乌司他丁对老年眼眶肿瘤患者术后认知功能障碍的影响

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1、乌司他丁对老年眼眶肿瘤患者术后认知功能障碍的影响徐丽丽 严敏 沈建军 【摘要】 目的 本研究旨在探讨乌司他丁对老年眼眶肿瘤患者术后认知功能障及Tau蛋白及-淀粉样蛋白（A）水平的影响 方法 择期行眼眶肿瘤摘除术的老年患者80例，年龄65岁， ASA I或级，随机分为两组：乌司他丁组(U组)和对照组(C组)，每组40例。乌司他丁组在手术切皮前(10000Ukg)、术后第l、2、3天5000Ukg缓慢静脉注射乌司他丁；对照组给予等量生理盐水。术前1d和术后3d用简易智能状态检查法(MMSE)进行认知功能测试，以术后 MMSE评分下降大于或等于术前1个标准差评定为术后认知障碍，于术前(T0)、术毕(

2、T1)、术后3 h(T2)、1d (T3)、3d(T4)测定血清Tau蛋白及A蛋白含量。结果 术前与术后3d MMSE评分差值 U组低于C组。C组l0例发生认知障碍(2 5)，U组l例发生( 25)。C组 T13 Tau蛋白及A蛋白浓度高于T0，U组 T13血清Tau蛋白及A蛋白浓度升高幅度低于C组(P0.05)。结论 乌司他丁能降低老年眼眶肿瘤患者Tau蛋白及A蛋白水平，这说明它在一定程度上减轻和预防术后认知障碍的发生，具有脑保护作用。【关键词】乌司他丁；眼眶肿瘤; 认知功能Effect of ulinastatin on post-operative cognition disorders

3、 in elderly patients undergoing orbital tumors surgeryXU Lili, YA Min, SHEN Jianjun. The Second Affiliated Hospital, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310012, China【Abstract】 Objective To detect the effect of ulinastatin on post-operative cognition disorders and tau and A protein level i

4、n elderly patients undergoing orbital tumors surgery. Methods Eighty ASAI-II patients, aged65 years, scheduled for orbital tumors surgery were randomly divided into 2 groups (n = 40 each): ulinastatin group and control group. After inducing anesthesia, ulinastatin group received intravenously 10,000

5、 units/kg of ulinastatin before surgical incision, 5,000 units/kg after operation 1, 2, 3d respectively. Control group received the same volume of normal saline. Mini-Mental State Examination (MMSE) was performed one day before surgery and on the 3th post-operative day and POCD was defined as 1SD de

6、cline from baseline on neurocognitive assessment. Blood samples were obtained before inducing anesthesia, at the end of surgery, 3h, 1d and 3d after surgery for determination of serum tau and A protein concentration. Results: In the control group, MMSE scores decreased on the 3th post-operative day

7、as compared with before inducing anesthesia (p0.05). However, the ulinastatin group had higher MMSE scores on the 3th post-operative day than those in the control group (p0.05). The ulinastatin group had the lower incidence of post-operative cognitive dysfunction than the control group (2.5% versus

8、25%, p0.05). In the control group and ulinastatin group, serum tau and A protein concentration increased at the end of surgery, 3h and 1d. However, the ulinastatin group had lower serum tau and A protein concentration than those in the control group (p0.05). Conclusion: Ulinastatin can decrease seru

9、m tau and A protein level in elderly patients undergoing orbital tumors surgery. These show that ulinastatin can prevent the occurrence of POCD indicating its cerebral protective effect 【Key words】 ulinastatin；orbital tumors；cognitive function 术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是外科手术后

10、常见的一种中枢神经系统并发症，表现为手术麻醉后数天至数周出现记忆力、精神集中能力、语言理解力的受损、社会适应能力下降。常导致病死率增加、康复延迟、其他并发症增多、住院时间延长和医疗费用的增加 ，甚至还能发展为永久性的认知障碍(阿尔茨海默病或痴呆)(Alzheimers disease，AD)，丧失独立生活的能力，严重危害着外科患者术后身心的恢复。乌司他丁（ulinastatin, UTI）是一种从健康成年男性尿液中分离纯化的尿胰蛋白酶抑制药，近年研究1发现乌司他丁通过抗蛋白水解、抑制炎症介质释放、减轻与炎性细胞因子和氧自由基密切相关的脑缺血再灌注损伤和神经元凋亡等发挥脑保护的作用，在一定程度上

