年质量回顾课件

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1、漳州市食品药品监督管理局漳州市食品药品监督管理局李静瑜李静瑜2010年年12月月2日日221234533产品年度质量回顾（欧盟称为产品质量回顾产品年度质量回顾（欧盟称为产品质量回顾Product Quality Review PQR）是对活性）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。药物成分和药品的定期质量回顾性分析。 运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性实验，以及产品生产过程中的偏差处验结果、稳定性实验，以及产品生产过程中的偏差处理、质

2、量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进的机会，指定预防措施，不断提高产品质量。的机会，指定预防措施，不断提高产品质量。44v19761976年年2 2月月1313日日FDAFDA在重新编写药品的在重新编写药品的GMPGMP时，提时，提出了每个药品应提交书面概况的提案，其目的是出了每个药品应提交书面概况的提案，其目的是要求药品生产企业制定规程对每个药品进行质量要求药品

3、生产企业制定规程对每个药品进行质量回顾。这个提案经修订后要求，每个公司应建立回顾。这个提案经修订后要求，每个公司应建立自己产品质量标准的评估程序，基于一个年度，自己产品质量标准的评估程序，基于一个年度，对对GMPGMP所要求的记录进行回顾，这一要求在所要求的记录进行回顾，这一要求在cGMPcGMP法规法规21CFR211.8021CFR211.80（e e）公布并于）公布并于19791979年年3 3月月2828日日生效。生效。55v中国中国9898版版GMPGMP中对中对PQRPQR没有作明确的规定和要求，没有作明确的规定和要求，但在福建省实行的药品质量受权人制度中要求，但在福建省实行的药品

4、质量受权人制度中要求，企业药品质量受权人应每年至少一次向药品监督企业药品质量受权人应每年至少一次向药品监督管理部门上报企业的药品管理部门上报企业的药品GMPGMP实施情况和产品的实施情况和产品的年度质量回顾分析情况。年度质量回顾分析情况。 v中国中国GMPGMP修订征求意见稿中增加了修订征求意见稿中增加了质量受权人的质量受权人的职责和职责和进行产品质量回顾分析的规定，并明确质进行产品质量回顾分析的规定，并明确质量受权人确保质量回顾分析按时进行并符合要求。量受权人确保质量回顾分析按时进行并符合要求。66GMP关于年度产品回顾的要求（专家意见稿）关于年度产品回顾的要求（专家意见稿）第十章第八节第十

5、章第八节 产品质量回顾分析产品质量回顾分析第二百九十条第二百九十条 应每年对所有生产的药品按品种进行应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。回顾分析应有文件记录。 77企业至少应对下列各方面进行回顾分析：企业至少应对下列各方面进行回顾分析： 1产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应

6、商的原辅料；产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； 2关键中间控制点及成品的检验结果：关键中间控制点及成品的检验结果： 3所有不符合质量标准的批次及其调查；所有不符合质量标准的批次及其调查； 4所有重大偏差所有重大偏差(包括不符合要求包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；预防措施的有效性； 5生产工艺或检验方法的所有变更；生产工艺或检验方法的所有变更； 6药品注册所有变更的申报、批准或退审；药品注册所有变更的申报、批准或退审； 7稳定性考察的结果及任何不良趋势；稳定性考察的结果及任何不良趋势；8所有因质量原因造成的退货

7、、投诉、召回及其当时的调查；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查； 9其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善； 10新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况； 11相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；态； 12对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。 88第二百九十一条第二百九十一条 应当对回顾分析的结果进行评估，并应当对回顾分析的结果进行评

8、估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。液体制剂和无菌制剂等。 第二百九十二条第二百

9、九十二条 当企业为药品委托生产的受托方时，当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有技术协议书，规定产品质量回顾分委托方和受托方之间应有技术协议书，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的产品放行责任人应确析中各方的责任，负责最终产品放行的产品放行责任人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。保质量回顾分析按时进行并符合要求。99为了确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出为了确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规定的水平。定的水平。发现明显趋势，对产品作出正确分析和评价，以发现明显趋势，对

