配制水针灌装量的称重及调控安瓿瓶打印质量的检验ROMMELAG器灌装后溶液管道系统的清洗无菌产品灯检程序LINX6200喷墨打印机的使用和清洁无菌制剂的包装10生产、包装过程关键设备清单设备名称用途ETL BOOTH用于原料的分发称量1000L混合配液罐用于溶液的配制100

25、0L溶液储罐（I ,11）用于溶液的储存（过滤好的溶液）DMH4寸开门干燥火菌烘箱用于消毒分发工具及盛装容器DG1.DWX-0.36軌动门卫生级灭菌器用于滤器、胶管、注射器、设备零部件火菌DG1.DWE-0.6B机动门卫生级灭菌器用于无菌服的火菌ROMMELAG装机用于灌装已配制好的无菌溶液安瓿打印机用于打印安瓿上的产品名称等安瓿切割机用于切割安瓿安瓿真空测漏机用于检测安瓿的泄漏YB-2型澄明度检测仪用于安瓿的灯检过滤器完整性测试仪用于检测过滤器使用前后的完整性纸盒打印机用于在纸盒上打印批号生产日期等FARCONFP32双铝包装机用于安瓿的包装11、原辅料及包装材料消耗定额（500L）名称单位理论用量损耗率I限额用量备注克林霉素磷酸酯:KG75.0苯甲醇:KG4.725氢氧化钠溶液L62.5LUPOLE粒子KG67512劳动组织与岗位定员12.1劳动组织班制。12.2岗位定员岗位名称岗位人员（人）工时分配（小时）车间主任1工艺员1核算员1维护员1制水2配制2灌装4包装813生产周期工序标准天数天数限度配制11灌装包装成品检验批记录审核、入库合计备注如有复检，时间相应延长14克林霉素磷酸酯注射液（4mL:0.6mg）所需耗用水、电和燃料的量核定15中间产品贮存产品名称贮存条件盛装容器贮存时间配制液除菌液