11、可减轻体外循环（CPB）术后认知功能的损伤。有研究表明2，老年眼眶肿瘤手术中的失血、创伤等可引起炎性介质的释放，导致脑组织的损伤，从而引起术后苏醒延迟，认知功能障碍等，对患者造成极大危害，无明显临床表现的亚临床或微小脑损伤的发生率高达79。因此,术中实施脑保护已得到临床医师的高度重视。本研究旨在通过UTI在老年眼眶肿瘤手术患者围术期的应用，观察其对术后认知障碍发生和血清Tau蛋白及A淀粉样蛋白水平的影响，为临床POCD的防治提供参考。 资料与方法本次研究为前瞻性、随机、双盲的研究。本研究获本院伦理委员会批准，并取得所有患者的知情同意书。80例ASAII级行眼眶肿瘤手术的患者，年龄65岁，男43

12、例，女37例，体重4768kg。入选标准:老年最常见的眼眶良性肿瘤-血管源性肿瘤，包括海绵状血管瘤、静脉性血管瘤等。排除标准：术前简易智力状态检查(MiniMental State Examination，MMSE)评分24分；长期服用镇静剂或抗抑郁药物；有酗酒史；合并中枢神经系统疾病如帕金森氏病、罹患心理疾病、严重视力或听力障碍者、文肓、智障等无法与心理医师有效交流者。随机（按随机数字表）分为两组：U组（UTI）和C组（生理盐水），每组40例。手术时间6189min。 所有患者术前均未用药。所有患者人手术室后开放外周静脉，监测心电图（ECG）、无创血压（NBP）和脉搏血氧饱和度（SpO2）。

13、面罩吸氧3min后，咪达唑仑0.04mg/kg、丙泊酚1-2mg/kg、芬太尼5g/kg、顺式阿曲库铵0.2mg/kg静脉注射，待患者意识消失（睫毛反射消失）、肌肉松弛后进行气管内插管连接麻醉呼吸机，监测呼气末二氧化碳分压（PETCO2），调整呼吸参数，使PETCO2在正常范围（35-45mmHg）。术中用微量泵持续输注雷米芬太尼0.05-0.20g kg-l min-l和丙泊酚100-200g kg-l min-l，间断给予顺式阿曲库铵维持肌松。手术结束前30 min，停用顺式阿曲库铵，缝球结膜时停用雷米芬太尼和丙泊酚。乌司他丁组患者在手术中接受乌司他丁10000Ukg、术后第l、2、3天分

14、别5000Ukg(参照Fujishiro等3的研究成果)，用生理盐水稀释到50ml缓慢静脉注射；对照组只给予等量生理盐水。 本研究采用国内外最普及、最常用的认知功能筛查工具-简明精神状态量表(MMSE) 进行认知能力检测。MMSE由30项内容组成,可对定向力、注意力、计算能力、长短时记忆和判断理解能力进行评定,评分范围0-30分4。患者于术前1 d、术后3 d分别由心理医师以MMSE进行认知能力检测，并计算术前各项测验得分的标准差，将每例患者术前得分与术后得分的降分值与该项测验的标准差相比，若降分值大于或等于标准差，则认为该患者发生术后认知障碍。分别于术前(T0)、术毕(T1)、术后3 h(T

15、2)、术后1 d(T3)、术后3 d(T4)5个时点抽取静脉血3ml，立刻离心(4000rmin，10 min)，取上清液于EP管，置于-70冰箱保存，批量待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）试剂盒(Innogenetics公司)进行血清tau蛋白和A蛋白含量测定。 统计学处理 采用SPSS12.0软件包进行分析，计量资料以均数标准差(xs )表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用重复测量设计的方差分析，计数资料采用卡方检验，P0.05)，见表。表两组一般情况的比较（n=80） U组 C组数量 40 40性别比(男/女) 21/19 22/18年龄 (岁) 74.67.2 73

16、.18.1体重（kg） 54.57.4 57.810.2ASA分级 19 20 II 21 10手术时间（min） 7312 75142.(1)两组患者MMSE评分比较：两组术前MMSE评分差异无统计学意义(P0.05);与术前比较，C组术后3d MMSE评分降低(P0.05)；与C组比较，U组术后3d MMSE评分增加(P0.05), 见表2。(2)两组POCD发生情况的比较：术后3d C组有l1例发生POCD(25)， U组只有1例发生POCD(25)，较对照组降低(P0.05), 见表3。 表2 两组MMSE评分比较 (n=80，xs)组别T0T4C组25.72.422.42.2*U组2