10、产品作出正确分析和评价，以利于更好改进。利于更好改进。通过向药监部门上报产品年度质量回顾分析，可通过向药监部门上报产品年度质量回顾分析，可使药品监督部门掌握企业质量动态及质量管理效使药品监督部门掌握企业质量动态及质量管理效果，总结经验，纠正偏差，提高监管效率。果，总结经验，纠正偏差，提高监管效率。通过通过PQR，可以向企业决策层提供最新产品质量，可以向企业决策层提供最新产品质量信息，可以促进企业内各部门产品信息共享，有信息，可以促进企业内各部门产品信息共享，有利于产品质量的持续改进和提高。利于产品质量的持续改进和提高。1010QA负责制定负责制定PQR管理程序，并进行相管理程序，并进行相关培训

11、关培训QA制定年度产品质量计划，按计划任制定年度产品质量计划，按计划任务分派到各职能部门，并规定时限务分派到各职能部门，并规定时限各职能部门按要求收集产品相关信息各职能部门按要求收集产品相关信息/数数据，按时交至据，按时交至QAQA收集产品相关信息收集产品相关信息/数据，按一定格数据，按一定格式进行汇总及整理，并进行趋势分析式进行汇总及整理，并进行趋势分析QA召集专门会议，组织相关人员对产品的召集专门会议，组织相关人员对产品的相关信息相关信息/数据进行分析、讨论和评价，并数据进行分析、讨论和评价，并对重大事项进行风险评估对重大事项进行风险评估QA记录汇总会议的分析讨论结果及产品记录汇总会议的分

12、析讨论结果及产品质量回顾年度的质量状态总结，形成报告质量回顾年度的质量状态总结，形成报告，报，报QP审批。批准的报告复印、分发到个审批。批准的报告复印、分发到个相关职能部门，原件存档相关职能部门，原件存档制定流程，组织培训制定流程，组织培训分派任务分派任务汇总整理汇总整理收集信息收集信息/数据数据总结、报告、归档总结、报告、归档分析讨论分析讨论QP督促企业按计划开展督促企业按计划开展PQR批准批准PQR向药品监督管理部门报告向药品监督管理部门报告1111职责部门职责部门质量部质量部物流部物流部生产部生产部医学部医学部(注册部注册部 )工程部工程部（设备部）（设备部）QAQC生产车间生产车间工艺

13、技术部工艺技术部质量受权人质量受权人1212v质量受权人（质量负责人）质量受权人（质量负责人） 督促企业完成年度产品质量回顾督促企业完成年度产品质量回顾 批准产品年度质量回顾报告批准产品年度质量回顾报告 将质量回顾情况，以书面形式报告当地食将质量回顾情况，以书面形式报告当地食品药品监督管理部门品药品监督管理部门v 年度产品质量回顾涉及的职责部门及对应的年度产品质量回顾涉及的职责部门及对应的职责可依据企业的组织架构和部门职责作出调整职责可依据企业的组织架构和部门职责作出调整，但应涵盖回顾要求的各项内容。，但应涵盖回顾要求的各项内容。1313v QAQA职责职责 建立企业年度产品质量回顾管理流程，

14、并负责对相关建立企业年度产品质量回顾管理流程，并负责对相关人员进行培训。人员进行培训。 制定年度产品质量回顾计划，并分派相关任务。制定年度产品质量回顾计划，并分派相关任务。 产品年度回顾基础信息（包括产品名称、物料号、规产品年度回顾基础信息（包括产品名称、物料号、规格、包装规格格、包装规格 等）等） 产品放行产品放行/拒绝放行及调查情况、生产总批次拒绝放行及调查情况、生产总批次/总批量、总批量、年度总产量和综合收率年度总产量和综合收率 产品偏差统计分析（包括内容、原因、采取措施及结产品偏差统计分析（包括内容、原因、采取措施及结果）果）1414 产品变更统计分析（或者变更控制部门）（包括变更产品

