仿制药品研发指南.ppt

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1、仿制药品研发指南仿制药品研发指南Product Development Guide王震王震西安万隆制药股份有限公司西安万隆制药股份有限公司wz641024163.cm,137092100272011-9-221 1、引领企业前进方向、引领企业前进方向2 2、企业利润的创造者、企业利润的创造者3 3、企业运转的发动机、企业运转的发动机一、新药的战略地位一、新药的战略地位3二、新品研发管理二、新品研发管理 1 1、研发团队建设、研发团队建设 2 2、信息系统建设、信息系统建设：产品选择至少有提前：产品选择至少有提前5 5年的眼光，年的眼光，做好详细的做好详细的SWOTSWOT分析，形成立项报告分析

2、，形成立项报告 3 3、研发支持、研发支持：资金、仪器设备、场地：资金、仪器设备、场地 4 4、研发管理、研发管理 建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划 产品的注册与研发应该保持统一产品的注册与研发应该保持统一 把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来5 5、业绩考评系统、业绩考评系统：对每一个研发阶段的内容及其进展：对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结情况进行评估及总结 6 6、研发人员培训、研发人员培训：使他们能够掌握多项技能：使他们能够掌握多项技能4三、产品选择战略三、产品

3、选择战略1 1、销售额选择战略销售额选择战略重磅炸弹重磅炸弹 单品销售额超过单品销售额超过1010亿元亿元/ /年年大型产品大型产品 单品销售额超过单品销售额超过5 5亿元亿元/ /年年重量级产品重量级产品 单品销售额超过单品销售额超过1 1亿元亿元/ /年年中型产品中型产品 单品销售额超过单品销售额超过0.50.5亿元亿元/ /年年小型产品小型产品 品销售额在品销售额在0.05-0.50.05-0.5亿元亿元/ /年年2 2、类别选择战略类别选择战略-企业核心竞争力企业核心竞争力3 3、药品来源药品来源-仿国外与仿国内相结合仿国外与仿国内相结合4 4、品牌战略品牌战略-商品名、商标申请储备商

4、品名、商标申请储备5四、研究前准备工作四、研究前准备工作阶段阶段1 1 检索，编制立项报告检索，编制立项报告阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估阶段阶段4 4 采购原料药样品采购原料药样品阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品阶段阶段6 6 对照品的采购对照品的采购阶段阶段7 7 对照品的检测对照品的检测阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测6阶段阶段1 1 文献检索，立项报告编制文献检索，立项报告编制Stage 1 Litrature search1. 1. 专利评估：国外专利、国内专利专利评估：国外专利、国内专利2.

5、2. 市场调查：市场调查： IMSIMS年度报告等年度报告等3. 3. 文献检索文献检索3-13-1、国外、国外 USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, Merck Merck 3-23-2、国内、国内 SFDASFDA、CDECDE、国家专利网、专业药学网站、国家专利网、专业药学网站4. 4. 在线检索在线检索 电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）杂质，药物动力学和药效学的文章及出版

6、物）5. FDA CDER5. FDA CDER 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。6 6、根据检索资料编制立项报告。、根据检索资料编制立项报告。 7阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估Stage 2 Active searching 1. 1. 进口原料可行性调研进口原料可行性调研 国外已上市，质量可靠，有供给能力国外已上市，质量可靠，有供给能力2 2、国产原料药配套可行性调研、国产原料药配套可行性调研 国内已上市，质量可靠，有供给能力国内已上市，质量可靠，有供给能力3 3、自研原料药可行性评估、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍

7、、设备配技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力套能力8阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估Stage 3 Active Evaluation 评估至少评估至少2-32-3家的原料药供应商：家的原料药供应商：国际最新药典适应性国际最新药典适应性杂质谱分析及稳定性杂质谱分析及稳定性晶形状态晶形状态潜在聚合物、降解物潜在聚合物、降解物有机残留有机残留物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等无专利侵犯的生命无专利侵犯的生命QA对潜在原料药供应商的批准对潜在原料药供应商的批准9阶段阶段4 4 原料药样品落实原料药样品落实Stage 4 Active Purch

8、asing1 1、合作原料药：至少从两家不同的供应商、合作原料药：至少从两家不同的供应商那里购买原料药，为处方前研究以及所有的那里购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。检测项目提供足够的样品。2 2、自研原料药：至少能提供、自研原料药：至少能提供3 3批以上中试规批以上中试规模样品。模样品。10阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品Stage 5 Active Testing最新国际药典标准最新国际药典标准最新国内药典标准（含部颁标准）最新国内药典标准（含部颁标准）药典论坛的讨论标准药典论坛的讨论标准原研单位内部检测方法（由生产商提供）原研单位内部检测方法（由生产商提