17、6.02.625.52.3#与T0相比，* P0.05; 与C组相比，#P0.05表3 两组POCD发生情况的比较(n=80，xs)组别发生未发生C组11(27.5%)29(72.5%)U组1(2.5%)*39(97.5%)*与C组相比，* P0.05)；与术前比较，C组在T1-3时tau蛋白和淀粉样蛋白(A)水平升高(P0.05)；与C组比较，U组T1-3时tau蛋白和淀粉样蛋白(A)水平降低(P0.05)，见表4，表5。 表4 两组tau蛋白水平的比较(n=80，xs)组别T0T1T2T3T4U组19.76.225.15.3#30.23.3#28.24.5#21.84.5C组20.17.5

18、61.43.6*82.36.4*65.34.7*20.64.2与T0相比，* P0.05; 与C组相比，#P0.05 表5 两组A蛋白水平的比较(n=80，xs)组别T0T1T2T3T4U组92.73.8108.74.1#138.16.5#121.44.2#95.43.5C组94.44.2253.25.1*368.36.4*249.53.4*96.22.3与T0相比，* P0.05; 与C组相比，#P0.05 讨论 眼眶肿瘤与颅脑肿瘤关系密切。眼眶肿瘤因其位于头部，与颅脑组织毗邻，有些眼眶肿瘤如视神经胶质瘤较易侵犯颅脑组织，而有些颅脑肿瘤如脑膜瘤较易侵犯眼眶组织,且某些颅脑肿瘤如枕叶及颞叶深部

19、肿瘤可出现与眼眶肿瘤相似的临床表现，如视乳头水肿、视力减退、视野缺损，偏盲、眼球震颤和单眼突出等。已经有研究发现5轻度认知障碍患者与视空间有关的神经网络激活较正常人减弱，证实轻度认知障碍患者已存在视空间功能受损。颅脑肿瘤术后POCD发生率较高，可达25-406，且眼眶肿瘤术后可能导致的视功能障碍和外貌改变对老年患者造成的精神负担，由此推测眼眶肿瘤术后亦可能发生POCD。Funder等7报道术后血清C反应蛋白（CRP）水平持续增高在POCD的发生中有着重要作用。本研究中POCD的发生可能是老年眼眶肿瘤患者在中枢神经系统退化的基础上，与眼眶肿瘤手术创伤导致的大量炎性细胞因子释放有关，炎性因子一方面

20、直接或间接透过血脑屏障进入中枢神经系统，促进细胞膜的通透性，使脑组织缺血、缺氧甚至水肿；另一方面通过释放氧自由基、蛋白水解酶、溶酶体酶造成脑细胞的损伤和血脑屏障的破坏，最终导致神经元损害8。同时，老年眼眶肿瘤患者还存在脑血管自身调节功能减弱，脑氧利用率低，在麻醉、手术等作用影响下，更容易加重这些因素而导致POCD的发生。本课题采用目前国内外最普及、最常用的认知功能筛查工具MMSE评分，发现对照组患者术后3dPOCD发生率高达27.5，UTI显著降低了术后3dPOCD发生率（2.5）。眼眶肿瘤手术作为一种操作性的侵入性措施，对大脑的损伤按原因可分为原发性损伤和继发性损伤。各种核转录因子及细胞因子

21、等的激活造成过度的炎性反应是继发性脑损伤的主要原因，尽量减轻眼眶肿瘤手术造成的全身炎性反应及免疫反应的激活是减轻继发性脑损伤的关键。乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制药，研究表明9能抑制炎症介质的释放，预防细胞因子级联反应，减轻脑组织水肿。曹立军等10研究发现乌司他丁具有改善脑缺血再灌注损伤后大鼠认知能力的作用。眼眶肿瘤手术后所发生的认知功能障碍，大多是一过性的神经功能异常，还与脑缺血再灌注(IR)后大量的自由基生成有关11。自由基可导致细胞膜及血脑屏障损害，引起和加重缺血脑组织水肿， 而乌司他丁对氧自由基的清除作用已为人们所证实。乌司他丁通过抗蛋白水解、抑制炎症介质释放、减轻与炎性细胞因子和氧自由