15、变更统计分析（或者变更控制部门）（包括变更内容、原因、时间及执行情况）内容、原因、时间及执行情况） 产品的客户投诉统计分析（包括投诉原因、数量及处产品的客户投诉统计分析（包括投诉原因、数量及处理结果）理结果） 产品召回、返工、再加工统计分析（包括数量、原因、产品召回、返工、再加工统计分析（包括数量、原因、处理结果）处理结果） 与质量相关的产品退货统计及分析（包括返回数量、与质量相关的产品退货统计及分析（包括返回数量、原因及处理结果）原因及处理结果） 企业回顾年度自检、接受检查情况企业回顾年度自检、接受检查情况 产品年度回顾信息汇总、会议召集、报告的整理、评产品年度回顾信息汇总、会议召集、报告的

16、整理、评价、审批、分发、归档。价、审批、分发、归档。1515vQCQC职责职责 原辅料、内包装材料及产品检验方法及标准评价（产原辅料、内包装材料及产品检验方法及标准评价（产品及用于产品的主要原辅料、内包装材料的检验方法、品及用于产品的主要原辅料、内包装材料的检验方法、限度标准是否有变更及相关评价；注册标准与企业标限度标准是否有变更及相关评价；注册标准与企业标准方法及限度标准的对比）准方法及限度标准的对比） 以放行标准为依据，对原辅料、内包装材料及成品检以放行标准为依据，对原辅料、内包装材料及成品检测结果进行总评估测结果进行总评估（列表显示产品质量结果，对重点数据采用统计分（列表显示产品质量结果

17、，对重点数据采用统计分析）析） 产品相关超标统计及分析产品相关超标统计及分析（OoSOoS产生原因、调查、处理结果，对产品质量的影产生原因、调查、处理结果，对产品质量的影响）响）1616 工艺用水，与药品直接接触压缩空气系统质量情况工艺用水，与药品直接接触压缩空气系统质量情况工艺用水情况包括检测结果与质量标准的符合度、与工艺用水情况包括检测结果与质量标准的符合度、与水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有效性、水源检测情况等效性、水源检测情况等 QCQC放行放行/ /拒绝放行情况拒绝放行情况 产品稳定性情况及趋势分析和评价（或者为产品稳定性情况及

18、趋势分析和评价（或者为QA职责）职责） 环境监测情况环境监测情况 委托检验情况（如适用）委托检验情况（如适用）1717v生产部（工艺技术部）：生产部（工艺技术部）： 生产批次清单生产批次清单 产品在生产过程中出现的偏离情况及应对方法、改产品在生产过程中出现的偏离情况及应对方法、改进和预防措施进和预防措施 产品的中间体产品的中间体/半成品、成品以及包装材料的平衡或半成品、成品以及包装材料的平衡或收率超出规定范围的调查收率超出规定范围的调查 产品的收率、平衡统计及分析产品的收率、平衡统计及分析 关键工艺过程控制数据的统计及分析关键工艺过程控制数据的统计及分析 工艺或设备变更情况工艺或设备变更情况1

19、818 产品涉及的生产用仪器、仪表校验情况产品涉及的生产用仪器、仪表校验情况 产品的处方、工艺规程及其变更情况、效果分析产品的处方、工艺规程及其变更情况、效果分析 与注册文件比较，确认现行工艺的有效性与注册文件比较，确认现行工艺的有效性 工艺验证情况工艺验证情况 包括生产工艺、包装工艺及变更供应商后，新供包括生产工艺、包装工艺及变更供应商后，新供应商供应原料首次生产时的工艺验证情况总结应商供应原料首次生产时的工艺验证情况总结 其他必要的数据其他必要的数据1919v 注册研发部：注册研发部： 产品报批注册情况产品报批注册情况 新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情新产品监测期临床应用安全、