9、供）供应商检测方法及标准供应商检测方法及标准根据科学刊物发表的文章所建立的方法根据科学刊物发表的文章所建立的方法11阶段阶段6 6 参照品的采购参照品的采购Stage 6 Innovator,s Product Purchasing1 1、购买要求：首选原研单位产品，其、购买要求：首选原研单位产品，其次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品或市场容量最大单位产品。或市场容量最大单位产品。 2 2、购买数量、购买数量 ：至少要购买每个规格的：至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的最小包装和最大包装的3 3个不同批号。个不同批号。12阶段阶段7 7 参照品的检测参

10、照品的检测Stage7 Innovator,s product Testing片剂片剂1. 1. 物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：药片的形状药片的形状药片的颜色药片的颜色- -不同规格不同颜色不同规格不同颜色药片上的字母及符合药片上的字母及符合包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装）容器容器- -盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，HDPE, LDPE, HDPE, LDPE, 塑料，铝塑塑料，铝塑包装）包装）棉球和干燥剂棉球和干燥剂13阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测片剂片剂2. 2. 参照品的检测参照品的检测物理检

11、测物理检测平均重量平均重量( (weight) )，厚度，厚度( (thickness) )，硬度，硬度( (hardness) )，LODLOD，脆碎度，脆碎度( (friability) )，崩解，崩解( (disintegration) )，溶出，溶出( (Dissolution) )药片的片径，厚度，压痕和形状的评估药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。14阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊1. 1. 物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：胶囊的种类（明胶胶囊或胶囊的种类（明胶胶囊或HPMCHPMC胶囊）胶囊）胶囊的颜色胶囊的颜色-

12、 -不同规格不同颜色不同规格不同颜色胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装）容器容器- -盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）15阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊2. 2. 参照品的检测参照品的检测平均重量平均重量胶囊颜色胶囊颜色LOD(LOD(最低检测限最低检测限) )显微镜观察（粒度和晶形）显微镜观察（粒度和晶形）溶出溶出16阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测注射剂注射剂1. 1. 物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：形状和澄明度形状和澄

13、明度包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装）容器容器- -盖封系统盖封系统玻璃玻璃HDPE高密度聚乙烯高密度聚乙烯（High Density Polyethylene）, HDPP(高密度聚丙烯高密度聚丙烯), 塑料塑料17阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测2. 2. 参照品的选择参照品的选择颜色颜色澄明度澄明度SG(SG(比重比重specific gravity ) )pHpH粘度粘度粒度分布粒度分布（混悬液和无菌粉）（混悬液和无菌粉）体积体积抑菌剂抑菌剂悬浮颗粒悬浮颗粒重量重量堆密度（无菌粉）堆密度（无菌粉）注射剂注射剂18阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的

14、检测对参照品有效成分的评估对参照品有效成分的评估PDRPDR中的处方描述：国际上中的处方描述：国际上PDRPDR（美国，意大利，（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从（可从FDAFDA网页上获得）网页上获得） 对照品进行实际的分析检测对照品进行实际的分析检测医师案头参考（医师案头参考（Physicians Desk Reference, PDR） 19阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测辅料的鉴别辅料的鉴别颗粒度（较难测定）颗粒度（较难测定）结晶形状结晶形状 如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶

15、形状不同20阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测生物等效性参数的评估生物等效性参数的评估评估评估FDA CDER主页上列出的对照品生物主页上列出的对照品生物等效性的参数等效性的参数溶出曲线溶出曲线使用使用USPUSP或或BPBP方法和方法和FDAFDA方法或内部的检测方法或内部的检测方法对方法对1212片（或胶囊）参照品进行溶出试验，片（或胶囊）参照品进行溶出试验，并绘出溶出曲线。并绘出溶出曲线。21阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查对第一批原料样品的检查1. 1. 物理性质的评估：物理性质的评估： 多晶形（多晶形（TGA/DTA) 颗粒度分布颗粒度

16、分布 多晶形（多晶形（DSC- -热量法）热量法） 堆密度堆密度 B.E.T表面分析表面分析 显微形态显微形态 红外分析红外分析/X/X线衍射线衍射 晶态晶态 溶解度（在溶解度（在2525摄氏度下，摄氏度下， 不同的不同的pHpH值）值）22阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测2. 2. 化学性质评估化学性质评估 含量（含量（HPLC,UV和滴定法的比较）和滴定法的比较） 破坏性试验破坏性试验 高温高温 酸破坏酸破坏 高湿高湿 碱破坏碱破坏强光强光 氧化氧化23阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测2. 2. 化学性质评估化学性质评估降解降解(Degradants

17、)手性纯度手性纯度杂质谱杂质谱( (Impurity Profile) )有机残渣（有机残渣（O.V.I）比旋度比旋度( (Optical rotation)3. 3. 内部标准及分析方法的建立内部标准及分析方法的建立24五、制剂处方研发阶段五、制剂处方研发阶段阶段阶段9 9 生产模具选择生产模具选择阶段阶段10 10 工艺处方选择工艺处方选择阶段阶段11 11 选择合适的辅料选择合适的辅料阶段阶段12 12 选择合适的包材选择合适的包材阶段阶段13 13 生产工艺确定生产工艺确定阶段阶段14 14 分析方法的评估分析方法的评估阶段阶段15 15 购买大包装的原料药购买大包装的原料药25阶段阶