22、基密切相关的脑缺血再灌注损伤和神经元凋亡等发挥脑保护的作用，在一定程度上可减轻CPB术后认知功能的损伤。本研究中乌司他丁在老年眼眶肿瘤患者中应用后，与对照组相比，POCD的发生率下降，MMSE评分增加，可能与上述观点有关。POCD发病机制涉及中枢神经系统、内分泌和免疫系统紊乱，但至今仍不十分清楚。目前认为，POCD是由手术和麻醉诱发、多种因素联合作用所致的神经功能减退。其发病的高危因素与AD的病因类似。Pimplikar等12研究表明POCD与AD的发病都与神经突触丢失及突触功能障碍有关。近年来，对POCD的研究焦点主要集中于与其典型病理变化神经细胞外大脑皮质及海马等处的老年斑(senile

23、plaques，SP)和神经细胞内的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)相关的tau蛋白和A蛋白定量研究，它们能准确反映手术患者脑损害的程度，且与术后认知功能的关系密切，其在 POCD早期诊断的重要影响已经得到国内外研究的证实13。许多学者通过检测 POCD患者脑内Tau蛋白和A蛋白水平，认为Tau蛋白和A蛋白亦可作为POCD诊断的分子标志物，检测这些分子的水平可能有助于POCD的诊断。Tau蛋白是在Weingarten等14纯化微管蛋白时，首次分离出一种与微管组装密切相关的含磷糖蛋白。作为重要的细胞骨架系统，微管参与维持神经元形态、轴索形成和树突状进程，在健

24、康神经元中充当轴突和树突细胞物质运输的通道。异常过度磷酸化的tau蛋白易在退变神经元的胞体聚集成双螺旋丝( paired helical filamend，PHF)结构导致NFT的形成而失去了其生物学功能，变成具有细胞毒性的分子猎获神经元中正常的微管相关蛋白，使微管的正常结构崩解，进一步引发脑神经元退行性改变15。因此，tau蛋白的异常过度磷酸化被广泛认为是POCD致病过程中的早期关键事件，对老年眼眶肿瘤患者tau蛋白的研究可以对POCD临床防治工作提供必要的帮助。最近Planel等16研究发现麻醉中低温抑制了磷酸酶活性并继发tau蛋白过度磷酸化，这也可能是POCD发生的原因。A是-淀粉样前体

25、蛋白(APP)在人体代谢的正常产物之一，所有的神经细胞均能产生A，并可以向细胞外释放，进入脑脊液和血流。研究17认为A对神经元具有神经营养和神经毒性双重作用，这一作用是与A的浓度相关联的，即低浓度的A对未成熟分化的神经元表现出营养作用，随着浓度升高，A对成熟分化的神经元则呈现出神经毒性，使树突和轴突退缩，导致神经元减少或缺失。A在POCD中的毒性作用主要体现为神经毒性作用，可能的机制为触发氧化应激、诱导细胞凋亡、激活神经胶质细胞诱发炎性级联反应、引起突触功能障碍、导致中枢胆碱能损害、加速Tau蛋白异常磷酸化等。研究发现18吸入麻醉药异氟醚增强-淀粉样蛋白的聚集和产生，临床剂量的异氟醚诱导细胞凋

26、亡，改变APP的代谢过程，使人神经胶质细胞中A的产量增多，增强-淀粉样蛋白聚集和细胞毒性。由此可见，APP的代谢过程改变导致A的堆积可能是POCD发病的关键,抑制或减少A的产生和沉积是预防和治疗POCD的关键。本研究显示，老年眼眶肿瘤患者在术毕、术后3 h、1 d血清Tau蛋白及A蛋白水平发生了不同程度的增高，与对照组比较，乌司他丁组血清Tau蛋白及A蛋白含量显著下降，提示乌司他丁能降低老年眼眶肿瘤患者的Tau蛋白及A蛋白水平，同时结合MMSE评分，乌司他丁组评分高于对照组，术后3 d的认知功能测试几乎没有患者发生POCD，由此推测乌司他丁可能通过其抗炎作用抑制了Tau蛋白和A蛋白的过度表达，

27、减轻脑损伤的程度，从而减少POCD的发生。我们的实验结果也表明，血清Tau蛋白和A蛋白可以作为术后POCD的生物学标记，这两种生物学标志物联合检测还可用于UTI脑保护作用的研究。综上所述，乌司他丁通过其抗炎作用，抑制了Tau和A蛋白的过度表达，能一定程度的预防老年眼眶肿瘤手术POCD发生。 参 考 文 献1 陈小莉，张宜林，刘利娜乌司他丁对心肺转流心内直视术患者认知功能的影响中国实用神经疾病杂志，2009，12:9-11.2 Benazzou S, Arkha Y, Boulaadas M, et a1Orbital exenteration. Rev Stomatol Chir Maxill

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