药剂学课件1920

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1、第十九章 缓控迟释制剂与 靶向制剂第一节 概 述一、定义缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。中国药典中的规定指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，且能显著增加患者的顺应性。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。中国药典中的规定指在规定释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，其与相应的普通制剂

2、比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性。广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。缓释制剂的英文名：sustained-release preparations控释制剂的英文名：controlled-released preparation国外缓、控释制剂的英文名：extened-released preparation, prolonged action preparations, retard pr

3、eparations, sustained-release preparations.美国药典将缓、控释制剂归入：modified-release preparations二、缓控释制剂的特点: 对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 可按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。每4小时服药血药浓度示意图A:最适宜的治疗浓度区域；B:可能发生中毒区域三类制剂血药浓度比较1.常规制剂；2.缓释制剂；3.控释制剂一般制剂必须一日几次给药，且每次给药后血药

4、浓度都会出现峰谷现象，缓释与控释制剂可以克服此种峰谷现象，能使血药浓度维持在比较平稳而持久的有效范围内，同时也提高了药物使用的安全性。 缓控释制剂的不足： 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。三、缓释、控释制剂的设计1.理化因素（1）剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。（2）pKa、解离度和水溶性（3）分配系数（4）稳定性（一）影

5、响口服缓释、控释制剂设计的因素（1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。（2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。（3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。2. 生物因素（二）缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为28h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依

6、赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。1.药物的选择2.设计要求（1）生物利用度 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料，保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。（2）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。若设计零级释放剂型

7、，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。3. 缓释、控释制剂的剂量计算一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算；也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。（三）缓释、控释制剂的辅料缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有：骨架型包衣膜型骨架型阻滞材料有： 不溶性骨架材料：指不溶于水的或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。胃肠液渗入骨架间隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药物的整个释放过程中，骨架形状几乎没有改变，最后随大便排出体外。常用的材料有：乙

8、基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯等。 生物降解骨架材料：由于材料的逐渐降解，药物从骨架中释放，包括蜡质、脂肪酸及其酯类。 常用的材料有：硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等。 亲水性凝胶骨架材料：指遇水或消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障而具有控制药物释放的物质。 常用的材料有：甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 包衣膜阻滞材料： 通过包衣膜来控制和调节制剂中药物的释放速率。不溶性高分子材料：不溶于水或难溶于水的高分子聚合物，不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性和机械性能。如乙基纤维素、醋酸纤维素等。肠溶性

9、高分子：如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。四、释药机制缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。（一）溶出原理溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3

10、.控制粒子大小以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散（二）扩散原理释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能，不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。（三）溶蚀与扩散、溶出结合（四）渗透压原理利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。（水不溶性聚合物）（

11、水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。树脂树脂+药物药物 + X- 树脂树脂+X- + 药物药物-树脂树脂- 药物药物 + Y+ 树脂树脂-

12、-Y+ + 药物药物+ （五）离子交换作用（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片（3）胃内滞留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸胃内滞留片：能滞留于胃液中，延长药物在消化道中的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。一般可在胃内滞留5-6小时。生物黏附片：采用生物黏附性的聚合物为辅料制备的片剂，能黏附在生物黏膜，缓慢释放药物并由黏膜吸收达到治疗目的。2. 膜控型缓释、控释制剂（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小丸新康泰克 本品

13、内容物：速释小丸，能在一定时间内发挥作用的缓释小丸，其有效浓度可维持12小时。新康泰克膜控小丸结构新康泰克膜控小丸结构聚合物缓释包衣层药物层基丸色衣层新康泰克药物体内释放柱型图t(h)Q(%)3 渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质以及推进剂等组成。半透膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素等。渗透压活性物质：调节药室内的渗透压，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖等。推进剂：能吸水膨胀，产生推动力将药物层的药物推出释药小孔，常用的有PVP、聚羧甲基丙烯酸烷基酯等。五、质量评价（一）体外评价1.释放度试验方法根据中国药典2005年版的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。释放介质以脱气的新

14、鲜蒸馏水为最佳释放介质，需满足漏槽效应。2.取样点的设计释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1) t为开始0.52h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约80%)，用于考察释药量是否基本完全。关于释药机理，人们做了大量的研究，建立了一系列的模型：零级释放：P=at+b；一级释放：log(1-P)=-at+b；Higuchi方程：P=a t1/2+b；其中t为时间，P为累计释放率。（二）体内评价中国药典

15、规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。（三）体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。第二节 择时与定位释药系统择时释药系统或称口服定时释药系统：就是

16、根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药、定时钟、闹钟和时控-突释系统。一、择时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。（二）包衣脉冲系统（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩

17、解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技术制成。1. 膜包衣技术压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。2. 压制包衣技术组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。（三）柱塞型定时释药胶囊二、口服定位释药系统口服

18、定位释药系统是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。目的：改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。（一）胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环

19、境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。（二）口服结肠定位释药系统(简称OCDDS)，是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。结肠定位释药系统的优点： 提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变，如Crohns病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等； 结肠给药可避免首过效应； 有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等； 固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达2030h，因此OCDDS的

20、研究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。OCDDS的类型：（1）时控性OCDDS用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。（2）pH敏感型OCDDS是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。（3）生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。还有生物粘附型OCDDS以

21、及前面几种技术综合使用制备的OCDDS等。第三节 靶向制剂靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。靶向制剂的三要素：成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、

22、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。靶向制剂的分类：按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。按靶向性原动力可分为：被动靶向制剂主动靶向制剂物理化学靶向制剂被动靶向制剂系依据机体不同的生理学特征的器官对不同大小的微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。主动

23、靶向制剂是用修饰的药物载体作为导弹，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。物理化学靶向制剂 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。1.磁性微球磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。2.磁性纳米囊（一）磁性靶向制剂栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞

24、和靶向性化疗双重作用。（二）栓塞靶向制剂热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。（三）热敏靶向制剂1. pH敏感脂质体肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统（四）pH敏感的靶向制剂实验设计实验设计一 简介1 实验设计的定义根据试验目的，对做一次试验的全过程进行构思，拟定具体的实验方法和步骤，对实验各因素做出有效、合理

25、的安排，最大限度的减小实验误差，达到快速、经济、有效的目的。2 实验研究的三个基本要素：实验因素、受试对象、试验效应（指标）3 实验设计的原则-对照对照：目的在于抵消或减少非实验因素的影响，以避免对实验效应做出错误的判断。空白对照、标准对照、试验对照、相互对照-均衡均衡：在对照实验中应使用实验组和对照组在非实验因素上大致相同。-随机随机：是均衡的一种补救方法，使各对象或实验条件向有均等的机会，以利于减少非实验因素对结果的影响。-重复重复：在相同条件下对每个个体独立进行多次试验，可以避免因试验次数太少而导致非实验因素偶然出现的极端现象而产生的误差。4 设计方法：由于试验的性质和精度要求不同，试验

26、设计有很多种，每种方法都有其特点和适应范围。常用的方法有：析因设计、正交设计、均匀设计、星点设计等。5 试验设计需要完成的工作：（1）正确描述指标与各因素之间的关系（2）选取较佳的工艺参数二 正交实验设计在实际工作中，常常需要同时考察3个或3个以上的试验因素，若进行全面试验，则试验的规模将很大，往往因试验条件的限制而难于实施。正交试验设计法是研究与处理多因素实验的一种科学方法。利用规格化的表格-正交表，科学地挑选试验条件，合理安排实验。正交试验设计法最早由日本质量管量专家田口玄一博士提出，称为国际标准型正交试验法。认为：“一个工程技术人员若不掌握正交试验设计法，只能算半个工程师”。 正交表 L

27、8(27)正交表，其中 “L”代表正交表；L 右下角的数字“8”表示有8行，用这张正交表安排试验包含8个处理 (水平组合) ；括号内的底数“2” 表示因素的水平数，括号内 2的指数“7”表示有7列，用这张正交表最多可以安排7个2水平因素。 举例金银花作为38种常用中药材之一，具有清热解毒、凉散风热等功效，民间广泛使用。现代药理研究表明，金银花的黄酮类成分显示出较强的抗炎活性。以金银花总黄酮得率为考察指标，通过正交设计实验进行工艺优化，对影响总黄酮提取的条件和因素进行了探讨。根据文献报道及中药材的传统提取经验，确定考察因素为乙醇浓度、乙醇用量、回流提取时间和提取次数，以总黄酮得率为考察指标。采用L9 ( 34)正交实验设计表，具体因素水平安排见下表。进行综合分析，可知各指标因素的主次顺序为B A D C，由于B、A与C因素相比较差异有显著性，并且乙醇用量为12倍和90%乙醇提取时得率明显较高，因此B3A1就确定下来了。从极差分析结果得出的结论可以看出，D因素增加，总黄酮得率越高； C因素的三个水平对结果的影响不大，再考虑回流提取时间过长对黄酮类化合物可能不利，提取1h即可取得较好的提取效果，综合考虑上述各种因素，金银花煎煮的最佳工艺为A1B3C1D1，即金银花粉末用12倍量90%的乙醇回流提取3次，每次1 h。