18、段9 9 生产模具选择生产模具选择Stage 9 Production tooling selection 1 1、片剂、片剂-根据圆形片、异形片、印字位根据圆形片、异形片、印字位置和内容、排列方式选择合适模具。置和内容、排列方式选择合适模具。2 2、胶囊、胶囊-根据胶囊规格（机制、手工）、根据胶囊规格（机制、手工）、印字位置和内容、排列方式选择合适模具印字位置和内容、排列方式选择合适模具3 3、大输液、大输液-跟据规格、玻瓶、塑瓶、软跟据规格、玻瓶、塑瓶、软袋、印字位置和内容、排列方式选择合适袋、印字位置和内容、排列方式选择合适模具模具4 4、小水针、小水针-西林瓶、塑瓶西林瓶、塑瓶5 5、

19、冻干粉、冻干粉6 6、混悬剂、混悬剂-袋装、瓶装袋装、瓶装26阶段阶段10 10 制剂处方选择制剂处方选择Stage10 Excipients1 1、认真研究原研产品说明书和产品质量、认真研究原研产品说明书和产品质量标准，仿制产品标准，仿制产品尽可能与原研产品处方保尽可能与原研产品处方保持一致。持一致。2 2、认真研究国内外制剂制备专利，、认真研究国内外制剂制备专利，优先优先选择过保护期专利推荐处方选择过保护期专利推荐处方，规避专利限，规避专利限制。制。3 3、认真研究国内药典和国内原辅料来源、认真研究国内药典和国内原辅料来源、标准，保证制剂所用原辅料供应的可靠性标准，保证制剂所用原辅料供应的

20、可靠性4 4、申报生产与临床处方尽可能一致申报生产与临床处方尽可能一致。27阶段阶段11 11 选择合适的辅料选择合适的辅料Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing1 1、辅料来源、辅料来源-要有进口注册证书或辅料批准要有进口注册证书或辅料批准文号文号2 2、不同供应商辅料质量对比（三家以上）、不同供应商辅料质量对比（三家以上）3 3、辅料相容性研究、辅料相容性研究 使用使用DSC(DSC(差热分析法）方法和热稳定性差热分析法）方法和热稳定性试验（试验（5555度）对可能使用的辅料进行评估度）对可能使用的辅料进行评估28阶段阶段12 12 选择合适

21、的包材选择合适的包材Stage 12 Container Closure System片剂和胶囊包材的选择包括：片剂和胶囊包材的选择包括： 包装方式包装方式-PVC,-PVC,铝塑、双铝、瓶装（玻瓶，铝塑、双铝、瓶装（玻瓶，塑瓶）、干燥剂选择塑瓶）、干燥剂选择 有资质的生产商和供应商有资质的生产商和供应商 瓶盖的内衬和热封瓶盖的内衬和热封 所有包材生产商的批准文号、质量标准、检所有包材生产商的批准文号、质量标准、检验报告验报告29阶段阶段12 12 选择合适的包材选择合适的包材注射剂包材的选择包括：注射剂包材的选择包括： 材质的组成材质的组成 橡胶塞（硅化或没有硅化）橡胶塞（硅化或没有硅化）

22、玻璃瓶的生产商和供应商玻璃瓶的生产商和供应商 铝盖铝盖 塑料瓶塑料瓶 所有包材生产商的批准文号所有包材生产商的批准文号30阶段阶段13 13 生产工艺的确定生产工艺的确定（片剂）（片剂）干混干混湿法制粒湿法制粒干法制粒干法制粒选择合适的生产工艺选择合适的生产工艺31阶段阶段13 13 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）湿法制粒湿法制粒 用水还是非水溶剂用水还是非水溶剂 预混的确定预混的确定 高切混合或低切混合高切混合或低切混合 粘合剂量的确定粘合剂量的确定 流化床干燥流化床干燥 干燥参数的确定干燥参数的确定 确定混合的顺序确定混合的顺序 颗粒的含水量（颗粒的含水量（1-3%1-3%）

23、及）及LODLOD检测温度的确定检测温度的确定32阶段阶段13 13 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）流动性流动性密度密度粒度分布粒度分布可压性可压性颗粒的物理性质颗粒的物理性质33阶段阶段13 13 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）1. 1. 在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床 片剂表面的划痕是十分重要的。片剂表面的划痕是十分重要的。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。溶出是很重要的。2. 2

24、. 产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行的设备进行。模具的选择模具的选择34阶段阶段13 13 生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）压片压片片剂的物理性质片剂的物理性质 平均重量平均重量 崩解崩解 硬度硬度 脆碎度脆碎度 厚度（素片和包衣片）厚度（素片和包衣片） 溶出度溶出度35阶段阶段1313生产工艺的确定（注射剂）生产工艺的确定（注射剂）过滤的高温灭菌注射液过滤的高温灭菌注射液过滤的无菌注射液过滤的无菌注射液无菌粉针无菌粉针冻干粉针冻干粉针36阶段阶段1313生产工艺的确定（注射剂）生产工艺的确定（注射剂）干混，过滤和冻干干混，过滤