20、有效性或最佳使用情况等补充信息和产品相关的影响到况等补充信息和产品相关的影响到GMP证书等方面证书等方面的信息的信息 产品的许可变更情况产品的许可变更情况 不良反应情况不良反应情况 包括已经在说明书上体现的已知不良反应信息包括已经在说明书上体现的已知不良反应信息和该年度发现、上报和该年度发现、上报/或处理的新的不良反应信或处理的新的不良反应信息和严重的不良反应信息息和严重的不良反应信息2020v 仓储物流部：仓储物流部： 产品的原辅料、包装材料的供应情况统计产品的原辅料、包装材料的供应情况统计 产品退货情况（主要非质量原因引起的退货）产品退货情况（主要非质量原因引起的退货）2121v 工程部工

21、程部 关键设备的变更、运行和验证情况关键设备的变更、运行和验证情况 工用系统的变更、运行和验证情况（空气净化处工用系统的变更、运行和验证情况（空气净化处理系统、压缩空气系统、工艺用水系统等）理系统、压缩空气系统、工艺用水系统等）2222v回顾范围回顾范围 多个产品多个产品 单个产品（推荐）单个产品（推荐） 委托加工产品委托加工产品 委托生产的产品，可以在合同签订时明确由受托委托生产的产品，可以在合同签订时明确由受托方负责产品年度质量回顾，委托方可不必重复进方负责产品年度质量回顾，委托方可不必重复进行回顾，但受托方进行的年度产品质量回顾形式、行回顾，但受托方进行的年度产品质量回顾形式、内容应符合

22、委托方年度质量回顾规程要求，应保内容应符合委托方年度质量回顾规程要求，应保证回顾结果、评价结论能够真实反应产品的生产证回顾结果、评价结论能够真实反应产品的生产质量情况。质量情况。2323v回顾时间段回顾时间段 按年度，如按年度，如20092009年年1 1月至月至20092009年年1212月月 时间段，如时间段，如20092009年年7 7月至月至20102010年年7 7月月2424回顾内容可按以下六部分分别阐述回顾内容可按以下六部分分别阐述一一 基本情况概述基本情况概述二二 生产和质量控制情况分析评价生产和质量控制情况分析评价三三 自检情况、接受监督检查和抽检情况自检情况、接受监督检查和

23、抽检情况四四 产品不良反应情况概述产品不良反应情况概述五五 产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回六六 结论结论2525v 产品基础信息产品基础信息 产品编码、处方号、处方成份产品编码、处方号、处方成份 包装形式及规格包装形式及规格 有效期有效期v 产品所用原辅料回顾产品所用原辅料回顾 包括原辅料的供应厂家、回顾周期中的到货批次、包括原辅料的供应厂家、回顾周期中的到货批次、检验合格批次、不合格批次、不合格批次的项目、检验合格批次、不合格批次、不合格批次的项目、原因及物料的最终处理意见。原因及物料的最终处理意见。2626v回顾周期中每种产品所有生产批次的信息

24、回顾周期中每种产品所有生产批次的信息 产品批号、生产日期、产品批号、生产日期、IPCIPC数据及趋势图、异常数数据及趋势图、异常数据分析、成品收率统计及分析、产品释放情况据分析、成品收率统计及分析、产品释放情况v产品的成品检验结果回顾产品的成品检验结果回顾 产品化学、微生物检验结果数据及趋势图、异常数产品化学、微生物检验结果数据及趋势图、异常数据分析据分析 、OOSOOS分析分析2727v产品的质量信息产品的质量信息 产品相关不符合事件统计及分析（包括内容、原因、产品相关不符合事件统计及分析（包括内容、原因、措施及结果）措施及结果） 不合格产品及返工产品（仅指重新包装）的统计及分不合格产品及返