25、和冻干确定药物与辅料的比例（如甘露醇）确定药物与辅料的比例（如甘露醇）确定冻干粉的水分含量确定冻干粉的水分含量确定颗粒限量确定颗粒限量确定是否冲氮确定是否冲氮确定冻干的温度和时间确定冻干的温度和时间注射粉针的评估注射粉针的评估37阶段阶段1313生产工艺的确定（注射剂）生产工艺的确定（注射剂）溶解性溶解性/ /多晶形多晶形溶液的澄明度溶液的澄明度粒度分布粒度分布在注射用水或生理盐水中的稳定性在注射用水或生理盐水中的稳定性注射粉针的物理性质注射粉针的物理性质38阶段阶段1313生产工艺的确定生产工艺的确定最后处方的确定最后处方的确定用用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方月的加速稳定性试验对最

26、后的主处方进行评估。进行评估。39阶段阶段1414分析评估（片剂和胶囊）分析评估（片剂和胶囊）1. 1. 溶解度溶解度 用药典收载的介质和其他的介质（至少三种介用药典收载的介质和其他的介质（至少三种介质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，并于专利药进行比较。测定，并于专利药进行比较。2. 2. 含量均一性含量均一性 只对低规格的药物只对低规格的药物3. 3. 分析方法确认分析方法确认 如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确认，同时分析方法验证方案应完成。行确认，同时分析方法验证方案应完成。40阶段阶段

27、1414分析评估（注射剂）分析评估（注射剂）1. 1. 与专利产品进行物理和化学检测结与专利产品进行物理和化学检测结果的对照果的对照2. pH2. pH，SGSG，粘度，无菌性，粘度，无菌性41阶段阶段1515购买大包装的材料购买大包装的材料在在QAQA部门批准最终的处方后，应为中试和部门批准最终的处方后，应为中试和注册批次的生产购买足够的原料。注册批次的生产购买足够的原料。原料供应商应由原料供应商应由QAQA批准。批准。NBNB：中试和注册批的批号不能混淆：中试和注册批的批号不能混淆。42六、制剂工艺优化和注册六、制剂工艺优化和注册Scope of Product Development阶段

28、阶段16 16 工艺优化工艺优化阶段阶段17 17 工艺放大工艺放大阶段阶段18 18 工艺（确认）验证工艺（确认）验证阶段阶段19 19 稳定性研究稳定性研究阶段阶段20 20 注册批注册批阶段阶段21 CDE21 CDE现场考察现场考察阶段阶段22 22 提交临床研究批件申请提交临床研究批件申请43阶段阶段1616工艺优化工艺优化Stage 16 Process Optimization 工艺优化是对生产工艺进行微调，并工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前的处方和工艺进行略微的调整。由对以前的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的设备原理相同，因此，发现的问于使用的设备原理相同，因此，发现

29、的问题具有代表性。题具有代表性。44阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化1. 1. 制粒优化制粒优化制粒参数的作用制粒参数的作用制粒时间制粒时间切碎机（切碎机（I I和和IIII）或混合机切刀的速度）或混合机切刀的速度溶剂添加总量及加入速度溶剂添加总量及加入速度颗粒内崩解剂与粘合剂的比值颗粒内崩解剂与粘合剂的比值整粒过筛的筛号（如：整粒过筛的筛号（如：0.60.6或或0.8mm0.8mm）上下调整筛号的大小以调节片子的硬度上下调整筛号的大小以调节片子的硬度评估颗粒的密度和流动性（胶囊）评估颗粒的密度和流动性（胶囊）45阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化2. 干燥干燥确定干燥温度与颗粒标准确定

30、干燥温度与颗粒标准LODLOD及其限度范及其限度范围的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度）围的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度）以及片剂性质的关系（如表面起层，粘冲和硬以及片剂性质的关系（如表面起层，粘冲和硬度）。度）。46阶段阶段1616工艺优化工艺优化3. 3. 混料混料混料时间混料时间将润滑剂分成量部分（在混料前及混料后分将润滑剂分成量部分（在混料前及混料后分别加入）别加入）总混料时间约总混料时间约5 5分钟（胶囊）分钟（胶囊）混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的作混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的作用用47阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化4. 4. 压片压片确定片剂硬度对片剂性

31、质的影响（如老化，溶出确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围）度，脆碎度，硬度的限度范围）确定硬度的限度范围确定硬度的限度范围对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估稳定性结果评估稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告准备工艺过程优化的报告 这个报告是产品研发报告中的一部分。这个报告是产品研发报告中的一部分。48阶段阶段1616工艺优化工艺优化对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估胶囊性质（充填量和含量的均匀性）胶囊性质（充填量和含量的均匀性）确定充填量的限度范围确定充填量的限度范围稳

32、定性结果评估稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告准备工艺过程优化的报告 这个报告是产品研发报告中的一部分。这个报告是产品研发报告中的一部分。胶囊胶囊49阶段阶段1616工艺优化（注射剂）工艺优化（注射剂）助溶助溶pHpH调节剂的作用调节剂的作用助溶剂（吐温助溶剂（吐温8080，PEG3350PEG3350）的作用）的作用粘度：粘度：粘度调节剂的作用粘度调节剂的作用含量均匀性含量均匀性优化的冻干过程优化的冻干过程pHpH和粘度的合理范围和粘度的合理范围无菌性：无菌性：对细菌和内毒素的评估对细菌和内毒素的评估50阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出与专利产品进

33、行溶出速率的比较，并计算出f1和和f2。若两个产品的若两个产品的f1和和f2符合要求，则进行初步的生物等效符合要求，则进行初步的生物等效性试验，大约需要性试验，大约需要6个受试者。初步的生物等效性试验个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要。控释制剂尤其重要。中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参中

34、试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。51阶段阶段1717工艺放大工艺放大Stage 17 Scale Up生产工艺是与生产的量相关联的。生产工生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室的小试，中试车间的中试以及艺在实验室的小试，中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的。生产车间的大生产都是有差异的。放大的目的是发现在大生产中可能发现的放大的目的是发现在大生产中可能发现的问题问题准备放大的报

35、告准备放大的报告 这个报告是产品研发报告中的一部分这个报告是产品研发报告中的一部分52阶段阶段1717工艺放大工艺放大保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确混料斗的翻转次数是重要参数，而转数不重要混料斗的翻转次数是重要参数，而转数不重要翻转式的混料机可用以下公式估算放大参数：翻转式的混料机可用以下公式估算放大参数： Froude Number Fr=AFroude Number Fr=A2 2R/gR/g 其中其中A A为转速，为转速，R R为料斗直径，为料斗直

36、径，g g为重力加速度为重力加速度干湿过程的放大干湿过程的放大实验室实验室10ft500ft500ft3 353阶段阶段1717工艺放大工艺放大流化床制粒的放大流化床制粒的放大保证生产和中试的工艺条件相似保证生产和中试的工艺条件相似空气通过系统的流化速率空气通过系统的流化速率制粒的喷液速度与流化空气干燥能力的比例制粒的喷液速度与流化空气干燥能力的比例粘合剂喷液的雾滴大小粘合剂喷液的雾滴大小相关计算：气流，喷液速度和温度相关计算：气流，喷液速度和温度54阶段阶段1717工艺放大工艺放大压片压片可压性可压性流动性流动性物料分层物料分层溶出速率的可比性溶出速率的可比性55阶段阶段1717工艺放大工艺

37、放大搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：N N2 2=N=N1 1(1/R)(1/R)n nN:N:搅拌速度搅拌速度R R：几何结构放大系数：几何结构放大系数n=n=指数定律指数（由表中查出）指数定律指数（由表中查出）R=DR=D1 1T T1 1=D=D2 2T T2 2D=D=搅拌机叶轮直径搅拌机叶轮直径T=T=液罐的直径液罐的直径注射剂注射剂56阶段阶段1717工艺放大工艺放大n n描述描述0 0相同搅拌时间相同搅拌时间1/21/2相同的表面运动相同的表面运动2/32/3相同的

38、质量传递相同的质量传递3/43/4相同的固体混悬相同的固体混悬1 1相同的液体运动（相同的平均流动速度）相同的液体运动（相同的平均流动速度）从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数注射剂注射剂57阶段阶段1818工艺验证工艺验证Stage 18 Process Qualification 工艺验证批是从中试车间到工艺验证批是从中试车间到GMPGMP生产车间放生产车间放大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行微调，并能及时的解决在注册批生产中可能出现微调，并能及时的解决在注册批生产中可能出现的问题。它的批

39、量为注册批的的问题。它的批量为注册批的70%70%，并在，并在GMPGMP条件条件下按标准的工艺进行生产。下按标准的工艺进行生产。工艺验证工艺验证是对注册批是对注册批的模拟，它也是产品从研发到生产的技术转移。的模拟，它也是产品从研发到生产的技术转移。58阶段阶段1818工艺验证工艺验证1. 1. 生产和批量生产和批量工艺确认批应工艺确认批应GMPGMP生产车间并用大生产所用的设生产车间并用大生产所用的设备进行生产。其原料为备进行生产。其原料为QAQA批准的供应商生产。批准的供应商生产。注册批的批量及今后销售的批量应确定（净批量注册批的批量及今后销售的批量应确定（净批量不少于不少于100,000

40、100,000单位或市场销售批量的单位或市场销售批量的10%10%）。）。在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（立上下控制限（LCLLCL和和UCL)UCL)。59阶段阶段1818工艺验证工艺验证2. 2. 生产批记录，方案及控制生产批记录，方案及控制准备主配方及工艺描述准备主配方及工艺描述与生产员工、与生产员工、QAQA讨论配方，生产工艺，控制参数讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准和质量标准生产员工和生产员工和QAQA应对配方，生产工艺及控制参量进应对配方，生产工艺及控制参量进行评估，并由行评估，并由RD, QA, RARD,