25、工产品（仅指重新包装）的统计及分析（包括原因、数量及处理结果析（包括原因、数量及处理结果) ) 返回产品统计及分析（包括原因、数量及处理结果）返回产品统计及分析（包括原因、数量及处理结果） 产品召回统计及分析产品召回统计及分析(召回的批次、数量、原因、措召回的批次、数量、原因、措施及有效性）施及有效性） 产品相关客户投诉及不良反应的统计分析（包括原因产品相关客户投诉及不良反应的统计分析（包括原因、数量及处理措施及有效性）、数量及处理措施及有效性）2828v产品的变更情况产品的变更情况 产品相关变更统计及分析（包括内容、申请时间及产品相关变更统计及分析（包括内容、申请时间及执行情况）执行情况）

26、产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法变更变更 产品相关的生产设施、设备、批量及工艺参数的产品相关的生产设施、设备、批量及工艺参数的变更变更 与产品相关的原辅料、包装材料的变更与产品相关的原辅料、包装材料的变更v产品稳定性数据和趋势分析产品稳定性数据和趋势分析( (回顾期间的完成回顾期间的完成的稳定性试验数据）的稳定性试验数据） 包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结项目趋势总结2929v验证情况回顾验证情况回顾 产品相关的工艺验证、清洁验证、分析方法验证产品相关的工艺验证、清洁验证、分

27、析方法验证 关键设施设备的（空调系统、水系统、环境、压关键设施设备的（空调系统、水系统、环境、压缩空气等）验证缩空气等）验证v法规执行情况法规执行情况 产品相关的注册标准、印字包材变化的回顾产品相关的注册标准、印字包材变化的回顾vQP管理管理 上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认3030v 对产品质量总的评价对产品质量总的评价v 对上年度回顾中所建议的整改和预防措施的实对上年度回顾中所建议的整改和预防措施的实施情况施情况 建议的整改和预防措施的实施情况建议的整改和预防措施的实施情况 实施后产生的效果实施后产生的效果 未实施原因未实施原因 处理意见

28、等处理意见等v 总结本年度回顾中需要采取的整改措施或预防总结本年度回顾中需要采取的整改措施或预防措施并给出评估意见。措施并给出评估意见。质量统计技术：什么是控制图？质量统计技术：什么是控制图？控制图的演变控制图的演变 CLUCLLCL时间质量统计技术：控制图的种类数据数据类型类型分分 布布控 制 图简 记计量值计量值正态分布正态分布均值极差 控制图Xbar-R均值标准差 控制图Xbar-S中位数极差 控制图Xmed-R单值单值移动极差移动极差 控制图控制图I-MR计件值计件值二项分布二项分布不合格品率 控制图P不合格品数 控制图Pn计点值计点值泊松分布泊松分布单位缺陷数U缺陷数C含量项目的六合

29、图含量项目的六合图Individual Value1816141210864212010080_X=99.88UCL=115.67LCL=84.08Moving Range1816141210864220100_MR=5.94UCL=19.40LCL=0ObservationValues201510501051009511210810410096928812010080WithinOverallSpecsWithinStDev5.26497Cp0.63Cpk0.63CCpk0.63OverallStDev 5.80685Pp0.57Ppk0.57Cpm*Process Capability S

30、ixpack of Asaay (100g)I ChartMoving Range ChartLast 19 ObservationsCapability HistogramNormal Prob PlotAD: 0.894, P: 0.018Capability Plot质量统计技术：控制图的判断质量统计技术：控制图的判断3535任何任何GMP法规都不可能把药品生产方方面面的法规都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚细节要求都规定清楚对于法规没有明确规定的，企业可基于科学和风险来对于法规没有明确规定的，企业可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法判断可采纳的恰当方式或方法因产品、工艺、厂房、设备、人员的不同，企因产品、工艺、厂房、设备、人员的不同，企业在每件事上的具体做法都会有所不同业在每件事上的具体做法都会有所不同企业可以采用经过验证的替代方法，达到规范的要求企业可以采用经过验证的替代方法，达到规范的要求3636加强沟通加强沟通共同努力共同努力为新版为新版GMP的的实施作出贡献实施作出贡献