41、QA, RA及生产部门签字及生产部门签字RDRD人员准备工艺验证方案人员准备工艺验证方案确定关键的生产步骤以及取样和检测参数确定关键的生产步骤以及取样和检测参数生产中由在线生产中由在线QAQA独立地进行取样独立地进行取样分析方法应完成验证分析方法应完成验证清洁验证应完成清洁验证应完成生产结束后，完成工艺验证的报告生产结束后，完成工艺验证的报告 本报告为产品研发报告的一部分。本报告为产品研发报告的一部分。60阶段阶段1919稳定性研究稳定性研究Stage 19 Study on the stability 批次批次 3 3批的批量为各为批的批量为各为1010万单位的量（工艺确认批）。万单位的量（

42、工艺确认批）。包装包装 与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行试验，以选一种稳定性效果好而价格低的包材。试验，以选一种稳定性效果好而价格低的包材。 加速试验加速试验 1 1、一般可选择、一般可选择404022、RH75RH755 5条件下，条件下，进行进行6 6个月试验。在试验期间第个月试验。在试验期间第0 0、1 1、2 2、3 3、6 6个月个月末取样检测考察指标。如在末取样检测考察指标。如在6 6个月内供试品经检测不个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件件303022、R

43、H65RH655 5同法进行同法进行6 6个月试验。个月试验。 2 2、对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如多、对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤层共挤PVCPVC软袋装注射液，加速试验应在软袋装注射液，加速试验应在404022、RH20RH205 5的条件下进行。的条件下进行。61阶段阶段1919稳定性研究稳定性研究Stage 19 Study on the stability 加速试验加速试验 3 3、混悬剂宜直接采用、混悬剂宜直接采用303022、RH65RH655 5的条件进行的条件进行试验。试验。 4 4、对温度敏感药物（需在冰箱中、对温度敏感药物（需在冰箱中4-84-

44、8冷藏保存）的加速冷藏保存）的加速试验可在试验可在252522、RH60RH605 5条件下同法进行。条件下同法进行。 5 5、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。 长期试验长期试验 在在252522、RH60RH601010条件进行试验，取样时条件进行试验，取样时间点在第一年每间点在第一年每3 3个月末一次，第二年每个月末一次，第二年每6 6个月末一次，以后个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在6622条件条件下进行试验，取样时间同上。下进行试验，取样时间同上。 时间时间 6 6个月数据可申请临床

45、研究个月数据可申请临床研究 1212个月数据可申请生产批件个月数据可申请生产批件( (按申报时间批准有效期）按申报时间批准有效期）62阶段阶段2020注册批注册批Stage 20 Pivotal production 生产设备生产设备所用的生产设备必须与销售的产品所用的设备完所用的生产设备必须与销售的产品所用的设备完全相同（或原理和操作相同）。全相同（或原理和操作相同）。批量批量净批量不少于净批量不少于100,000100,000单位，或销售批量的单位，或销售批量的10%, 10%, 加上加上 2%-5%2%-5%的生产过程中的产品损耗。的生产过程中的产品损耗。注册批的批量可能的范围为市场销售

46、批量的注册批的批量可能的范围为市场销售批量的10%-10%-100%100%。63阶段阶段2020注册批注册批注册批的包装注册批的包装注册批的包装应与今后销售的包装一致。注册批的包装应与今后销售的包装一致。批生产记录和相关文件批生产记录和相关文件主配方及工艺描述主配方及工艺描述生产员工和生产员工和QAQA应对最终的配方，生产工艺，控制应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由参数和质量标准进行评估，并由 RD, QA, RA及及生产部门签字。生产部门签字。64阶段阶段2020注册批注册批 生产操作生产操作对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线对注册批的产品由车间的员工进行操作

47、，在线QAQA进进行控制，研发小组加以辅助。行控制，研发小组加以辅助。QAQA审计审计QAQA应对注册批生产的全过程及文件进行审计应对注册批生产的全过程及文件进行审计报告报告在生产完成后，准备好报告在生产完成后，准备好报告 这个报告是产品研发报告中的一部分。这个报告是产品研发报告中的一部分。65阶段阶段2020注册批注册批注册批产品用于注册批产品用于：正式的生物等效性试验正式的生物等效性试验正式的稳定性研究正式的稳定性研究 ( (根据根据ICHICH指南指南) )药政管理部门对产品批准前的检查药政管理部门对产品批准前的检查 (PAI)(PAI)向药政管理部门送检样品向药政管理部门送检样品留样留

48、样66阶段阶段2121SFDA现场考核现场考核Stage 21 CDE Site Visits审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计与审计与ANDAANDA有关的生产车间和实验室的文件有关的生产车间和实验室的文件评阅所有相关的评阅所有相关的SOPSOP系统系统审计与产品生产和检测相关的质量系统审计与产品生产和检测相关的质量系统 (GLP/GMP)(GLP/GMP)评阅产品与工艺验证方案评阅产品与工艺验证方案评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委

49、员会的批件，及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QAQA审计报告及部审计报告及部分分HPLCHPLC图谱）图谱）审计稳定性的方案和报告（审计稳定性的方案和报告（3 3个月的加速试验）个月的加速试验）审计原料审计原料DMFDMF的公开部分的公开部分审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告67阶段阶段22 22 提交临床研究批件申请提交临床研究批件申请Stage 22 ANDA Submission临床前研究完成后，根据药物注册要求

50、，临床前研究完成后，根据药物注册要求，将完整的盖有将完整的盖有“复印复印”章的注册文件寄给当地章的注册文件寄给当地的药政管理部门，申请临床研究批件。的药政管理部门，申请临床研究批件。 注：直接批产产品直接申请生产批件注：直接批产产品直接申请生产批件68生产批件申请生产批件申请阶段阶段2323、临床研究、临床研究 23-123-1、生物利用度研究、生物利用度研究 23-223-2、药代动力学研究、临床研究、药代动力学研究、临床研究阶段阶段2424、生产批件申报前工艺验证、生产批件申报前工艺验证阶段阶段25 25 批准前的批准前的cGMPcGMP的审计的审计(PAI)(PAI)阶段阶段2626、生

51、产批件、生产批件69阶段阶段2323、临床研究、临床研究-1-1生物利用度研究生物利用度研究生物等效性评估生物等效性评估对注册批产品进行在对注册批产品进行在GCPGCP和和GLPGLP的实验室进行生物等效性试的实验室进行生物等效性试验验在试验开始前，由在试验开始前，由QAQA对该实验室进行全面的审计对该实验室进行全面的审计生物等效性一般用最高的剂量规格生物等效性一般用最高的剂量规格用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不需要对低剂量规格

52、的产品做生物等效性，但必须提供低剂需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在量规格产品在3 3中不同的中不同的pHpH介质中的溶解速率，计算其介质中的溶解速率，计算其f2f2值，并与专利药进行比较。值，并与专利药进行比较。70阶段阶段2323、临床研究、临床研究-2-2临床研究临床研究临床试验分为临床试验分为I I、IIII、IIIIII、IVIV期。期。 I I期临床试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。药的耐受程度和药代动力学，为制定给药

53、方案提供依据。 IIII期临床试验期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为症患者的治疗作用和安全性，也包括为IIIIII期临床试验研究设计和给药剂期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 IIIIII期临床试验期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应：治疗作用确证阶段。其目的

54、是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。照试验。 IVIV期临床试验期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。险关系以及改进给药剂量

55、等。 。 71阶段阶段2424、生产批件申报前工艺验证、生产批件申报前工艺验证 SFDASFDA要求对产品批生产前的三批产品进要求对产品批生产前的三批产品进行验证，以保证产品的质量稳定和可靠。工行验证，以保证产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在艺验证通常在SFDASFDA批准和产品投放市场之间批准和产品投放市场之间进行。若产品获得进行。若产品获得SFDASFDA的批准，工艺验证的的批准，工艺验证的产品是可以销售的，但应保证产品在有效期产品是可以销售的，但应保证产品在有效期之内。之内。72工艺验证工艺验证对对3 3批连续批次的产品的工艺验证要有详批连续批次的产品的工艺验证要有详细的验证方案，并由

56、细的验证方案，并由QAQA批准。批准。3 3批连续批次的产品的工艺验证要在批连续批次的产品的工艺验证要在GMPGMP条条件下根据验证方案进行。件下根据验证方案进行。工艺验证报告要证明产品批次之间的相似工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，以及和注册批之间的相似性。性，以及和注册批之间的相似性。73工艺验证参数工艺验证参数颗粒颗粒过筛分析过筛分析湿法制粒湿法制粒/ /干法制粒干法制粒过筛分析（湿法制粒过筛分析（湿法制粒/ /干法制粒）干法制粒）压轮间距（干法制粒）压轮间距（干法制粒）压轮转速（干法制粒）压轮转速（干法制粒）制粒速度（干法制粒）制粒速度（干法制粒）搅拌速度（湿法制粒）搅拌速度（湿

57、法制粒）74工艺验证参数工艺验证参数 容器大小容器大小 总混速度总混速度 总混时间总混时间 压片速度压片速度 预压压力预压压力 压片压力压片压力总混总混压片压片75工艺验证参数工艺验证参数 混合时间混合时间 溶液温度溶液温度 混合速度混合速度 喷液速度喷液速度 翻片速度翻片速度 喷雾压力喷雾压力 出口温度出口温度 载片量载片量 喷枪与片剂的距离喷枪与片剂的距离 包衣包衣 包衣液的制备包衣液的制备 包衣过程包衣过程76工艺验证参数工艺验证参数填充胶囊填充胶囊填充速度填充速度77工艺验证实例（片剂）工艺验证实例（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目称量称量所有原辅

58、料所有原辅料( (相相同批次只做一次同批次只做一次) )原辅料物理性质原辅料物理性质粒径分析粒径分析堆密度堆密度/ /实密度实密度预混预混高速搅拌制粒机高速搅拌制粒机/ /三维运动混合三维运动混合机机混合的时间，速度混合的时间，速度含量均匀度含量均匀度堆密度堆密度/ /实密度实密度制粒制粒高速搅拌制粒机高速搅拌制粒机混合的时间及速度，混合的时间及速度，切粒的速度，粘合剂切粒的速度，粘合剂的浓度和用量，加浆的浓度和用量，加浆的时间及速度，烘干的时间及速度，烘干温度及时间温度及时间水分水分78工艺验证实例（片剂）工艺验证实例（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目整

59、粒整粒粉碎，整粒机粉碎，整粒机切刀的速度切刀的速度筛网大小筛网大小筛目分析筛目分析堆密度堆密度/ /实密实密度度总混总混高速搅拌制粒机高速搅拌制粒机/ /三维运动混合三维运动混合机机混合的时间，混合的时间，速度速度含量均匀度含量均匀度装桶装桶桶桶含量均匀度含量均匀度筛目分析筛目分析堆密度堆密度/ /实密实密度度79工艺验证实例（片剂）工艺验证实例（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目压片压片低硬度低硬度压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，含量均匀度，厚度，硬度，溶厚度，硬度，溶出度，含量，脆出度，含量，脆碎度，碎度，100100片

60、重片重量差异分析量差异分析标准硬度标准硬度压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，含量均匀度，厚度，硬度，溶厚度，硬度，溶出度，含量，脆出度，含量，脆碎度，碎度，100100片重片重量差异分析量差异分析80工艺验证实例（片剂）工艺验证实例（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目压片压片高硬度高硬度压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，含量均匀度，厚度，硬度，溶厚度，硬度，溶出度，含量，脆出度，含量，脆碎度，碎度，100100片重片重量差异分析量差异分析低速低速压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/

61、 /含量均匀度，含量均匀度，厚度，硬度，溶厚度，硬度，溶出度，含量，脆出度，含量，脆碎度，碎度，100100片重片重量差异分析量差异分析81工艺验证实例（片剂）工艺验证实例（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目压片压片高速高速压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，厚含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，含量，脆碎度，度，100100片重量差片重量差异分析异分析按预定速度按预定速度开始压片开始压片压片机参数压片机参数同上同上按预定速度按预定速度生产生产50%50%时时压片机参数压片机参数同上同上82工艺验证实例（

62、片剂）工艺验证实例（片剂）验证工艺验证工艺取样位置取样位置验证项目验证项目测试项目测试项目压片压片按预定生产速度按预定生产速度生产结束时生产结束时最后一个进料斗满最后一个进料斗满压片机参数压片机参数外观，片重差异外观，片重差异/ /含量均匀度，厚度，含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含硬度，溶出度，含量，脆碎度，量，脆碎度，100100片重量差异分析片重量差异分析进料斗进料斗1/21/2满满压片机参数压片机参数同上同上进料斗空进料斗空压片机参数压片机参数同上同上包衣包衣转速，进出风湿度，转速，进出风湿度，喷浆速度，雾化压力，喷浆速度，雾化压力，包衣液浓度及用量包衣液浓度及用量外观外观溶出度溶出度

63、83工艺验证参数工艺验证参数装载装载l 预冻时间预冻时间l 最终的扳层温度最终的扳层温度l 最低的扳层温度最低的扳层温度l 最高的产品温度最高的产品温度l 最高的扳层温度最高的扳层温度l 最大的真空度最大的真空度l 最低的产品温度最低的产品温度升华阶段升华阶段预冻阶段预冻阶段冻干粉针冻干粉针l 扳层温度扳层温度84工艺验证参数工艺验证参数解吸阶段解吸阶段l 干燥时间干燥时间l 扳层温度扳层温度l 产品温度产品温度l 真空度真空度85工艺验证参数工艺验证参数无菌溶液无菌溶液溶液过滤溶液过滤灌装过程灌装过程l 灌装量灌装量l 细菌和内毒素细菌和内毒素86阶段阶段25 25 批准前的批准前的cGMP

64、的审计的审计(PAI)(PAI)SFDA- -动态核查动态核查厂房厂房公共设施和生产设备公共设施和生产设备人员培训人员培训SOPSOP质量系统（包括质量系统（包括OOS/OOT, OOS/OOT, 偏差调查和变更控制）偏差调查和变更控制）验证系统验证系统生产运营生产运营实验室和仪器校正实验室和仪器校正文件控制和原始记录文件控制和原始记录采购和供应商的选择和确认采购和供应商的选择和确认87阶段阶段2626、生产批件（新药证书）批准、生产批件（新药证书）批准1 1、研发单位、研发单位-新药申请新药证书新药申请新药证书2 2、生产单位、生产单位2-12-1、新药：颁发新药证书、新药：颁发新药证书+ +生产批件生产批件+ +商品名商品名+ +商标商标2-22-2、仿制药品：颁发申请生产批件、仿制药品：颁发申请生产批件